Агонисты гнрг. Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (препараты) К агонистами гонадотропин рилизинг гормона относятся

Получение яйцеклеток

Для стимуляции используют инъекции препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), хорионического гонадотропина (ХГ), а также блокаторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Созревание яйцеклеток непосредственно не может быть определено неинвазивными методами. Поэтому о созревании яйцеклеток судят косвенно по росту фолликулов яичника. Рост фолликулов наблюдают с помощью аппаратов ультразвукового исследования. При достижении доминантным фолликулом определенного размера (16-20 мм) назначают процедуру извлечения яйцеклеток - пункцию фолликулов яичника. Пункцию фолликулов проводят под общей (чаще) или местной (реже) анестезией, иглу проводят трансвагинально, ход иглы контролируют аппаратом УЗИ. Целью пункции является аспирация (отсасывание) содержимого фолликула (фолликулярной жидкости). Полученную жидкость исследуют с помощью микроскопа для обнаружения яйцеклеток.

Обычно использование гормональных препаратов и проведение пункции фолликулов не вызывает негативных реакций у пациентки, но иногда могут возникнуть осложнения. Осложнением стимуляции суперовуляции является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который может развиться спустя несколько дней после окончания стимуляции. СГЯ возникает при созревании большого количества фолликулов, которые, трансформируясь в желтые тела, секретируют большое количество эстрогенов. При тяжелом течении СГЯ может потребоваться госпитализация больной. Осложнением пункции фолликулов может явиться гематома яичника.

При невозможности получить яйцеклетки у пациентки (отсутствие яичников, менопауза и пр.) возможно использование донорских яйцеклеток (то есть яйцеклеток другой женщины). В качестве донора яйцеклеток может выступать бескорыстный донор (родственница, знакомая) или платный донор. Условия работы с донором яйцеклеток регламентирует приказ N67 Минздрава РФ .

Получение спермы

Оплодотворение in vitro

Непосредственно ЭКО проводится врачами-эмбриологами в условиях эмбриологической лаборатории. Собственно оплодотворение проводят одним из двух способов:
1) инсеминация in vitro ;
2) интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI, ИКСИ).
При первом, более простом способе к яйцеклеткам, которые находятся в питательной среде, добавляют суспензию сперматозоидов. Сперматозоиды добавляют из расчета 100-200 тыс. на одну яйцеклетку. В течение 2-3 часов один из сперматозоидов проникает в яйцеклетку и тем самым оплодотворяет её. При втором способе (ИКСИ) сперматозоид вводят в яйцеклетку «вручную» с помощью микрохирургических инструментов. ИКСИ используют при очень плохом качестве спермы, когда оплодотворение не может быть получено даже в чашке.

Перенос эмбриона в матку

Перенос эмбриона в матку осуществляют через 2-5 дней после оплодотворения яйцеклетки. Процедура не требует анестезии (обезболивания) и выполняется на гинекологическом кресле в течение нескольких минут. Эмбрион переносят в матку, проводя через шейку матки специальный эластичный катетер. Согласно приказу N 67 Минздрава РФ в полость матки не рекомендуется переносить более 4 эмбрионов, чтобы избежать многоплодной беременности . Современная практика ЭКО в России такова, что обычно осуществляют перенос 2 эмбрионов.

Эстрогены стимулируют рост яйцевода, матки, влагалища, разрастание внутреннего слоя матки - эндометрия, способствуют развитию вторичных женских половых признаков и проявления половых рефлексов. Кроме того, эстрогены ускоряют и усиливают сокращение мышц матки, повышают чувствительность матки к гормону нейрогипофиза - окситоцина. Они стимулируют развитие и рост молочных желез.

Под его воздействием происходит разрастание слизистой оболочки (эндометрия) матки, это способствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матке. Прогестерон создает благоприятные условия для развития вокруг имплантированной яйцеклетки децидуальной ткани, поддерживает нормальное течение беременности за счет торможения сокращений мышц беременной матки и уменьшает чувствительность матки к окситоцину. Кроме того, прогестерон тормозит созревание и овуляцию фолликулов вследствии угнетения создания гормона лютропина аденогипофизом.

К экстрагенитальным эффектам половых гормонов относится, например, анаболическое действие андрогенов, т.е. усиление синтеза белка, катаболического действия прогестерона, влияние андрогенов и гестагенов на рост костей, повышение базальной температуры тела и т.п..

Клетки желтого тела яичников, кроме продукции стероидных гормонов, синтезируют белковый гормон релаксин. Усиленная секреция релаксина начинается на поздних стадиях беременности. Значение этого пептидного гормона состоит в ослаблении (релаксации) связки лобкового симфиза с другими тазовыми костями, механизм которого связан с увеличением уровня цАМФ в хондроцитах. Это приводит к распаду молекулярных компонентов их связи. Кроме того, под влиянием релаксина снижаются тонус матки и ее сократимость, особенно шейки. Таким образом, этот гормон готовит организм матери к предстоящим родам.

