Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Ретровир ®

Торговое название

Ретровир ®

Международное непатентованное название

Зидовудин

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл

Состав

5 мл раствора содержат

активное вещество - зидовудин 50 мг,

вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированный, глицерин, кислота лимонная безводная 1 , натрия бензоат, натрия сахарин, ароматизатор клубничный, ароматизатор «белый сахар», вода очищенная.

1 - вместо кислоты лимонной безводной может использоваться кислоты лимонной моногидрат

Описание

Прозрачный бледно-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Ф армакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код АТХ J05AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность составляет 60-70 %. Средняя равновесная максимальная C ss max и C ss min после приема внутрь раствора зидовудина в дозе 5мг/кг каждые 4 часа составляют 7.1 и 0.4 мкМ (или 1.9 и 0.1 мкг/мл), соответственно.

Зидовудин фосфорилируется в пораженных и непораженных вирусом клетках до монофосфатных (МФ) производных при помощи клеточной тимидинкиназы.

Распределение

Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме крови составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 часа этот показатель равен 0,52-0,85. Зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и в грудном молоке. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 34 - 38 %, соответственно, конкурентное связывание с другими препаратами по механизму замещения не предполагается.

Метаболизм

5"-глюкуронид является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится через почки.

Выведение

Средний период полувыведения, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1.1 часа, 27.1 мл/мин/кг и 1.6 л/кг, соответственно.

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции.

Фармакокинетика у детей

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %.

После приема внутрь раствора зидовудина в дозе 120 мг /м 2 поверхности тела и 180 мг/ м 2 уровень Css max составляет 1.19 мкг/ мл (4.45 мкМ) и 2.06 мкг/мл (7.7мкМ), соответственно.

Основным метаболитом является 5"-глюкуронид. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции. У новорожденных в возрасте младше 14 дней жизни наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней жизни фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.

Пожилые

Исследований по изучению фармакокинетики у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышена на 50 % по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100 %, период полувыведения препарата значительно не меняется. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Нарушение функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения его глюкуронизации, что может потребовать корректировки дозы препарата, но в связи с ограниченными данными отсутствуют конкретные рекомендации для данной категории пациентов.

Беременные женщины

Имеются данные по фармакокинетике зидовудина у женщин в последнем триместре беременности. При прогрессировании беременности не наблюдалось эффекта кумуляции зидовудина. Фармакокинетика зидовудина была идентична данным небеременных женщин. В связи с пассивным механизмом прохождения зидовудина через плаценту, его концентрация в плазме плода была идентична концентрации в плазме матери.

Фармакодинамика

Ретровир ® - противовирусный препарат, высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Дальнейшее фосфорилирование зидовудина-монофосфата до зидовудина ди- и трифосфата (ТФ) катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат (ТФ) действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование вирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина-ТФ в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина-ТФ за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за α-полимеразу клеточной ДНК человека. Ретровир ® не обладает антагонизмом в отношении других противовирусных препаратов (ламивудин, диданозин, интерферон-альфа, абакавир).

Постконтактная профилактика ВИЧ

Международные руководства по профилактике передачи ВИЧ-инфекции при случайном воздействии ВИЧ-инфицированной крови, например, при уколе иглой, рекомендуют начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином (Эпивир™) в течение 1-2 часов после воздействия. В случае более высокого риска заражения в режим лечения следует включить ингибиторы протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Контролируемые клинические исследования в поддержку данных рекомендаций ограничены. Сероконверсия может иметь место, несмотря на соответствующее лечение антиретровирусными препаратами.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых

Снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от ВИЧ-позитивных беременных женщин к плоду

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ретровир ® должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и подростки весом более 30 кг

Дети весом от 9 кг до 30 кг

Дети весом от 4 кг до 9 кг

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Эффективны 2 схемы профилактики.

1. Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать препарат Ретровир ® внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (по 100 мг 5 раз в сутки). Во время родов препарат Ретровир ® назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа, затем необходимо продолжить внутривенную инфузию в дозе 1 мг/кг/час до момента наложения зажима на пуповину. Новорожденным назначается Ретровир® внутрь в виде раствора в первые 12 часов после рождения вплоть до 6 недели из расчета 2 мг/кг каждые 6 часов.

Необходимо использовать подходящий размер дозирующего шприца для точного определения дозы. Если новорожденные не могут получать препарат Ретровир ® внутрь, им необходимо назначать Ретровир ® в виде 30-минутных внутривенных инфузий в дозе 1.5 мг/кг массы тела каждые 6 часов.

Инструкция по применению

Используйте вложенный в упаковку шприц-дозатор для более точного дозирования.

1. Откройте флакон и отложите крышку
2. Закрепите пластиковый адаптер у горлышка флакона, крепко удерживая флакон
3. Плотно вставьте дозирующий шприц в адаптер
4. Переверните флакон
5. Оттяните поршень шприца и наберите первую часть рекомендованной Вам дозы
6. Переверните флакон и отсоедините шприц от адаптера
7. Введите все количество препарата в ротовую полость непосредственно из шприца по направлению к внутренней поверхности щеки, медленно продвигая поршень шприца к его основанию. Данная манипуляция позволит Вам проглотить раствор, не вызывая затруднений с глотанием. Не нажимайте на поршень слишком сильно и не вводите препарат слишком быстро по направлению к задней стенке глотки, так как это может привести к возникновению кашлевого рефлекса.
8. Повторите шаги 3 - 7 до момента, пока вся рекомендованная доза не будет принята
9. Не оставляйте шприц во флаконе. Выньте адаптер и шприц из флакона и тщательно промойте их в чистой воде. Убедитесь, что шприц и адаптер высохли до момента их повторного использования.
10. Тщательно закройте флакон крышкой

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности рекомендуемая доза препарата составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта, может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Ретровир ® составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Печеночная недостаточность

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, предполагают возможную кумуляцию зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать корректировки дозы препарата, но в связи с ограниченными данными отсутствуют конкретные рекомендации для данной категории пациентов. Если контроль уровня зидовудина в плазме невозможен, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз.

Побочные реакции со стороны органов кроветворения

Изменение в дозировании или отмена препарата Ретровир ® может потребоваться у пациентов с неблагоприятными реакциям со стороны органов кроветворения, у которых содержание гемоглобина уменьшается до 7.5-9.0 г/дл (4.65-5.59 ммоль/л) или количество нейтрофилов снижается до 0.75-1.0 х 10 9 /л.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения в показателях периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир ® и осуществлять соответствующее наблюдение перед началом и во время лечения препаратом.

Побочные действия

Профиль побочных эффектов схож у взрослых и детей.

Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000).

Очень часто

Головная боль

Тошнота

Часто

Анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз Ретровира ® (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD 4 клеток ниже 100/ мм 3 ; в этих случаях может потребоваться снижение дозы Ретровира ® или его отмена; частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B 12 в сыворотке в начале лечения

Гиперлактатемия

Головокружение, недомогание

Рвота, боли в области живота, диарея

Повышение уровня билирубина и печеночных ферментов

Миалгия

Нечасто

Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

Метеоризм

Кожная сыпь, кожный зуд

Миопатии

Лихорадка, болевой синдром, астения

Редко

Аплазия красного ростка

Молочнокислый ацидоз

Анорексия

Перераспределение/накопление жировых отложений (имеет мультифакторную этиологию, в частности, использование комбинированной терапии антиретровирусными прерпаратами)

Бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления,

судороги

Кардиомиопатия

Пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия,

панкреатит

Выраженная гепатомегалия со стеатозом

Пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенное потоотделение

Учащенное мочеиспускание

Гинекомастия

Озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы

Беспокойство, депрессия

Очень редко

Апластическая анемия

После нескольких недель терапии частота возникновения тошноты и других

наиболее распространенных побочных реакций на Ретровир ® уменьшается.

Побочные реакции, возникающие при применении Ретровира ® для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

У детей наблюдалось снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не

требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает в течение 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир ® . Отдаленные последствия применения препарата Ретровир ® in utero и у новорожденных неизвестны.

Противопоказания

Гиперчувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата

Нейтропения (число нейтрофилов менее 0.75 х 10 9 / л)

Снижение содержания гемоглобина (менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/ л)

Детский возраст до 3 месяцев и масса тела менее 4 кг

Период лактации

С осторожностью: печеночная недостаточность

Лекарственные взаимодействия

Так как зидовудин выводится преимущественно посредством печеночного метаболизма в виде неактивного метаболита, препараты с аналогичным механизмом действия (глюкоронизация) могут потенциально подавлять метаболизм Ретровира®.

Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако, они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атоваквон: зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит 5"-глюкуронид (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: снижает концентрацию фенитоина в крови (наблюдался единичный случай повышения концентрации фенитоина), что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Ретровиром ® .

Пробеницид: снижает глюкуронизацию и повышает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.

Рифампицин: комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для

зидовудина на 48 %±34 %, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование

Ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется.

Другие: такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Ретровиром ® , особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация Ретровира ® , особенно при терапии острых состояний, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на Ретровир ® . Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина в виде аэрозоля, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций Ретровира ® .

Резистентность

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного появления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ- инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77,116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции. Снижение чувствительности к зидовудину наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции Ретровиром ® . Имеющиеся данные указывают на то, что на ранней стадии ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro заметно меньше, чем в поздних стадиях заболевания.

В настоящее время еще не изучена связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии. Применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса в том случае, если пациентам ранее не проводилась анти-ретровирусная терапия. Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеаз, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

Особые указания

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения препарата Ретровир ® с другими препаратами без оповещения лечащего врача и о том, что применение препарата Ретровир ® не предотвращает заражение ВИЧ в результате сексуального контакта или через зараженную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.

Ретровир ® не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета, включая возникновение оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. Было показано, что препарат снижает риск развития оппортунистических инфекций, однако, данные по возникновению новообразований, включая лимфомы, ограниченны. Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение на поздней стадии ВИЧ инфекции, показывают, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-заболевания, находящихся на длительной терапии, риск развития лимфомы неизвестен.

Согласно международным рекомендациям, при случайном заражении через ВИЧ-инфицированную кровь, необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию препаратами Ретровир® и Эпивир. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеаз. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, сероконверсия все же может произойти.

Симптомы, которые принимают за побочные реакции на Ретровир ® , могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием Ретровира® часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения препарата Ретровир ® , но иногда может развиться раньше); нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир ® , но иногда возникает раньше); лейкопения может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Ретровир ® , особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

Во время приема Ретровира ® у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4.65-5.59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0.75x10 9 /л -1.0x10 9 /л, суточная доза Ретровира ® должна быть уменьшена до восстановления показателей крови, или Ретровир ® отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Ретровир ® в сниженной дозировке может быть назначен повторно. Пациенты с выраженной анемией, несмотря на снижение дозы Ретровира ® , нуждаются в переливании крови.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени, в том числе со смертельным исходом, были зарегистрированы при применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратом Ретровир ® . Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Ретровир ® следует отменить во всех случаях появления клинических (общая слабость, анорексия, внезапная и необъяснимая потеря веса, гастроинтестинальные симптомы, одышка, тахипноэ) или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза с наличием или отсутствием гепатита (что может включать гепатомегалию и стеатоз даже в случае отсутствия повышения уровня маркеров-трансаминаз).

Пациентам с известными факторами рисками для развития печеночной недостаточности следует применять препарат Ретровир ® с осторожностью.

Перераспределение жировых отложений

Перераспределение / накопление жировых отложений, включая центральное ожирение, ожирение по дорсоцервикальному типу (горб буйвола), периферические отложения, включая лицевую область, гинекомастия и повышение уровня липидов и глюкозы в крови наблюдались раздельно или совместно у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Так как все препараты из группы ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной нуклеозидтранскриптазы ассоциируются с возникновением одногои более из вышеперечисленных побочных явлений, объединенных в общий синдром липодистрофии, данные указывают на различия в риске возникновении липодистрофии между отдельными группами пациентов соответствующих терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет многофакторную природу: стадия ВИЧ-заболевания, более старший возраст и продолжительность получения антиретровирусной терапии, что в совокупности может играть синергетическую роль.

Долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физикальную оценку признаков перераспределения жира. Следует решить вопрос об определении уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения уровня липидов требует соответствующего клинического подхода.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Необходимо своевременное выявление любых симптомов воспаления и при необходимости назначение соответствующей противовоспалительной терапии. Сообщается о случаях возникновения аутоиммунных нарушений (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) при воспалительном синдроме восстановления иммунитета, однако, время начала заболеваний довольно вариабельно - до нескольких месяцев от начала терапии и может сопровождаться нетипичными симптомами.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с Ретровиром ® в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и Ретровира ® не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ. Это особенно важно у пациентов с анемией в анамнезе на фоне лечения зидовудином.

Беременность и период лактации

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Ретровир ® на детородную функцию женщин. У мужчин прием препарата Ретровир ® не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин поникает через плаценту. Препарат Ретровир ® можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Беременные женщины, предполагающие применение препарата Ретровир ® во время беременности для профилактики передачи ВИЧ-инфекции плоду, должны быть информированы о риске заражения плода, несмотря на проводимую терапию.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Применение препарата Ретровир ® после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Было выявлено незначительное и преходящее повышение уровня молочной кислоты в сыворотке плода, что может быть вызвано митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение данного факта неизвестно. Также существуют данные о возникновении задержки в развитии, развитии судорог и других неврологических нарушений в очень редких случаях у детей, матери которых принимали препарат Ретровир ® , однако, прямой взаимосвязи между приемом препарата и данными патологиями не выявлено. Полученные данные не влияют на рекомендации применения препарата Ретровир ® для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Отдаленные последствия применения препарат Ретровир ® у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния, о чем беременные женщины должны быть обязательно проинформированы.

Лактация

Во избежание передачи вируса женщинам с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется кормить детей грудью, однако в случае, когда иное вскармливани не предоставляется возможным, необходимо следовать официальным рекомендациям при рассмотрении возможности грудного вскармливания женщинами, находящимися на антиретровирусной терапии.

Следует учитывать, что при назначении препарата Ретровир ® в дозе 200 мг концентрация зидовудина в грудном молоке идентична таковой в сыворотке плазмы. При приеме зидовудина в дозе 300 мг два раза в сутки соотношение концентраций зидовудина в плазме и грудном молоке составляло 0.4 - 3.2. Средняя концентрация зидовудина в сыворотке составляла 24 нг/мл. Так как внутриклеточное содержание зидовудина трифосфата (активного метаболита зидовудина) у вскармливаемых младенцев не определялось, клиническое значение концентраций данных веществ в сыворотке неизвестно.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние препарат Ретровир ® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не изучалось. Однако, неблагоприятное влияние на эти способности маловероятны. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем и другими механизмами следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приеме препарата Ретровир ® .

Передозировка

Симптомы: специфических симптомов или признаков при передозировке препаратом Ретровир ® выявлено не было, за исключением установленных побочных реакций: усталость, головная боль, рвота и редкие изменения со стороны показателей крови.

Было зарегистрировано 16-кратное увеличение уровня зидовудина в плазме по сравнению с терапевтическими концентрациями, что не сопровождалось какими-либо клиническими, биохимическими или гематологическими последствиями.

Лечение: наблюдение пациента на предмет развития признаков интоксикации и симптоматическая поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитональный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл.

По 200 мл препарата помещают в стеклянный флакон из желтого стекла.

По 1 флакону вместе с дозирующим шприцем объемом 1, 5 или 10 мл, адаптером и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 0 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Инк., Канада

Упаковщик

ГлаксоСмитКляйн Инк., Канада

(7333 Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, Canada, L5N 6L4)

Владелец регистрационного удостоверения

ViiV Healthcare ULC, Канада

(8455 Route Transcanadienne, Montreal, Quebec, Canada, H4S 1Z1)

Ретровир является зарегистрированной торговой маркой группы компаний ViiV Healthcare

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане

050059, г.Алматы, ул.Фурманова, 273

Номер телефона: +7 701 9908566, +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Номер факса: + 7 727 258 28 90

Оформляли ли Вы больничный лист из-за боли в спине?

Как часто Вы сталкиваетесь с проблемой боли в спине?

Можете ли вы переносить боль без приёма болеутоляющих средств?

Узнать больше как можно быстрее справиться с болью в спине

Описание

Прозрачный, светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Состав

Активное вещество: зидовудин 50,0 мг/5 мл.

Вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированной Е965, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат, сахарин натрий Е954, ароматизатор клубничный, ароматизатор белый сахар, вода очищенная.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ: J05AF01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия:

Зидовудин является противовирусным средством, обладающим высокой активностью in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина монофосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.

Клиническая вирусология:

Изучение взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину in vitro и клиническим ответом на терапию продолжается. Испытания на чувствительность in vitro не были стандартизированы, поэтому результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. Пониженная чувствительность in vitro к зидовудину отмечалась в изолятах ВИЧ от пациентов, получавших длительные курсы терапии препаратом Ретровир. Имеющиеся данные говорят о том, что на ранней стадии ВИЧ-заболевания частота и степень снижения чувствительности in vitro заметно уступают данным показателям на стадии прогрессирующего заболевания.

Снижение чувствительности, обусловленное появлением устойчивых к зидовудину штаммов, ограничивает клиническую пользу монотерапии зидовудином. Полученные в ходе клинических исследований данные в отношении конечных точек свидетельствуют о том, что применение зидовудина, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или залцитабином, приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Было доказано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином в сравнении с двойной комбинацией дает дополнительный эффект, проявляющийся как замедление прогрессирования заболевания и улучшение выживаемости.

Проводятся исследования in vitro по изучению противовирусной активности комбинаций антиретровирусных препаратов. Клинические исследования и исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Кроме того, существует клиническое доказательство того, что использование комбинации зидовудина и ламивудина задерживает появление резистентности к зидовудину у пациентов, не получавших ранее антиретровирусной терапии.

In vitro не отмечалось антагонизма противовирусной активности зидовудина в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (тестирование проводилось для абакавира, диданозина, ламивудина и а-интерферона).