Регуляция секреции женских половых гормонов (прогестерона и эстрадиола) достигается с помощью двух гонадотропных гормонов-фоликулинстимулюючого (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ). Под влиянием ФСГ развиваются фолликулы яичников и увеличивается концентрация эстрадиола, а при преобразовании разорванного фолликула (под действием ПГ) в желтое тело - прогестерона. Накопленные в крови половые гормоны действуют на гипоталамус или непосредственно на гипофиз по принципу положительной или отрицательной обратной связи. Увеличенная концентрация эстрадиола приводит к повышению уровня ЛГ (положительная обратная связь), а прогестерон в большом количестве тормозит выделение ФСГ и ЛГ (отрицательная обратная связь, предотвращает созревание следующего фолликула).

Гормоны плаценты

Плацента осуществляет связь материнского организма с плодом, является одновременно легкими, кишками, печенью, почками и эндокринной железой для плода. Она имеет три основные структуры: хорионального, базальную мембрану и расположенную между ними паренхиматозную часть состоит из ворсин хориона, стволовой части и микроворсинчастого пространства.

Плацента выполняет много различных функций, в том числе метаболическую (образование ферментов, участие в расщеплении белков, жиров и углеводов) и гормональную (образует две группы гормонов - белковые и стероидные). Белковыми гормонами являются хорионический гонадотропин, плацентарный лактогенный гормон (соматомамотропин) и релаксин. К стероидным гормонам плаценты относятся прогестерон и эстрогены (эстриол). В плаценте выявлены также гипоталамические рилизинг-гормоны.

ФСГ - Связывается с рецепторами на мембранах своих клеток-мишеней в яичниках и яичках, в результате чего происходит активация аденилатциклазной системы. Образующийся цАМФактивирует протеинкиназу, которая фосфорилирует белки, опосредующий эффекты ФСГ. ФСГ ускоряет развитие фолликулов в яичниках и образование эстрогенов

ЛГ Как у мужчин, так и у женщин ЛГ необходим для репродукции. У женщин в процессе менструального цикла ФСГ стимулирует рост фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток зернистого слоя.

Под действием ФСГ созревающие фолликулы секретируют всё возрастающие количества эстрогенов, среди которых наибольшее значение имеет эстрадиол, а также на их клетках экспрессируются и рецепторы к ЛГ. В результате к моменту созревания фолликула повышение уровня эстрадиола становится настолько высоким, что это приводит к активациигипоталамуса по принципу положительной обратной связи и интенсивному высвобождению ЛГ и ФСГ гипофизом. Этот всплеск уровня ЛГ запускает овуляцию, при этом не только высвобождается яйцеклетка, но и инициируется процесс лютеинизации - превращения остаточного фолликула в жёлтое тело, которое в свою очередь начинает вырабатывать прогестерон для подготовки эндометрия к возможной имплантации. ЛГ необходим для поддержания существования жёлтого тела примерно в течение 14 дней. В случае наступлениябеременности лютеиновая функция будет поддерживаться действием гормона трофобласта - хорионического гонадотропина. ЛГ также стимулирует клетки теки в яичниках, которые обеспечивают продукцию андрогенов и предшественников эстрадиола.

Гонадотропин-рилизинг-гормон , или гонадорелин , гонадолиберин , гонадотропин-рилизинг-фактор , сокращённо ГнРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.

ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов - лютеинизирующего гормона ифолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин или лютрелин .

Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном. Вырабатывается в гипоталамусе.

Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.

Введение экзогенного ГнРГ в режиме постоянной капельной инфузии или введение длительно действующих синтетических аналогов ГнРГ вызывает кратковременное увеличение секреции гонадотропных гормонов, быстро сменяющееся глубоким угнетением и даже выключением гонадотропной функции гипофиза и функции половых желёз вследствие десенсибилизации рецепторов ГнРГ гипофиза.

В то же время введение экзогенного ГнРГ с помощью специальной помпы, имитирующей естественный ритм пульсации секреции ГнРГ, обеспечивает длительную и стойкую стимуляцию гонадотропной функции гипофиза, причём правильный режим помпы обеспечивает правильное соотношение ЛГ и ФСГ по фазам цикла у женщин и правильное, характерное для мужчин, соотношение ЛГ и ФСГ у мужчин.

Хорионический гонадотропи н обладает биологическими свойствами как ЛГ, так и ФСГ, и связывается с обоими типами рецепторов к гонадотропинам, но лютеинизирующая активность у ХГ значительно преобладает над фолликулостимулирующей. ХГ по лютеинизирующей активности значительно превосходит «обычный» ЛГ, производимый передней долей гипофиза.