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) хорошо изучено и происходит в результате постепенного накопления до 6 специфических мутаций в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219 обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации аналогов тимидина в отдельности не вызывают перекрестную резистентность высокого уровня к другим нуклеозидам, что позволяет применять для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В проводившемся в США клиническом исследовании ACTGO76 были получены результаты, свидетельствующие об эффективности лекарственного средства Ретровир в снижении количества случаев передачи ВИЧ-1 от матери плоду (уровни заболеваемости: 23% - в группе плацебо, 8% - в группе зидовудина) при применении (100 мг пять раз в сутки) у ВИЧ-положительных беременных женщин (с 14-й по 34-ю неделю беременности), а также у рожденных у них младенцев (2 мг/кг каждые 6 часов) до достижения 6- недельного возраста. В менее продолжительном проводившемся в Таиланде в 1998 году клиническом исследовании CDC при применении одного препарата Ретровир (внутрь 300 мг два раза в сутки), начиная с 36-й недели беременности и заканчивая родами, также отмечалось снижение частоты наследственной передачи ВИЧ (уровни заболеваемости: 19% - в группе плацебо, 9% - в группе зидовудина). Эти данные, а также опубликованные результаты исследования, в ходе которого сравнивались режимы дозирования зидовудина, направленные на профилактику наследственной передачи ВИЧ, свидетельствуют о том, что менее продолжительная терапия матери (начиная с 36-й недели беременности) уступает по эффективности более продолжительной (с 14-й по 34- ю неделю) в плане снижения перинатальной передачи ВИЧ.

Фармакокинетика

Взрослые Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляла 60-70%. В ходе исследования биоэквивалентности средние показатели в равновесном состоянии (CV%) Cmax, Cmin и AUC, полученные у 16 пациентов, принимавших таблетки зидовудина по схеме 300 мг два раза в сутки, составили, соответственно, 8,57 (54%) мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 (96%) мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 (40%) ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл).

Распределение

В исследованиях, в ходе которых Ретровир вводился внутривенно, среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,1 часа, среднее значение общего клиренса - 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения - 1,6 л/кг.

У взрослых среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме через 2-4 часа после введения составило около 0,5. Имеющиеся данные говорят о том, что зидовудин проникает через плаценту в околоплодную жидкость и кровь плода. Зидовудин выявляется в семенной жидкости и грудном молоке.

Связывание с белками плазмы относительно низкое (34-38%), лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания, представляется маловероятным.

Метаболизм

Зидовудин в основном выводится путем печеночной конъюгации с образованием неактивного глюкуронированного метаболита. 5’-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется как в плазме, так и в моче и составляет примерно 50-80% от полученной дозы препарата, которая выводится почками. 3’-амино-3’-деокситимидин идентифицирован как метаболит зидовудина при внутривенном введении.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на существенную роль канальцевой секреции в его выведении.

Дети

Всасывание

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема дозы зидовудина 120 мг/м2 и дозы 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл), соответственно. При применении у детей в дозах 180 мг/м2 четыре раза в сутки отмечавшиеся показатели системной экспозиции (24-часовая AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время») 40,0 ч*мкмоль или 10,7 ч*мкг/мл) были схожи с показателями у взрослых при применении в дозах 200 мг шесть раз в сутки (40,7 ч*мкмоль или 10,9 ч*мкг/мл).

Распределение

При внутривенном введении среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,5 часа, а среднее значение общего клиренса - 30,9 мл/мин/кг.

У детей среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме варьировало в пределах 0,52 - 0,85 через 0,5-4 часа при пероральном введении и составило 0,87 через 1-5 часов после проведения 1-часовой инфузии. При проведении длительной внутривенной инфузии среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме в равновесном состоянии составило 0,24.

Метаболизм

Основным метаболитом является 5"-глюкуронид. При внутривенном введении 29% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 45% - в виде глюкуронида.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превосходит клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной канальцевой секреции.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности, снижению клиренса и более продолжительному периоду полувыведения у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.

Беременность

Фармакокинетические свойства зидовудина изучались в ходе исследования с участием восьми женщин на третьем триместре беременности. По мере увеличения срока беременности признаки накопления препарата не отмечались. Фармакокинетические свойства зидовудина при применении у беременных и небеременных женщин схожие. В связи с пассивным проникновением лекарственного средства через плаценту концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс зидовудина после приема внутрь составлял около 50% от такового у здоровых добровольцев без нарушения функции почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение неактивного глюкуронида зидовудина увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Показания к применению

Лекарственные формы Ретровир для приема внутрь показаны для применения в составе комбинированной противовирусной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.

Химиопрофилактика препаратом Ретровир показана ВИЧ-положительным беременным женщинам (при сроке беременности более 14 недель) для предотвращения трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду и для первичной профилактики ВИЧ- инфекции у новорожденных.

Способ применения и дозировка

Ретровир назначается врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг:

Дети с массой тела 9 кг и более, но менее 30 кг:

Дети с массой тела 4 кг и более, но менее 9 кг:

Дозы для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду:

Беременным женщинам в сроке более 14 недель беременности рекомендуется назначать Ретровир внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родового акта и родоразрешения Ретровир следует вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении одного часа, после чего следует проводить продолжительную внутривенную инфузию со скоростью 1 мг/кг/ч до момента зажима пуповины.

Новорожденным показано назначение Ретровир в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель (например, новорожденному с массой тела 3 кг необходимо вводить 0,6 мл раствора для приема внутрь каждые 6 часов). При невозможности ввести препарат новорожденным перорально, Ретровир следует вводить путем внутривенной инфузии в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Ввиду необходимости введения раствора для приема внутрь в малых объемах, следует тщательно рассчитывать дозы для новорожденных. Для точного дозирования в комплект для новорожденных входит шприц объемом 1 мл.

В случае запланированного кесарева сечения начинать проведение инфузии следует за 4 часа до операции. В случае ложных родовых схваток следует прекратить вводить Ретровир инфузионно и возобновить пероральное введение.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны кроветворения:

У пациентов, у которых уровень гемоглобина или количество нейтрофилов снижается до клинически значимых показателей, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Следует исключить другие потенциальные причины анемии или нейтропении. При отсутствии альтернативных методов лечения необходимо рассмотреть возможность снижения дозы нетровир или приостановки терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась и специфических данных не получено. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения препаратом Ретровир.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из- за снижения глюкуронизации, в связи с этим, может потребоваться коррекция дозы, однако по причине большой вариабельности экспозиции зидовудина у пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени, дать точных рекомендаций по режиму дозирования не представляется возможным. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата, в частности на нежелательные реакции со стороны кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения) и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз (см. раздел «Меры предосторожности»),

Противопоказания

Лекарственные формы Ретровир для перорального применения противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью к зидовудину или любому другому компоненту препарата.

Лекарственные формы Ретровир для перорального применения не показаны пациентам с аномально низким числом нейтрофилов (менее 0,75 × 109/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 75 г/л).

Ретровир противопоказан к применению у новорожденных с гипербилирубинемией, требующей лечения методами, отличными от фототерапии, а также у новорожденных с уровнем трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Побочное действие

Нежелательные реакции, возникающие при лечении Ретровир, одинаковы у детей и взрослых.

К наиболее серьезным неблагоприятным побочным реакциям относятся анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Указанные реакции развиваются чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (в особенности при низком резерве костного мозга по состоянию на начало лечения) и у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100/мм3. В этом случае может понадобиться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нейтропения также отмечалась чаще у пациентов с пониженным уровнем нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 по состоянию на момент начала терапии препаратом Ретровир.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто – тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания: редко - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Психические расстройства: редко - тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит; пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - нарушения функции печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Результаты как плацебо-контролируемых, так и открытых клинических исследований говорят о том, что частота случаев тошноты и других часто отмечавшихся неблагоприятных побочных реакций устойчиво снижается в течение первых нескольких недель применения лекарственного средства Ретровир.

Нежелательные реакции, возникающие при применении Ретровир для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании в целом неблагоприятные клинические реакции и отклонения в результатах лабораторных показателей, отмечавшиеся у женщин в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Вместе с тем случаи анемии легкой и умеренной степени тяжести до родов чаще имели место в группе женщин, получавших зидовудин.

В этом же исследовании концентрации гемоглобина у детей, получавших лечение препаратом Ретровир по данному показанию, были немного ниже, чем в группе плацебо, однако переливание крови не потребовалось. Анемия разрешалась в течение 6 недель после завершения применения Ретровир. Другие неблагоприятные клинические реакции и отклонения результатов лабораторных тестов, отмечавшиеся в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Данные о возможных отдаленных последствиях воздействия Ретровир как in utero , так и после рождения, отсутствуют.

Случаи лактатацидоза (порой летального), связанного, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что наиболее заметно в области лица, конечностей и ягодиц. Пациенты, получающие Ретровир, должны регулярно опрашиваться и осматриваться на предмет выявления признаков липодистрофии. При выявлении таких признаков Ретровир следует отменить (см. раздел «Меры предосторожности»).

В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Меры предосторожности»),

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может проявляться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунические инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Отмечались случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с общепризнанными факторами риска, такими как далеко зашедшая стадия ВИЧ-инфекции или длительная кАРТ. Частота возникновения данного нежелательного явления неизвестна (см. раздел «Меры предосторожности»).

Передозировка

Симптомы

Кроме зарегистрированных нежелательных эффектов, таких как утомляемость, головная боль, рвота и эпизодически отмечавшиеся гематологические нарушения, особые симптомы или признаки острой передозировки зидовудина выявлены не были. Сообщалось о случае приема неустановленного количества зидовудина с отмечавшимися впоследствии показателями концентрации препарата в сыворотке, соответствующими передозировке свыше 17 г; при этом краткосрочные клинические, биохимические и гематологические осложнения не наблюдались.

Лечение

Необходимо тщательное наблюдение за проявлением токсичности у пациентов (см. раздел «Побочное действие») и оказание необходимой поддерживающей терапии.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5’-глюкуронида зидовудина.

Меры предосторожности

Не смотря на то, что было доказано, что эффективная вирусная супрессия на фоне антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск передачи не может быть исключен. Следует соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами.