Именно благодаря секреции значительных количеств ХГ плацентой плода жёлтое тело, в норме существующее около 2 недель в течение каждого менструального цикла, у беременных не подвергается рассасыванию и остается функционально активным в течение всего срока беременности. Причём жёлтое тело у беременных под влиянием ХГ производит очень большие количества прогестерона, физиологически невозможные в норме в небеременном организме. Также ХГ стимулирует продукцию эстрогенов и слабых андрогеновфолликулярным аппаратом яичников.

В некоторой степени ХГ также обладает, по-видимому, кортикотропными свойствами, повышая стероидогенез в коре надпочечников и способствуя функциональной гиперплазии коры надпочечников у беременной. Повышение секреции глюкокортикоидов под влиянием ХГ может играть роль в механизмах адаптации организма беременной к стрессу, каким является беременность, а также обеспечивает физиологическую иммуносупрессию, необходимую для развития генетически наполовину чужеродного организма внутри матки. В связи с этим стоит отметить, что гипофизарные гонадотропины кортикотропными свойствами не обладают.

Хорионический гонадотропин также играет роль в развитии и поддержании функциональной активности самой плаценты, улучшает её трофику и способствует увеличению количества ворсин хориона.

В небеременном организме в норме ХГ отсутствует, однако он часто производится различными злокачественными опухолями (эктопическая продукция ХГ).

Введение экзогенного ХГ у женщин в середине цикла вызывает, помимо увеличения продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках, овуляцию, а затем лютеинизацию лопнувшегофолликула и в дальнейшем поддерживает функцию жёлтого тела.

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность. ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками. После того, как первая фаза активации гипофиза проходит (как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.

Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.

Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.

Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.
Побочные действия вещества Трипторелин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение сна, лабильность настроения, раздражительность, депрессия, астения, ощущение усталости, парестезия, нарушение зрения.Со стороны органов ЖКТ: тошнота, запор или диарея, анорексия, повышение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперхолестеринемия.Со стороны мочеполовой системы: симптомы, связанные с понижением уровня половых гормонов в крови, в т.ч. у мужчин - приливы крови к лицу, снижение либидо, импотенция, уменьшение размера яичек, гинекомастия; у женщин - «мажущие» выделения или сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо, боль во время полового акта, приливы крови к лицу с профузным потоотделением.Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, боль в спине, деминерализация костной ткани.Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, зуд в месте введения, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.Прочие: временное усиление симптомов (в т.ч. артралгия, прогрессирование гематурии или нарушения мочеиспускания), преходящая гипертензия, анемия, отечность ног.В случае передозировки необходимо немедленно прекратить лечение трипторелином и провести соответствующую симптоматическую терапию.

П/к, 1 раз в сутки. Начальная доза - 0,5 мг/сут (в течение 7 дней), поддерживающая доза - 0,1 мг/сут (начиная с 8-го дня).В программе экстракорпорального оплодотворения достаточно одной в/м инъекции на цикл стимуляции.Депо-формы: в/м, п/к, по 3,75 мг каждые 28 дней (у женщин - начиная с 3-го дня менструации), в течение не более 6 мес.

Препарат Золадекс ® 3,6 мг применяется для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Как правило, необходимый уровень эстрадиола, который соответствует таковому в раннюю фолликулярную фазу цикла (приблизительно 150 пмоль/л), достигается между 7-м и 21-м днями. При наступлении десенсибилизации начинают стимуляцию суперовуляции (контролируемая стимуляция яичников) с помощью гонадотропина. Вызываемая десенсибилизация гипофиза при применении депо агониста ГнРГ может быть более стойкой, что может привести к повышенной потребности в гонадотропине. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращается и далее для индукции овуляции вводится человеческий ХГ. Контроль за проводимым лечением, процедуры извлечения ооцита и оплодотворения

Новое поколение:

ВВЕДЕНИЕ — тазовой боли из-за эндометриоза можно лечить с помощью медицинской терапии, хирургического вмешательства или комбинации того и другого. В большинстве случаев, женщины с хронической тазовой болью (CPP) полагают, связано с эндометриозом первоначально проводится эмпирически с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и комбинированные эстроген — прогестин контрацептивы. (См. » Лечение хронической тазовой боли у женщин » .)

http://drmedvedev.com/

Если эти препараты не решают боль, лапароскопия, как правило, проводится для определения окончательного диагноза. Если диагноз эндометриоза подтвержден на лапароскопии, консервативная операции с участием иссечение, бликование, или лазерный испарение эндометриоидных имплантатов и адгезиолизиса часто пытались. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » , раздел « Консервативной хирургии » .)