Ретровир не является лекарством от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У пациентов, получающих Ретровир или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Следует избегать совместного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения Ретровир, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичная по отношению к нейтропении) могут встречаться у пациентов, получающих Ретровир. Эти реакции встречаются чаще при применении высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов, имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, в особенности при развернутых стадиях ВИЧ-инфекции (см. раздел «Побочное действие»).

Во время приема лекарственного средства Ретровир необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции обычно рекомендуется контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. С учетом общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, с интервалом 1-3 месяца.

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 × 109/л, суточная доза Ретровир может быть уменьшена до восстановления показателей крови; в качестве альтернативы, восстановление показателей крови может быть достигнуто путем краткосрочного (2-4 недели) перерыва в лечении. Восстановление функции костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего Ретровир в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы Ретровир, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (см. раздел «Противопоказания»).

Лактатацидоз

Случаи лактатацидоза, связанного, как правило, с гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина. К ранним симптомам (симптоматической гиперлактатемии) относятся доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области живота), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Для лактатацидоза характерна высокая летальность; он может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Развитие лактатацидоза отмечалось, как правило, после одного-двух или более месяцев терапии.

Применение зидовудина следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии, метаболическом ацидозе / лактатацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или при быстро увеличивающемся уровне трансаминаз.

С осторожностью необходимо применять зидовудин у пациентов (особенно у страдающих ожирением женщин) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска болезни печени и стеатоза печени (включая отдельные лекарственные препараты и алкоголь). В отдельную группу риска могут входить пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты, подверженные высокому риску, должны находиться под тщательным наблюдением.

Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов могут вызывать митохондриальные повреждения различной степени, что наиболее выражено при приеме ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных новорожденных, которые внутриутробно и/или в постнатальном периоде подвергались воздействию аналогов нуклеозидов; данные сообщения в основном касались режимов терапии, содержащих зидовудин. Основными побочными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Как правило, данные побочные реакции были временными. Также поступали редкие сообщения об отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). В настоящее время неизвестно, являются ли данные побочные реакции обратимыми. Возможность подобных реакций следует рассматривать в отношении любого ребенка, подвергшегося в период внутриутробного развития воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов, у которого наблюдаются тяжелые клинические проявления неясной этиологии, в особенности, неврологические нарушения. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что обусловлено митохондриальной токсичностью. Частота и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной накопленной дозой. Данная потеря жира, которая наиболее заметна в области лица, конечностей и ягодиц, может быть необратимой после переключения на режим терапии, не содержащий зидовудин. Во время терапии зидовудином и зидовудин- содержащими препаратами (Комбивир и Тризивир) следует проводить регулярное обследование пациентов на предмет возникновения признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии необходимо переключение на альтернативную терапию.

Изменение массы тела и метаболических параметров

В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены факты, свидетельствующие о связи повышения уровня липидов в крови с лечением, в то время как значимые доказательства того, что набор массы тела связан с конкретным лечением, отсутствуют. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с принятыми руководствами в области лечения ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической картиной.

Болезнь печени

Показатели клиренса зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени без цирроза схожи с показателями у здоровых добровольцев, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с болезнью печени в степени от умеренной до тяжелой выработать особые рекомендации по дозированию не представляется возможным ввиду наблюдаемой большой вариабельности показателей экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у данных пациентов не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. При одновременном назначении антивирусных препаратов для лечения гепатита В или С смотрите также инструкции по их применению.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при проведении комбинированной антиретровирусной терапии частота случаев нарушения функции печени возрастает. Такие пациенты должны наблюдаться с соблюдением требований стандартной медицинской практики. При наличии признаков ухудшения заболевания печени следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения данных пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала кАРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической оппортунистической инфекции или ее остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы начала кАРТ. Наиболее значимыми примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (Р. carinii ). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Поступали также сообщения об аутоиммунных нарушениях (например, о случаях болезни Грейвса) на фоне иммунной реактивации; однако время их начала является более вариабельным и может иметь место через много месяцев после начала лечения. Пациентов следует предостеречь против одновременного применения лекарственных средств без назначения врача (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы не следует принимать данное лекарственное средство.

Применение у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени

См. раздел «Способ применения и дозировка».

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались в особенности у пациентов с развернутой ВИЧ-инфекцией и/или при длительной кАРТ. При болях и ломоте в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исходя из ограниченных данных, совместное применение зидовудина и рифампицина приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%+34%. Это может привести к частичной либо полной потере эффективности зидовудина. Следует избегать совместного применения рифампицина и зидовудина (см. раздел «меры предосторожности»).

Комбинация зидовудина и ставудина in vitro является антагонистичной, поэтому следует избегать совместного клинического применения этих препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106% (от 100 до 170%). У пациентов, получающих оба препарата, должна тщательно контролироваться гематологическая токсичность.

Наблюдается умеренное повышение (28%) максимальной концентрации зидовудина (Сmах) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

При одновременном применении Ретровир с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, однако у одного пациента был отмечен высокий уровень. Следует контролировать концентрацию фенотоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Атоваквон : зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атоваквона. Однако фармакокинетические данные показывают, что атоваквон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидированный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно, что применение зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки в течение трех недель одновременно с атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии приведет к увеличению частоты побочных реакций, связанных с повышением концентрации зидовудина в плазме крови. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон при одновременном применении с зидовудином увеличивают AUC зидовудина при соответствующем снижении его клиренса. Поскольку имеющиеся данные ограничены, клиническая значимость указанных данных неясна; вместе с тем, если зидовудин применяется одновременно с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления возможных признаков токсичности зидовудина. Сообщалось об усугублении рибавирин-индуцированной анемии на фоне применения зидовудина в составе режима терапии ВИЧ-инфекции, точный механизм данного явления неясен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина ввиду повышенного риска анемии не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»). Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в составе режима кАРТ при имеющейся анемии. Это представляется особенно важным применительно к пациентам с зидовудин- индуцированной анемией в анамнезе.

Комбинация Ретровир, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином для системного применения, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Если такая комбинация представляется необходимой, следует уделять повышенное внимание мониторированию функции почек и гематологических показателей; при необходимости дозы препаратов снижают.

Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций на зидовудин при совместном применении с котримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

При применении таблеток кларитромицина всасывание зидовудина уменьшается. Данный эффект может быть устранен раздельным назначением зидовудина и кларитромицина с интервалом не менее 2 часов.

В отсутствии исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также данные клинических исследований у беременных женщин. Было показано, что применение зидовудина беременными женщинами, а также последующее лечение новорожденных снижает частоту случаев передачи ВИЧ от матери к ребенку.

Имеется большое количество данных о применении зидовудина беременными женщинами (более 3000 исходов беременностей при применении препарата в первом триместре и более 3000 исходов беременностей при применении препарата во втором и третьем триместрах), указывающее на отсутствие тератогенной токсичности. Ретровир может использоваться во время беременности в случае клинической необходимости. Основываясь на большом количестве полученных данных, можно сделать вывод о том, что тератогенное действие у людей маловероятно.

В исследовании на животных были выявлены свидетельства репродуктивной токсичности, связанной с применением зидовудина. Активный ингредиент Ретровира может ингибировать клеточную репликацию ДНК. В одном из исследований на животных было показано то, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость полученных данных не ясна. Было продемонстрировано, что зидовудин проникает через плацентарный барьер у человека.

Митохондриальная дисфункция: было продемонстрировано in vitro и in vivo, что аналоги нуклеотидов и нуклеозидов вызывают митохондриальные повреждения различной степени. Получены сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных новорожденных, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали аналоги нуклеотидов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Фертильность

Зидовудин не влияет на детородную функцию у самцов и самок крыс, получающих 450 мг/кг/сутки перорально. Нет данных о влиянии Ретровир на детородную функцию женщин. У мужчин прием Ретровир не влияет на количество сперматозоидов, их морфологию и подвижность.

Лактация

После введения разовой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам схожие показатели концентрации препарата наблюдались в грудном молоке и в сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи ВИЧ.

Влияние на способность управлять автомобилем/ другими механизмами

Влияние Ретровир на способность управлять автомобилем/механизмами не изучалось. Кроме того, неблагоприятное влияние на эти способности не может быть спрогнозировано, исходя из фармакологических свойств препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем/ механизмами, следует иметь в виду клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций на Ретровир.

Форма выпуска

Раствор для приема внутрь 50 мг/5 мл.

Флакон из жёлтого стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащённым устройством контроля вскрытия. Один флакон вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

2 года. После вскрытия флакона - 30 дней.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Инк, Канада / GlaxoSmithKline Ink., Canada

7333, Миссиссага Роуд, Миссиссага, Онтарио, L5N 6L4, Канада/ 7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.

За дополнительной информацией обращаться по адресу

Представительство ООО «GlaxoSmithKline Export Limited» (Великобритания) в Республике Беларусь.

Минск, ул. Воронянского 7А, офис 400.

Тел.: + 375 17 213 20 16; факс + 375 17 213 18 66.

Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ

Ретровир раствор - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата: Ретровир ® / Retrovir ® .

Международное непатентованное наименование: зидовудин / zidovudine.

Лекарственная форма:

раствор для приема внутрь.

Состав
В 5 мл препарата содержится:

Описание
Прозрачный светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство.