Боль может продолжаться и после консервативной хирургии. Рецидив эндометриоза оценивается как 21,5 процента в два года и 40 до 50 процентов в пять лет после операции . Для женщин с постоянной боли или отдельных пациентов, которые не ответили на эмпирической терапии с НПВП или оральных контрацептивов , введение гонадотропина рилизинг гормона (ГнРГ) агониста обычно эффективно.

Побочные эффекты агонистов ГнРГ, такие как вазомоторных симптомов и ускоренной потери костной, ограничить продолжительность лечения до шести месяцев. Тем не менее, лечение может быть продлен на срок более шести месяцев, если добавку- терапия в сочетании с агонистом ГнРГ.

ОСНОВА гормонального лечения — По сравнению с eutopic эндометрия, эндометриоидные имплантанты характеризуются перепроизводством простагландинов и местного производства эстрогенов и цитокинов, которые синергии деятельности друг друга, способствуют имплантации эктопического эндометрия, и вызвать боль, связанная с эндометриозом . Кроме того, результаты ароматазы гиперактивности в повышенной экспрессии СОХ2 пользу простагландина E производства, который, в свою очередь, повышает активность пути синтеза эстрогенов. Вмешательства, которые уменьшают яичников выработку эстрогена уменьшить этот синергетический процесс, тем самым уменьшая или исключая эндометриоз связанных боль. (См. » патогенез, клиника и диагностика эндометриоза » .)

Наиболее эффективные методы подавления выработку эстрогена у женщин репродуктивного возраста являются двусторонними удаление придатков матки и лечение с агонистом ГнРГ.

Удаление придатков матки — Двусторонние результаты Овариэктомия к быстрому, глубокому сокращению эстрогена менопаузы уровни. Когорта исследования показывают, что удаление матки с двусторонним удаление придатков матки является весьма эффективным для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом [ 4-6 ] . Однако эта процедура вызывает тяжелые симптомы менопаузы и приводит к бесплодию. Таким образом, это не практично вариант лечения для большинства молодых женщин.
Агонисты ГнРГ — GnRH агонисты являются наиболее широко используемый метод гормональный для подавления яичников выработку эстрогена, который восстанавливают до значений, найденных в овариэктомии женщин. Они очень эффективны для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом, и имеют то преимущество, что их гипоэстрогенную Эффекты проявляются в основном обратимы после прекращения лечения. Месячные обычно возвращают от 60 до 90 дней после прекращения внутримышечной терапии.
В Соединенных Штатах, три агонисты ГнРГ утверждаются по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом: леупролид, нафарелин и гозерелин. Они одобрены в течение шести месяцев непрерывной работы на данном указанием, но могут повторяться или продолжают еще шесть месяцев. Шестимесячный ограничение связано с заботой о значительной потере костной, что происходит с агонистами ГнРГ терапии. Дополнительные агонисты ГнРГ (например, Triptorelin) доступны для лечения рака предстательной железы; некоторые из этих препаратов одобрены для терапии эндометриоза в других странах (например, бузерелин в Канаде). Рекомендуемые дозы для ГнРГ -агонистов, перечислены в таблице (таблица 1) .

Фармакология ГнРГ АГОНИСТОВ — ГнРГ агонисты являются производными от родной ГнРГ, заменяя D -аминокислоты к родному L -аминокислоты в положении 6 родного декапептида (табл. 2) . Эта замена делает агонист устойчивы к деградации эндопептидаз, тем самым увеличивая период полураспада, и в результате длительного занятости рецепторов .

В течение первых 10 дней лечения этих агентов, связывания с рецептором GnRH стимулирует гипофиз производить лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) . Парадоксально, хроническое лечение приводит к уменьшению секреции гипофизом ЛГ и ФСГ в связи с понижающей регуляции рецептора GnRH и гипофиза десенсибилизации. Падение гипофиза ЛГ и ФСГ секреции подавляет яичников рост фолликулов и овуляции, что приводит к низким уровням циркулирующего эстрадиола и прогестерона. Женщины хронически получавших клинически эффективных доз парентерального агонистов GnRH имеют циркулирующие концентрации эстрадиола в диапазоне от менопаузы у женщин, около 15 пг / мл.

Кроме того, агонисты ГнРГ может иметь прямое воздействие на эндометрий. ГнРГ рецепторы присутствуют в клетках эндометрия и изучение в культивируемых линиях эндометриомы клеток показали возрастающие концентрации леупролид приводит к подавлению роста клеток .