Код АТХ: J05AF01.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно.
Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную -полимеразу ДНК человека.
Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких как ламивудин, диданозин, -интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток.
Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в позициях 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.
В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.
Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика
Всасывание
Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70%. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C ss max) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C ss min) в плазме при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).
Биоэквивалентность
Было показано, что по показателю площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) раствор зидовудина для приёма внутрь биоэквивалентен капсулам зидовудина.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%.
Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.
Метаболизм
5"-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.
Выведение
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м 2 и 180 мг/м 2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) соответственно.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системное воздействие зидовудина (AUC) увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5"-глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5"-глюкуронида зидовудина усиливается.

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует коррекции дозы препарата.
Беременность
Фармакокинетические параметры зидовудина у беременных женщин не изменяются, признаков кумуляции зидовудина не отмечается.
Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;

лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду. Противопоказания

Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;

нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 * 10 9 /л);

снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л). С осторожностью

Пациенты пожилого возраста;

угнетение костномозгового кроветворения;

анемия;

тяжелая печеночная недостаточность. Применение при беременности и лактации
Фертильность
Нет данных о влиянии препарата Ретровир ® на детородную функцию женщин. У мужчин прием препарата Ретровир ® не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.
Беременность
Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Ретровир ® можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду
Применение препарата Ретровир ® после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ.
Отдаленные последствия применения препарата Ретровир ® у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Беременные женщины должны быть об этом информированы.
Беременные женщины, предполагающие применение препарата Ретровир ® во время беременности для профилактики вертикальной передачи ВИЧ, должны быть информированы о риске заражения плода, несмотря на проводимую терапию.
Лактация
Так как зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, во время приема препарата Ретровир ® женщины не должны кормить грудью. Способ применения и дозы
Препарат Ретровир ® предназначен для приема внутрь.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 500 или 600 мг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии. Доза 1000 мг в сутки, разделенная на несколько приемов, применялись в рамках клинических исследований. Эффективность доз в диапазоне ниже 1000 мг/сутки для лечения или профилактики ассоциированной с ВИЧ-инфекцией неврологической дисфункции неизвестна.
Дети
Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 18 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии. Эффективность доз в диапазоне ниже 720 мг/м 2 /сутки (примерно 18 мг/кг 2 раза в сутки) для лечения ассоциированной с ВИЧ-инфекцией неврологической дисфункции неизвестна. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).
Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг
Рекомендуемая доза составляет 24 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир ® и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения.
Пациенты с нарушением функции почек
При тяжелых нарушениях функции почек рекомендуемая доза препарата Ретровир ® составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5"-глюкуронида зидовудина.
Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Ретровир ® составляет 100 мг каждые 6-8 часов.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения
Адекватная коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена препарата Ретровир ® - может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения (в случае снижения концентрации гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества лейкоцитов до 0,75-1,0 * 10 9 /л).
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин

Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать препарат Ретровир ® внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родов Ретровир ® вводится внутривенно до момента пережатия пуповины.

Беременным женщинам, начиная с 36 недель беременности, рекомендуется назначать Ретровир ® в дозе 600 мг/сутки (по 300 мг два раза в сутки) внутрь до начала родов. Затем каждые 3 часа по 300 мг препарата Ретровир ® внутрь от начала родов до родоразрешения.
Новорожденным показано назначение препарата Ретровир ® в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могут принимать раствор препарата Ретровир ® внутрь, необходимо назначение препарата Ретровир ® внутривенно.
Инструкция по использованию дозирующего шприца
Прилагаемый дозирующий шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата Ретровир ® , раствор для приема внутрь.

1. Снимите крышку с флакона.
2. Вставьте прилагаемый адаптер в горлышко флакона, придерживая флакон
3. Вставьте дозирующий шприц в отверстие адаптера.
4. Переверните флакон.
5. Потянув за поршень дозирующего шприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
6. Переверните флакон горлышком вверх, извлеките шприц из адаптера.
7. Осторожно поместите шприц в рот, за щеку, проглотите препарат, медленно надавливая на поршень шприца. Не надавливайте на поршень слишком сильно, раствор может попасть на заднюю стенку глотки и вызвать удушье.
8. Повторите процедуры 3?7 до получения полной дозы.
9. Не оставляйте шприц во флаконе, после использования тщательно промойте дозирующий шприц и адаптер чистой водой.
10. Плотно закройте флакон крышкой.

Побочное действие
Профиль нежелательных явлений при приёме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Частота встречаемости нежелательных явлений
Со стороны кроветворения и лимфатической системы
Часто: анемия (которая может потребовать проведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает при приёме высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результате может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развития нейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом лечения количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточный уровень витамина В12 были низкими.
Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый, анорексия. Перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны центральной и периферической нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.
Со стороны психической сферы
Редко: тревога, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка.
Редко: кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, боли в животе, диарея.
Нечасто: метеоризм.
Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.
Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы
Часто: повышение уровня билирубина и активности ферментов печени.
Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Нечасто: сыпь, кожный зуд.
Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы
Редко: учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы
Редко: гинекомастия.
Общие и местные реакции
Часто: недомогание.
Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения.
Редко: озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
Нежелательные реакции, возникающие при применении препарата Ретровир ® для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
Беременные женщины хорошо переносят препарат Ретровир ® в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир ® . Передозировка
Симптомы
Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.
Лечение
Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5"-глюкуронида зидовудина. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.
Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).
Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако он включает группы препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.
Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для лечения пневмоцистной пневмонии. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Интервал между приёмами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (С max до 28%) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин : при одновременном применении препарата Ретровир ® с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.
Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.
Рифампицин: комбинация препарата Ретровир ® с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Таким образом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовудином.
Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир ® , особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.
Комбинация препарата Ретровир ® , особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития нежелательных реакций на препарат Ретровир ® . Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови, при необходимости снижают дозы препаратов.
Поскольку у некоторых пациентов, даже несмотря на терапию препаратом Ретровир ® , могут развиваться оппортунистические инфекции, то необходимо рассмотреть назначение профилактической антимикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозоле, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций при совместном применении препарата Ретровир ® с этими препаратами. Особые указания и меры предосторожности при применении
Лечение препаратом Ретровир ® должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. После вскрытия флакона хранить не более 28 дней при температуре не выше 30°С.
Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения препарата Ретровир ® с препаратами безрецептурного отпуска и о том, что применение препарата Ретровир ® не предотвращает заражение ВИЧ при половом контакте или инфицированную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.
Экстренная профилактика при вероятном заражении
Согласно международным рекомендациям (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США, июнь 1998 г.), при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированным материалом (кровь, другие жидкости) необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию препаратами Ретровир ® и Эпивир ® . В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.
Симптомы, которые принимают за побочные реакции терапии препаратом Ретровир ® , могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием препарата Ретровир ® часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.
Ретровир ® не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлением иммунитета. Ретровир ® снижает риск развития оппортунистических инфекций. Данные по риску развития лимфом на фоне применения препарата ограничены.
Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения
Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения препарата Ретровир ® , но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир ® , но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у пациентов, получающих Ретровир ® , особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.
Во время приема препарата Ретровир ® у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (при неистощенных резервах костномозгового кроветворения) нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко, поэтому общие анализы крови могут выполняться реже, в зависимости от общего состояния пациента (один раз в 1-3 месяца).
Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0*10 9 /л, суточная доза препарата Ретровир ® должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир ® отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Ретровир ® в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы препарата Ретровир ® , при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом
Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии препаратом Ретровир ® , так и при применении препарата Ретровир ® в составе комбинированной терапии. Клиническими признаками этих осложнений могут быть слабость, анорексия, внезапная необъяснимая потеря в весе, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ).
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, особенно с факторами риска заболеваний печени. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Препарат Ретровир ® следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности, которая может включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
Перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и в отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию.
До настоящего времени все препараты из класса ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ассоциировались с одним или более специфическим нежелательным явлением, связанным с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.
Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, играют важную, возможно потенцирующую роль.
Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидов и глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры? цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (P. Carinii ). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.
Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С
Сообщалось о нарастании рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим антиретровирусной терапии, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние препарата Ретровир ® на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги). Форма выпуска
Раствор для приема внутрь, 50 мг/5 мл, 200 мл.
По 200 мл во флаконе из желтого стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащенным устройством контроля вскрытия. Один флакон вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска
По рецепту. Производитель
"ГлаксоСмитКляйн Инк."/ GlaxoSmithKline Ink. Канада, L5N 6L4, Онтарио, г. Миссисога, Миссисога Роад Норт, 7333/7333, Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
"ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед" / ViiV Healthcare UK Limited Великобритания, TW8 9GS Миддлсекс, Брентфорд, Грейт Вест Роуд 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom За дополнительной информацией обращаться:
ЗАО "ГлаксоСмитКляйн Трейдинг" 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5, Бизнес-Парк "Крылатские холмы"

Активное вещество: зидовудин 50,0 мг/5 мл.

Вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированной (раствор маннитола), глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат, сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор белый сахар, вода очищенная.

Прозрачный, светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство.

Код ATX: J05AF01.

Фармакодинамика

Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина-монофосфата до зидовудина-дифосфата, а затем до зидовудина-трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно.

Зидовудина-трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина- трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина- трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α-полимеразу ДНК человека.

Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких, как ламивудин, диданозин, α-интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 позициях (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в позициях 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин - резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70%. Средние значения концентраций в равновесном состоянии максимальная (Css rnax) и минимальная (Cssmin) в плазме при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%. Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм

5"-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. .