Побочные эффекты — Основные побочные эффекты агонистов ГнРГ результатом гипоэстрогенной государства; три четверти женщин, получавших лейпролида стать гипоэстрогенной в течение первых четырех недель терапии; 98 процентов гипоэстрогенной по восьми недель . Признаки и симптомы включают аменорея, вазомоторные симптомы, нарушение сна из-за приливов, атрофия мочеполовой и ускоренное потерю костной массы. Более 80 процентов женщин, получавших отчета леупролид вазомоторных симптомов, примерно 30 процентов отчетов вагинальных симптомов (например, вагинит) и головные боли отчет 30 процентов . Потенциал для потери костной массы является серьезной проблемой, так как ускоренной потери костной во время лечения женщин в возрасте от 20 до 30 лет может увеличить риск переломов, обусловленных остеопорозом, когда эти женщины достигают своих 60-х и 70-х годов.

В 2010 году в США продуктов питания и медикаментов выпустило предупреждение, что мужчин, получающих агонисты ГнРГ для рака простаты были в небольшой группе повышенного риска развития диабета, инфаркта, инсульта и внезапной смерти . Там нет никаких доказательств, что эти препараты имеют схожие риски у женщин проходят лечение эндометриоза. Женщины проходят лечение эндометриоза гораздо моложе, чем мужчины проходят лечение для рака простаты, и дозы агонистов ГнРГ, используемых для лечения эндометриоза ниже, чем те, которые используются для лечения рака простаты. Учитывая низкий исходный риск сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин,небольшое увеличение риска использования агонистов ГнРГ будет трудно обнаружить даже в больших эпидемиологических исследований.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ — Лечение с агонистом ГнРГ снижает активность эндометриоз заболевания как объективно измерить путем предварительной обработки и после лечения хирургического постановки, и субъективно уменьшается боль в области таза [ 10,12-17 ] . В качестве примера, в одном исследовании с участием 52 женщин с хирургически проверенной эндометриоза и тазовой боли были рандомизированы на получение леупролид ацетат (3,75 мг внутримышечно) или инъекции плацебо каждые четыре недели в течение шести месяцев . Восемьдесят два процента женщин, получавших лейпролидацетата завершили испытание и 85 процентов этих женщин сообщили о значительном снижении в дисменореи, боли в области таза и диспареуния. Для сравнения, 95 процентов женщин, получавших плацебо покинул клиническое испытание из-за продолжающегося тазовой боли.

Даназол также эффективная терапия эндометриоза. Систематический обзор 15 рандомизированных исследований, сравнивающих агонистов ГнРГ в даназол заключил они были одинаково эффективны для снижения боли и эндометриоидных имплантатов . Однако профиль побочный эффект даназол хуже, чем у агонистов ГнРГ. Это было проиллюстрировано в суде 213 женщин с хирургически проверенной эндометриоза, которые были рандомизированы на получение даназол (800 мг перорально) или один из двух доз назального нафарелин (400 мкг или 800 мкг) ежедневно в течение шести месяцев . Три схемы имели сходную эффективность: более 80 процентов пациентов имели симптоматическое лечение боли в области таза и объективное улучшение очагов эндометриоза (документированных пред-и пост- обработки хирургического постановка) . Основное различие между наркотиками был в типа и тяжести побочных эффектов: администрация даназол было связано с увеличение веса, отеки, боль в мышцах, увеличилась циркулирующие уровни аспартатаминотрансферазы сыворотки (AST) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) , и снижение уровня высокой плотность липопротеина (HDL) холестерина. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с нафарелин были приливы, снижение либидо, и сухость влагалища; HDL холестерин, АСТ и АЛТ не были затронуты. Плотность костной ткани не измерялась.

Преимущество агонистов GnRH более даназола в том, что гипоэстрогенную побочные эффекты, связанные с агонистами GnRH могут быть минимизированы путем дополнения задней терапии, в то время как андрогенные побочные эффекты, связанные с даназол более трудно поддается лечению.

Гонадотропин рилизинг гормона после консервативной хирургии — ли агонист ГнРГ терапия полезна после операции у женщин с этапа III-IV эндометриоза является спорным. Небольшой ретроспективное исследование 90 женщин с этапа III-IV эндометриоза включены 16 женщин, которые не получили послеоперационную медикаментозную терапию, 52 женщин, которые получили гестринон и 22 женщины, которые получали агонист ГнРГ . Время возникновения рецидива в трех группах было 64 месяцев, 63 месяцев и 47 месяцев, соответственно. Кумулятивные показатели беременности были 70 процентов (7/10) , 66,7 процента (10/15) , и 60 процентов (6/10) , соответственно. Это исследование не показали улучшение показателей беременности с эндокринной терапии после консервативной хирургии.

Рецидив симптоматической эндометриоза — С возвращением гормональной стимуляции эндометриоидных имплантатов или дальнейшего рефлюксной менструации, активация эндометриоза через функции яичников или других средств может привести к рецидиву эндометриоза и связанной с ней боли. Было понятно, что агонисты ГнРГ терапия не является полезным для лечения бесплодия, как поражения подавляются на терапии, но » реактивировать » вскоре после яичников возвращается функциональных . После хирургического лечения, рецидив заболевания или симптомов может быть результатом повторения обработанных поражений или дальнейшего прогрессирования микроскопических повреждений, которые не обрабатывали в момент операции. Частота рецидивов после либо хирургической или медикаментозной терапии, как сообщается, до 45 процентов через пять лет . Для молодых женщин в возрасте до 21 лет с диагнозом эндометриоз на лапароскопии во время пятилетнего наблюдения, 56 процентов имели рецидив их симптомов. Там ощущалось, нет ассоциации наблюдается между симптомами с той или места заболевания,тип операции или есть ли послеоперационный лечение . После агониста ГнРГ терапии, есть свидетельства, что продолжение эндометрия подавления с оральными контрацептивами снижает показатели боли и скорость последующего гистерэктомии . В рандомизированном исследовании, в котором 109 мужчин принимали либо агонист ГнРГ (Nafarelin) или плацебо с последующим лапароскопической резекции эндометриоза, 33 процентов агониста ГнРГ относился к женщинам необходимую дополнительную терапию для возврата симптомов в течение 18 месяцев .

Симптомом ректовагинальной эндометриоз — Хирургическое лечение может быть эффективным у женщин с симптомами ректовагинальной эндометриоза, но связан с потенциально высокой заболеваемостью и осложнений. Метаанализ включая 217 женщин с ректовагинальной эндометриоза оценивали исход лечения вагинального даназол, ингибиторы ароматазы, агонисты ГнРГ (с надстройкой сзади), и внутриматочного прогестин . За одним исключением (ингибиторы ароматазы, используемые в одиночку) , от 60 до 90 процентов пациентов, получавших этих методов лечения сообщили значительное снижение или полное освобождение от болевых симптомов в течение 6 — на период 12 месяцев лечения.

ГнРГ с дополнительными компенсирующую терапию — Многие женщины испытывают гипоэстрогенную побочные эффекты во время агониста ГнРГ терапии и рецидива боли после прекращения приема препарата. Следователи пытались улучшить прием пациентом и продлить продолжительность использования, давая сопутствующих препаратов (так называемый дополнительный задний терапии) , чтобы уменьшить тяжесть гипоэстрогенную побочных эффектов, вызванных лечения и улучшить качество жизни (табл. 3) .

ГнРГ антагонисты — ГнРГ антагонисты являются потенциальным терапевтическим средством для эндометриоза, но есть немного данных относительно их использования в клинических условиях . Один потенциальные выгоды из этих агентов избегает начальную стимуляцию гипофиза гонадотропинов видели с агонистов ГнРГ.

Наркотики

Прогестин только дополнения Back — Сочетание леупролида депо 3,75 мг ежемесячно впрыска плюс прогестин с высокой дозой (норэтиндронацетата 5 мг перорально ежедневно) был одобрен FDA для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом. У большинства женщин, это сочетание лечение связано как с сокращением вазомоторных симптомов и сохранения минеральной плотности костной ткани.

Данные в поддержку это дополнение обратно режим были предоставлены большой испытании, в котором женщины с боли в области таза и эндометриоз были случайным образом распределены в одну из четырех годичных групп лечения: (1) агонистов ГнРГ только (ацетата лейпролида депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели) , (2) агонистов ГнРГ плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (3) агонистов ГнРГ плюс низкие дозы эстрогена (сопряженного эстрогена 0,625 мг ежедневно устно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (4) агонист ГнРГ комбинации с высокими дозами эстрогена (сопряженного эстрогена 1,25 мг внутрь ежедневно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) . Ежедневные добавки кальция (1000 мг) вводили субъектов во всех четырех группах.

Основные выводы этого исследования были:

Женщины, не получавших добавку- или прогестин дополнения назад с или без низких дозах эстрогена (0,625 мг) было такое же снижение боли в области таза.
Добавить — назад с низкой дозой эстрогена (0,625 мг) был более эффективным, чем с более высокой дозы эстрогена (1,25 мг). Группа принимая высокую дозы эстрогена, более вероятно, чем другие группы прекратить лечение из-за боли в области таза, вероятно, потому что чем выше дозы эстрогена стимулируется дальнейшее функционирование и рост имплантатов эндометриоза. Другие исследования также сообщили, что использование высоких доз эстрогена дополнения спину (например, эстрадиол 1 мг в сутки) связан с более тазовой боли, чем схемы, которые используют более низкие дозы эстрогена надстройки задней .
Плотность костной ткани значительно сократилось у женщин, получавших агонист ГнРГ (и кальций) в одиночку, но сохранилась в группах, в которых любая гормональная добавить Возврат включенных (рисунок 1) .
Вазомоторные симптомы были значительно меньше во всех группах, получавших гормональную надстройку обратно.
В докладе последующей 12 и 24 месяцев после лечения, женщины во всех группах лечения продолжали иметь множество признака, которые были ниже базового, по крайней мере восемь месяцев после завершения активной терапии .
Этот процесс доказал эффективность надстройки задней терапии в комбинации с агонистом ГнРГ плюс норэтиндронацетата. Эту схему следует предлагать женщинам с хронической тазовой боли, вызванной эндометриозом до рассмотрения агрессивную хирургическое лечение (гистерэктомии и двусторонней удаление придатков матки), так как он сохраняет потенциал плодородия.