Особые группы пациентов

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема доз зидовудина 120 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь и 180 мг/м2максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) соответственно.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения у регистрируются у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становится сходными с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция зидовудина AUC (определяется как площадь под кривой «концентрация-время») повышается на 100%; период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5"- глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5"- глюкуронида зидовудина усиливается.

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует корректировки дозы препарата.

Беременность

Фармакокинетические параметры зидовудина у беременных женщин не изменяются; признаков кумуляции зидовудина не отмечается.

Лечение ВИЧ-инфекции, в составе комбинированной терапии.

Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

Нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л);

Снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/ л).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Пациенты пожилого возраста

Угнетение костномозгового кроветворения

Тяжелая печеночная недостаточность

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Ретровир можно применять ранее 14 недель беременности только, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Профилактика передачи ВИЧ от матери к плоду

Применение Ретровира после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ. Отдаленные последствия применения Ретровира у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Беременные женщины должны быть об этом информированы.

Беременные женщины, предполагающие применение Ретровира во время беременности для профилактики вертикальной передачи ВИЧ, должны быть информированы о риске заражения плода, несмотря на проводимую терапию.

Лактация

Во время приема Ретровира женщины не должны кормить грудью.

Влияние на детородную функцию

Нет данных о влиянии Ретровира на детородную функцию женщин. У мужчин прием Ретровира не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Взрослые и подростки с массой тела не меньше 30 кг:

Рекомендуемая доза составляет 500 или 600 мг в сутки, разделенные на два приема, в составе комбинированной терапии. Доза в 1000 мг в сутки, разделенная на несколько приемов применялись в рамках клинических исследований. Эффективность доз в диапазоне ниже 1000 мг/сут. для лечения или профилактики ассоциированной с ВИЧ- инфекцией неврологической дисфункции неизвестна.

Дети с массой тела не меньше 9 кг, но меньше 30 кг:

Рекомендуемая доза составляет 18 мг/кг/сут, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии. Эффективность доз в диапазоне ниже 720 мг/м2/сут (примерно 18 мг/сут) для лечения ассоциированной с ВИЧ-инфекцией неврологической дисфункции неизвестна. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг,разделенная на два приема.

Дети с массой тела не меньше 4 кг, но меньше 9 кг:

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении Ретровира и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения Ретровиром.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек рекомендуемая доза Ретровира составляет 300­400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5"- глюкуронида зидовудина.

Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза Ретровира составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из- за снижения глюкуронизации, в связи с этим, может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования - уменьшение дозы, или отмена Ретровира может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения, в случае снижения уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества лейкоцитов до 0,75-1,0 х 109/л.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин:

Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать Ретровир внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родов Ретровир вводится внутривенно до момента пережатия пуповины.

Беременным женщинам, начиная с 36 недель беременности, рекомендуется назначать Ретровир в дозе 600 мг/сут (по 300 мг два раза в сутки) внутрь до начала родов. Затем каждые 3 часа по 300 мг Ретровира внутрь от начала родов до родоразрешения

Новорожденным показано назначение Ретровира в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могут принимать раствор Ретровира внутрь, необходимо назначение Ретровира внутривенно

Нежелательные реакции, возникающие при лечении Ретровиром, одинаковы у детей и взрослых.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В12 в сыворотке в начале лечения. Иногда - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия. Перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе, от комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны психической сферы: редко - тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: иногда - одышка; редко - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; иногда - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - нарушения функции печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков: иногда - сыпь, кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии; иногда - миопатия.

Общие и местные реакции: часто - недомогание; иногда - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции, возникающие при применении Ретровира для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.

Беременные женщины хорошо переносят Ретровир в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии Ретровиром.

Симптомы

Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко - изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали. При применении максимальных доз 7,5 мг/кг массы тела инфузионно каждые 4 часа в течение 2 недель у одного из 5 пациентов наблюдалось беспокойство, у оставшихся 4 пациентов не развивалось никаких реакций.

Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальныйдиализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5"- глюкуронида зидовудина.

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Атоваквон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атоваквона. Атоваквон замедляет трансформацию зидовудина в глукуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах зидовудина 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атоваквоном в течение трех недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (Сmaх до 28%) при одновременном применении с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применmении Ретровира с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови; следует контролировать концентрацию фенотоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Таким образом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовудином.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Ретровиром, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация Ретровира, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития нежелательных реакций на Ретровир. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы препаратов.

Поскольку у некоторых пациентов, даже несмотря на терапию Ретровиром, могут развиваться оппортунистические инфекции, назначение профилактической антимикробной терапии должно быть рассмотрено. Такая профилактика включает котримоксазол, пентамидин В аэрозоле, пириметамин И ацикловир. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций при совместном применении Ретровира с этими препаратами.

Лечение Ретровиром должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфицированных пациентов.

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения Ретровира с препаратами безрецептурного отпуска и о том, что применение Ретровира не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или инфицированную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.

Экстренная профилактика при вероятном заражении

Согласно международным рекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ- инфицированным материалом (кровь, другие жидкости), необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию Ретровиром и Эпивиром. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.

Симптомы, которые принимают за побочные реакции терапии Ретровиром, могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием Ретровира часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.

Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Ретровир снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (например, 1200 мг-1500 мг/ сутки в рамках клинических исследований), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения. Во время приема Ретровира у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ- инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0x109 /л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови; или Ретровир отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего Ретровир в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы Ретровира, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии Ретровиром, так и при применении Ретровира в составе многокомпонентной терапии. Клиническими признаками этих осложнений могут быть слабость, анорексия, неожиданная потеря в весе,симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, респираторные симптомы (отдышка и тахипноэ).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, особенно с факторами риска заболеваний печени. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Ретровир следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности (которая может включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения уровня трансаминаз).

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Перераспределение/ накопление подкожно-жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи («горб буйвола»), уменьшение жирового слоя на периферии, на лице, увеличение груди, повышение сывороточных липидов и сахара крови было отмечено как в комплексе, так и в отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию.

До настоящего времени все препараты из класса ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ассоциировались с одним или более специфическими нежелательными явлениями, связанными с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако, данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.

В дополнение, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию; например такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, старший возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, играют важную, возможно потенцирующую роль. Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физический осмотр для оценки наличия перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование уровня сывороточных липидов и сахара крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии (APT), возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала APT. Наиболее значимые примеры это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (P. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и начинать лечение, когда это необходимо.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С

Сообщалось об обострении рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, механизм неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим антиретровирусной терапии, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ/ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Влияние Ретровира на способность управлять автомобилем/механизмами не изучалось. Однако, неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем/ механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) на Ретровир.

Раствор для приема внутрь 50 мг/5 мл.

Флакон из жёлтого стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, с

устройством контроля вскрытия. Один флакон вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

apteka.103.by

РЕТРОВИР

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактацидоз, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности КФК, ЛДГ.

Дерматологические реакции: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсических эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.

Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

www.vidal.ru

Ретровир для инфузий - официальная инструкция по применению

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: П №014790/01.

Торговое название препарата: Ретровир

Международное непатентованное название:

зидовудин.

Лекарственная форма:

раствор для инфузий

Описание: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор, практически свободный от механических включений.

Примечания:

1. Используется кислота хлористоводородная концентрированная или натрия гидроксид.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ: J05A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин ― противовирусный препарат, высокоактивный in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Процесс фосфорилирования зидовудина осуществляется как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках организма человека с образованием зидовудина-трифосфата (ТФ), который действует как ингибитор и субстрат для обратной транскриптазы ВИЧ. Образование провирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина-ТФ в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина-ТФ за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за a-полимеразу клеточной ДНК человека. Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких как ламивудин, диданозин, a-интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин ― один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или посредством накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ) не вызывают перекрестную резистентность ни к каким другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), что позволяет применять другие НИОТ для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о Т69S мутации со вставкой в этой же позиции 6-ти пар азотистых оснований, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции данным препаратом. В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса в том случае, если пациентам ранее не проводилась антиретровирусная терапия.

Фармакокинетика

Всасывание У пациентов, получавших в течение часа инфузию Ретровира в дозе 1–5 мг/кг по 3–6 раз в день, фармакокинетика зидовудина носила дозозависимый характер. Средняя равновесная максимальная (Cssmax) и минимальная (Cssmin) концентрации зидовудина в плазме крови у взрослых после инфузии в течение 1 часа по 2,5 мг/кг каждые 4 ч составляли 4,0 и 0,4 мкМ соответственно (или 1,1 и 0,1 мкг/мл).

Распределение Связывание зидовудина с белками плазмы ― 34–38 %. Средний период полувыведения, средний общий клиренс и объем распределения составили 1,1 часа, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также определяется в сперме и в грудном молоке.

Метаболизм 5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая выводится почками.

3’амино-3’-дезокситимидин (АМТ) является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.

Выведение Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на значительное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети У детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. После внутривенного введения зидовудина в дозе 80 мг/м2 поверхности тела, 120 мг/м2, 160 мг/м2 значения Сssmax составляют соответственно 1,46 мкг/мл, 2,26 мкг/мл и 2,96 мкг/мл. При внутривенном введении средний период полувыведения и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5’-глюкуронид зидовудина. После внутривенного введения 29 % дозы препарата выделяется через почки в неизмененном виде, 45 % дозы ― в виде глюкуронида.

Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50 % по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция зидовудина (определяется как площадь под фармакокинетической кривой «концентрация − время», AUC) повышается на 100 %; период полувыведения препарата значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита зидовудина ― глюкуронида, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выделение зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует корректировки дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.