Эстроген плюс прогестин дополнения Back — Некоторые женщины не переносят высокие дозы прогестина надстройки назад режим из-за прогестина, связанных с такими симптомами, как изменения настроения, увеличение веса, и вздутие живота. FDA не одобрило в результате лечения ГнРГ агонисты с низкой дозы эстрогена плюс низкой дозы прогестина надстройки задней части для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом; Однако многочисленные клинические испытания показали, что эта комбинация эффективна в лечении тазовой боли, вызванной эндометриозом и со снижением побочных эффектов, наблюдаемых с агонистом GnRH — только лечения (например, вазомоторных симптомов, снижение плотности костной ткани) [ 25 , 29-34 ] .

В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение либо агонист ГнРГ в одиночку или агонист ГнРГ плюс низкий эстрадиол дозы (трансдермальный эстрадиола 25 мкг в день), а также низкий прогестин дозы (медроксипрогестерона ацетат 2,5 мг перорально ежедневно) . Эти две группы были эквивалентное сокращение в обоих тазовых оценки симптомов боли и эндометриоз поражения деятельности, определяется хирургическом постановка (рис. 2) . По сравнению с женщинами, которые получали эстроген- прогестин надстройку спиной у женщин, получавших агонист ГнРГ в одиночку сообщили о большем вазомоторных симптомов и больше потеря костной массы отметил двойной энергии рентгеновского абсорбциометрии позвоночника.

Это исследование показывает, что контроль симптомов и активности заболевания может быть достигнуто и индукция гипоэстрогенную побочных эффектов снизился на введения агониста ГнРГ плюс низкая доза эстрогена и прогестина надстройку обратно. Из некоторой озабоченностью, костного минерала потеря плотности произошло несмотря администрации очень низких доз этих гормонов (рис. 3) . Для сравнения, надстройка назад суд описано выше показали добавить защитник с прогестина высокой дозы (норэтиндронацетата 5 мг в день) с или без эстрогена не было связано со значительным снижением плотности костной ткани (рис. 1) . В то время как соблюдение пациентом ГнРГ терапии для женщин с эндометриозом не является высокой, соблюдение улучшается с использованием надстройки задней терапии .

Мы советуем врачам использовать FDA — одобренный режим агониста ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии. Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от высокой прогестина дозы, суд над эстроген- низкой дозы прогестина дополнения спину (например, конъюгированного эстрогена 0,625 мг и медроксипрогестерона ацетата 5 мг перорально) является разумным. Менее 10 процентов женщин в этом режиме будет иметь вагинальное кровотечение. И ГнРГ — агонист и добавить — обратно инициируются началом менструации; нет преимущество начиная агониста без надстройки задней терапии.

Нестероидные дополнения обратно -альтернатива стероидным добавить обратной терапии является использование нестероидных лекарственных средств для лечения гипоэстрогенную побочные эффекты. Многие нестероидные схемы были предложены для лечения симптомов менопаузы и ускоренное потерю костной массы. Хотя эстроген содержащих большие дозы прогестинов являются наиболее эффективными для лечения вазомоторных симптомов, вызванных пониженным содержанием эстрогена, растительные лекарственные средства , селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы серотонина / норадреналина обратного захвата (SNRIs) , как сообщается, обладают определенной эффективностью. Для женщин с ускоренной потерей костной массы, веса подшипника упражнения, кальция и добавок витамина D имеют скромную эффективность. (См. » менопаузы приливы » и «Обзор лечении остеопороза у женщин в постменопаузе » .)

Бифосфонаты эффективны для восстановления плотности костной ткани и профилактики переломов у женщин с остеопенией. Так как большинство бисфосфонаты медленно высвобождается из кости в обращение в течение многих лет после прекращения лечения, некоторые эксперты обеспокоены тем, что применение этих препаратов у женщин, которые планируют будущие беременности может подвергнуть плод и негативно повлиять на развитие плода кости . О двух десятков случаев алендроната воздействия до или во время беременности были описаны без сообщений о врожденных аномалий .