Беременные женщины Фармакокинетические параметры зидовудина у беременных женщин не изменяются по сравнению с параметрами у небеременных, признаков кумуляции зидовудина не отмечается.

Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Показания

• Тяжелые проявления ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИДом при невозможности перорального приема Ретровира.
• ВИЧ-инфекция у беременных женщин, начиная с 14-й недели гестации, и их новорожденных детей для снижения частоты вертикальной передачи ВИЧ.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
• Нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 10 9/л);
• Снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

Применение при беременности и лактации

Фертильность Нет данных о влиянии Ретровира на фертильность женщин. У мужчин прием Ретровира не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность Зидовудин проникает через плаценту. Ранее 14-й недели гестации Ретровир можно применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся внутриутробной или перинатальной экспозиции нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений, например мышечной спастичности. Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду Применение Ретровира после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота возникновения инфекции при использовании плацебо ― 23 % по сравнению с частотой при использовании зидовудина ― 8 %).

Отдаленные последствия применения Ретровира у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Беременные должны быть информированы об этом.

Лактация В связи с тем, что зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим Ретровир, не рекомендуется кормить грудью.

С осторожностью Рекомендуется назначение препарата с осторожностью пациентам в возрасте до 3 месяцев, т.к. ограниченные данные не позволяют сформулировать четких рекомендаций по режиму дозирования препарата, при угнетении костномозгового кроветворения, дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, печеночной недостаточности.

Способ применения и дозы Препарат Ретровир, раствор для инфузий, следует вводить в разведенном виде путем медленной внутривенной инфузии в течение одного часа.

Препарат НЕЛЬЗЯ вводить внутримышечно.

Препарат Ретровир, раствор для инфузий, необходимо применять только до тех пор, пока пациенты не смогут принимать лекарственные формы для приема внутрь (капсулы, раствор для приема внутрь).

Разведение Препарат Ретровир, раствор для инфузий, необходимо развести перед введением.

Необходимую дозу раствора Ретровира добавляют в 5 % раствор глюкозы для внутривенного введения, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Полученный раствор перемешивают. Раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 часов при температуре от 5 °С до 25 °С.

Поскольку в препарате Ретровир, раствор для инфузий, отсутствует антимикробный консервант, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением, неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить.

При помутнении раствора до, во время или после разведения его следует уничтожить.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг Ретровир назначают в дозе 1 мг/кг или 2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при внутривенном введении Ретровира обеспечивает такую же AUC препарата, как при приеме Ретровира внутрь в дозе 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сутки у пациента с массой тела 70 кг). Эффективность более низких доз для лечения или профилактики ВИЧ-ассоциированной неврологической дисфункции и злокачественных новообразований неизвестна.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет Сведений о применении Ретровира, раствора для инфузии, внутривенно у детей недостаточно. Рекомендуемый диапазон доз составляет от 80 до 160 мг/м2 каждые 6 ч (320–640 мг/м2/сутки). Суточная доза Ретровира, составляющая 240–320 мг/м2 в сутки за 3–4 введения, сопоставима с рекомендованной к применению дозой от 360 мг/м2 до 480 мг/м2 в сутки в 3–4 приема внутрь. Однако в настоящее время нет данных об эффективности применения раствора Ретровира для внутривенного введения в таких низких дозах.

Дети в возрасте до 3 месяцев Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении инфузионной лекарственной формы пациентам в возрасте до 3 месяцев, так как ограниченные данные не позволяют сформулировать четкие рекомендации по режиму дозирования препарата.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду Доказана эффективность двух режимов дозирования препарата Ретровир:

1. Беременным, начиная со срока 14 недель, рекомендуется назначать препарат Ретровир, капсулы, в дозе 500 мг (по 1 капсуле 100 мг пять раз в сутки) до начала родов. Во время родов и родоразрешения необходимо применять препарат Ретровир, раствор для инфузий, внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение часа с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.

Далее новорожденным следует назначать препарат Ретровир, раствор для приема внутрь, в дозе 2 мг/кг каждые 6 часов, начиная не позднее 12 часов с момента рождения и до 6-недельного возраста. Детям, которые неспособны принимать пероральные формы, необходимо вводить препарат Ретровир, раствор для инфузий, внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

2. Беременным, начиная с 36 недели беременности, рекомендуется назначать препарат Ретровир, капсулы, 300 мг (по 3 капсулы 100 мг) два раза в день до начала родов и 300 мг (3 капсулы 100 мг) каждые 3 часа с момента начала родов до родоразрешения.

Пациенты с нарушениями функции почек При тяжелых нарушениях функции почек рекомендуемая доза Ретровира, раствора для инфузий, составляет 1 мг/кг 3–4 раза в сутки, что соответствует рекомендованной суточной дозе 300–400 мг в сутки при приеме внутрь для пациентов данной группы. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.

Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза Ретровира составляет 100 мг каждые 6–8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за пониженной глюкуронизации, в связи с этим может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и / или увеличить интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения Адекватная коррекция режима дозирования ― уменьшение дозы или отмена Ретровира может потребоваться у пациентов в случае развития нежелательных реакций со стороны системы кроветворения, в случае снижения уровня гемоглобина до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75–1,0 × 109/л.

Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении Ретровира и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения Ретровиром.

Побочное действие Нежелательные реакции, возникающие при лечении Ретровиром, одинаковые у детей и взрослых.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения развивались при применении высоких доз Ретровира (например, 1200-1500 мг/сутки в рамках клинических исследований) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией в далеко зашедшей стадии (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм3. В этих случаях может потребоваться снижение дозы Ретровира или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В12 в сыворотке в начале лечения. Иногда - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения обмена веществ: часто – гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия; перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко -кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка; редко - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; иногда - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени и поджелудочной железы: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков: иногда - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; редко – пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия; иногда - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: редко: гинекомастия.

Прочие: часто - недомогание; иногда - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеется опыт назначения раствора Ретровира для внутривенного введения свыше 2 недель вплоть до 12 недель. Наиболее частыми нежелательными эффектами при этом являлись анемия, лейкопения, нейтропения, иногда местные реакции.

Нежелательные реакции, возникающие при применении Ретровира для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду. Беременные женщины хорошо переносят Ретровир в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель, после завершения терапии Ретровиром.

Передозировка

Симптомы Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко - изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

При применении в рамках клинических исследований максимальных доз – 7,5 мг/кг массы тела инфузионно каждые 4 часа в течение 2 недель, у одного из 5 пациентов наблюдалось беспокойство, у оставшихся 4 пациентов не развились никакие нежелательные реакции.

Лечение Симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение Cmax (28 %) зидовудина при одновременном применении с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применении Ретровира с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33 % и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19 %). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах зидовудина 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между дозированием должен составлять не менее 2 часов.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: комбинация Ретровира с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Ретровиром, особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью. Комбинация Ретровира, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития, нежелательных реакций на Ретровир. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы препаратов.

Особые указания Лечение Ретровиром должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения Ретровира с препаратами безрецептурного отпуска и о том, что применение Ретровира не предотвращает заражение ВИЧ при сексуальном контакте или через инфицированную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.

Экстренная профилактика при вероятном заражении Согласно международным рекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированным материалом (кровь, другие жидкости), необходимо срочно в течение 1-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.

Симптомы, которые принимают за побочные реакции на Ретровир, могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием Ретровира часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.

Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции и у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины заболевания с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Ретровир снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом. Беременные женщины, предполагающие применение Ретровира во время беременности для профилактики передачи ВИЧ плоду, должны быть проинформированы о риске заражения плода, несмотря на проводимую терапию.

Применение у детей в возрасте до 3 месяцев Рекомендуется осторожность при назначении инфузионной лекарственной формы Ретровира пациентам в возрасте до 3 месяцев, т.к. ограниченные данные не позволяют сформулировать четких рекомендаций по режиму дозирования препарата.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200 мг-1500 мг/ сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

Во время приема Ретровира у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в неделю в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента, один раз в 1-3 месяца.

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75-1.0x109/л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови; или Ретровир отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего Ретровир в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы Ретровира, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом. Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при моно-, так и при многокомпонентной терапии зидовудином. Клиническими признаками этих осложнений могут быть слабость, анорексия, неожиданная потеря в весе, симптомы со стороны ЖКТ, респираторные симптомы (диспноэ и тахипноэ). Предупреждение о риске таких состояний должно быть сделано при каждом назначении зидовудина, но особенно важно предупредить пациентов с факторами риска заболеваний печени. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Зидовудин следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки Перераспределение/ накопление подкожно-жировой клетчатки, включая общее ожирение, увеличение жирового слоя в области шеи сзади («горб буйвола»), потеря жирового слоя на периферии, на лице, гинекомастия, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и по отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированно антиретровирусную терапию.

Хотя до настоящего времени считалось, что все препараты из класса ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ассоциировались с одним или более специфическими нежелательными явлениями, связанными с общим синдромом, часто называемым липодистрофией, новые данные демонстрируют, что есть разница в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.

В дополнение, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию; например такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст пациента и продолжительность антиретровирусной терапии, играют важную, возможно потенцирующую роль.

Долгосрочные последствия данных явлений в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физический осмотр для оценки наличия перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование уровня сывороточных липидов и глюкозы крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии (APT), возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или вялотекущей оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала APT. Наиболее значимые примеры это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (P. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и начинать лечение, когда это необходимо.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Влияние на способность управлять автомобилем/механизмами Влияние Ретровира на способность управлять автомобилем/ механизмами не изучалось. Однако, неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем/ механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приеме Ретровира.

Условия хранения При температуре не выше 30°С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

medi.ru

Препарат "Ретровир" – инструкция по применению, описание и отзывы

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых; снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

раствор для инфузий 200 мг/20 мл; флакон (флакончик) 20 мл, коробка (коробочка) 5;

Средний T1/2, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 ч, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. 5"-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая выводится через почки. При в/в введении препарата образуется метаболит 3" амино−3"-дезокситидимин. У детей в возрасте старше 5–6 мес фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60–74% (в среднем - 65%). После приема внутрь раствора Ретровира в дозе 120 мг/м2 поверхности тела и 180 мг/м2 уровень средней равновесной максимальной концентрации составляет 4,45 и 7,7 мкМ (или 1,19 и 2,06 мкг/мл). После в/в инфузии в дозе 80 мг/м2, 120 мг/м2 и 160 мг/м2 она соответственно составляет 1,46, 2,26 и 2,96 мкг/мл. Средний T1/2 и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5"- глюкуронид. После в/в введения 29% дозы препарата выделяется в неизмененном виде с мочой и 45% дозы - в виде глюкуронида. У новорожденных младше 14 дней наблюдается снижение биодоступности, снижением клиренса и удлинением T1/2. Через 2–4 ч после перорального приема у взрослых ие глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0,5, а у детей через 0,5–4 ч - 0,52–0,85. У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Зидовудин проходит через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов.Обнаруживается в сперме и грудном молоке (после однократного приема в дозе 200 мг средняя концентрация в молоке соответствует таковой в сыворотке). Связывание препарата с белками плазмы - 34–38%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100%; Т1/2 значительно нарушается. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации (требует корректировки дозы).

Ранее 14 нед беременности применение возможно только, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Гиперчувствительность к компонентам препарата, нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 · 109/л); снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст (до 3 мес).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: >1/100-1/1000-1/10 - головная боль; >1/100-1/10000-1/10000-1/1000-1/10000-1/10 - тошнота; >1/100-1/1000-1/10000-1/100-1/10000-1/1000-1/10000-1/100-1/100-1/10000-1/10000-1/100-1/1000-1/10000-

По возможности постнатальную профилактику следует начинать в первые 6 часов после рож­дения. Зидовудин вводят перорально или - при наличии нарушений со стороны ЖКТ - внут­ривенно. В Германии длительность курса пероральной стандартной профилактики сократили с шести до двух (четырех) недель (Vocks-Hauck, 2001).

Профилактика при повышенном риске перинатальной передачи ВИЧ (многоплодные роды, преждевременные роды)

При многоплодных родах новорожденным рекомендуется проводить профилактику зидовуди-ном в течение 4 недель при отсутствии дополнительных факторов риска. Недоношенные но­ворожденные помимо зидовудина должны получить невирапин: одну дозу, если мать получила невирапин во время родов, или две дозы, если мать невирапин не получала. Если от приема не-вирапина матерью до рождения ребенка прошло менее часа, ребенок должен получить первую дозу невирапина в первые 48 часов после рождения (Stringer, 2003). Если мать принимала не-вирапин в составе комбинированной схемы АРТ, дозу для новорожденного нужно удвоить до 4 мг/кг в связи с возможной индукцией ферментов. Кроме того, новорожденные должны по­лучить расширенную профилактику зидовудином по схеме для недоношенных (см. выше) дли­тельностью от четырех (Ferguson, 2008) до шести (CDC, 2008a) недель.

Профилактика при крайне высоком риске перинатальной передачи ВИЧ

У новорожденных с дополнительными факторами риска рекомендуется комбинированная про­филактика зидовудином в сочетании с ламивудином. Факторами очень высокого риска яв­ляются преждевременное излитие околоплодных вод, амнионит, высокая вирусная нагрузка у матери перед родами, отсутствие профилактики перинатальной передачи ВИЧ, режущая травма ребенка во время кесарева сечения, а также аспирация геморрагической амниотической жид­кости из ЖКТ или дыхательных путей ребенка. При наличии дополнительных факторов риска рекомендуется назначать новорожденным комбинированную профилактику зидовудином и ла-мивудином, а также две дозы невирапина. Однако данных по фармакокинетике антиретрови-русных препаратов у новорожденных крайне мало.

Профилактика в случаях, когда мать не получала ППМР во время беременности и в родах

Комбинированную профилактику зидовудином в сочетании с ламивудином нужно начинать в первые 6-12 часов после рождения ребенка. Кроме того, рекомендуется перинатальная про­филактика невирапином. Если ВИЧ-инфекция у матери диагностирована только после родов, комбинированная про­филактика, начатая в первые 48 часов после рождения, намного эффективнее, чем монопро­филактика, начатая только после третьих суток (частота вертикальной передачи 9,2% по сравне­нию с 18,4%; Wade, 1998). Однако даже позднее начало профилактики зидовудином лучше, чем полное отсутствие профилактики (риск перинатального инфицирования 18,4% по сравнению с 26,6%) (см. таблицу 15.6). Даже совсем позднее начало постнатальной профилактики (> 3 дней) принесет пользу.

Дальнейшие исследования профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных

Обзор исследований фармакокинетики у новорожденных приведен в таблице 15.7 (Ronkavilit, 2001 и 2002; Mirochnik, 2005; Blum, 2006; Chadwick, 2008; Hirt, 2008). Для постоянного совершенствования антиретровирусного лечения ВИЧ-инфекции у беремен­ных и антиретровирусной профилактики перинатальной передачи ВИЧ необходимо тщательно регистрировать все клинические данные. В США действует Регистр случаев приема антирет­ровирусных препаратов во время беременности, который помогает отслеживать все возможные тератогенные эффекты антиретровирусных средств на основе сообщений о пороках развития Таблица 15.7. Исследования антиретровирусной профилактики у новорожденных Сокращение Торговое название Средняя суточная доза Наиболее частые побочные эф­фекты Исследования AZT Ретровир®2 мг/кг 4 раза в сутки 2 мг/кг 2 раза в сутки; затем 2 мг/кг 3 раза в сутки - недо­ношенным <35 недель гестации с 15-го дня; недоношенным <30 недель гестации с 29-го дняАнемия, нейтропения Митохондриопатия при примене­нии в комбинации с ламивудином(P)ACTG 076, 316, 321, 353, 354, 358; HIVNET 012 III PACTG 331(PI)3TC Эпивир®2 мг/кг 2 раза в сутки новорож­денным (в возрасте <30 дней)Нарушения со стороны ЖКТ, рвота, в комбинации с другими препара­тами - токсическое повреждение митохондрий. Нельзя применять у недоношенныхPACTG 358FTC Эмтрива1 мг/кг сразу после рождения или 2 мг/кг через 12 часов после рождения; 3 мг/кг (ново­рожденным в возрасте <3 мес)Нарушения со стороны ЖКТ МитохондриопатияANRS12109 Исследование фармако-кинетики GileadddI Видекс®50мг/м2 2 раза в сутки, начиная с 14-го дня жизниДиарея, панкреатит, в комбинации с другими препаратами - токси­ческое повреждение митохондрийPACTG 239, 249; HIV-NATd4T Зерит®0,5 мг/кг 2 раза в сутки (ново­рожденным в возрасте <30 дней)В комбинации с другими препара­тами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 332, 356; HIV-NATABC Зиаген®2-4 мг/кг однократно (в воз­расте <1 мес) и 8 мг/кг 2 раза в сутки (в возрасте >1 мес)Реакция гиперчувствительности, митохондриопатия, лактацидозPACTG 321TDF Вирид4 мг/кг сразу после рождения, а также в 3-й и 5-й дни 13 мг/кг после родов (в рамках исследования)Остеопения, нефротоксичностьNCT00120471, HPTN 057; ANRS12109NVP Вирамун®2-4 мг/кг 1 раз в сутки в тече­ние 14 дней или 120 мг/м2 одно­кратно, затем 3,5-4 мг/кг 2 раза в сутки или 120 мг/м2 2 раза в сутки (максимальная доза 200 мг 2 раза в сутки)Сыпь, гепатотоксичность, гиперби-лирубинемияPACTG 316, 356, HIVNET012NFV Вирасепт®40-60 мг/кг 2 раза в сутки (в рамках исследования), у ново­рожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ: в особенности диареяPACTG 353, 356 PENTA 7RTV Норвир®350-450 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <4 недель (в рамках исследования)Гипербилирубинемия, Нарушения со стороны ЖКТ, в особенности тошнотаPACTG 345, 354LPV/r Калетра®300/75 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ, в особенности диареяPACTG P 1030 IMPAACTG P1060 (P)ACTG - (Pediatric) AIDS Clinical Trials Group исследования в области СПИДа (у детей). HIV-NAT - HIV-Netherlands Australia Thailand R- Объединение медицинских учреждений, проводящих клинические Сотрудничество по проведению исследова-

ний в области ВИЧ-инфекции в Нидерландах, Австралии и Таиланде. Примечание: за исключением зидовудина для применения у доношенных новорожденных, остальные препараты в указанных дозах применялись только в рамках исследований. По возможности, препараты, которые не одобрены для применения у новорожденных, следует использовать только в рамках клинических исследований. и других отклонениях у новорожденных, чьи матери принимали антиретровирусные препараты во время беременности: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405