Другое — Есть минимальные данные о эстроген- только надстройки спине. Такой подход, как правило было избежать из-за опасений по поводу стимулирования эндометриоз, что приводит к усилению боли, и стимулирование eutopic эндометрия, что приводит к гиперплазии эндометрия. Двойное слепое исследование рандомизированы 13 женщин с эндометриозом, связанных с болью, обработанного лейпролидацетата добавить — назад с устной эстрадиол 1 мг в день или идентичным плацебо . Судебный процесс был прекращен досрочно из-за тенденции к возрастающей эндометриоза связанных боли в эстрадиола группы. В ретроспективном исследовании когорты из 117 женщин, которые подверглись консервативный лапароскопической хирургии затем ацетата лейпрорелина и краткосрочного надстройкой спине с тиболон или эстрадиола (1 мг) не обнаружили различий в счетах боли между двумя режимами . Низкий или микро — дозы эстрогена дополнения спину (например, трансдермальный эстрадиол 0,014 до 0,025 мг / день) вряд ли вызовет рецидив эндометриоза боли или гиперплазии эндометрия, и может быть эффективным в облегчении симптомов вазомоторных и урогенитальных сухость.

Одновременно в сравнении с поздними начала гормональной надстройкой спине — Наиболее распространенный режим для надстройки спине начать агониста ГнРГ терапию стероидами надстройки задней в то же время. Преимущество этого подхода заключается в том, что она будет заметно снизить вероятность того, что женщина будет испытывать вазомоторных симптомов и максимально сохраняет плотность костной ткани. Тем не менее, несколько препаратов инициируются сразу, ситуация, которая не может быть приемлемым для всех пациентов.

Кроме того, можно управлять агонист ГнРГ в покое одного до шести месяцев, то, если цель заключается в дальнейшем агониста ГнРГ терапии, стероиды дополнения назад начато. Преимущества этого подхода в том, что он позволяет врачу время, чтобы определить, если лечение с ГнРГ будет успешным и оценить тяжесть отдельного женщины гипоэстрогенную побочных эффектов.

Продолжительность терапии — короткий курс терапии (например, три месяца) может обеспечить эффективную помощь, но боль, скорее всего, вернуться после прекращения лечения . Использование агонистов ГнРГ (ацетата лейпролида депо 3,75 мг в месяц) плюс высокие дозы прогестина дополнения назад (норэтиндронацетат 5 мг ежедневно) не был одобрен для использования более чем через 12 месяцев со стороны FDA, какбезопасность и эффективность длительного лечения есть не были оценены широко. Тем не менее, небольшое количество клинических испытаний и небольших групповых исследований показали, чтоагонисты ГнРГ плюс стероид дополнения назад может быть эффективным с 30 месяцев до до 10 лет лечения [ 41,42 ]. Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента.

Мониторинг — Потеря костной массы может происходить несмотря добавку- терапии; величина снижения зависит от режима дополнения задней используется и костно- минеральной индивидуальной реакции женщины на терапию. Для оценки влияния лечения на каждой женщины, мы предполагаем, что плотность костной ткани измеряется в год у женщин, получающих долгосрочную ГнРГ агонистов, независимо от режима дополнения задней используется. Потому что подростковый возраст является особенно важное время для нормальной скелетизации, тщательный мониторинг подростков указывается. (См. » Диагностика и лечение эндометриоза у подростков » .)

Долгосрочное использование агонистов ГнРГ с норэтиндронацетат 5 мг только для надстройки задней терапии может привести к значительному снижению холестерина ЛПВП и значительным увеличением холестерина ЛПНП и триглицеридов . Уровень липидов следует контролировать в этих больных ; Однако соответствующий интервал для такого испытания не была определена. Когда эстроген или медроксипрогестерона используется для надстройки спине, уровень липидов остаются стабильными, поэтому мониторинг не требуется.

Низкая доза ГнРГ — Альтернативой дополнения обратно терапия для лечения гипоэстрогенной государства является снижение дозы агониста ГнРГ или увеличить интервал между приемами. Это уменьшает величину подавления ЛГ и ФСГ и допускает некоторую яичников секреции эстрогена. Мы используем этот режим, когда мы должны использовать агонисты ГнРГ в течение более шести месяцев без дополнительного спину терапии.

Индекс массы тела (ИМТ) , вероятно, является важной переменной в прогнозировании ли снижение дозы или расширенный интервал между приемами будет эффективным. Женщины с ИМТ менее 25 кг/м2 которые также осуществляют интенсивно наиболее вероятно, надежно реагировать на эти низких режимов доз. Женщины с ИМТ более чем 30 кг/м2 , менее вероятно, для достижения аменореи и снижение боли в области таза.

Два варианта для снижения дозы ГнРГ являются:

Метод титрования — Начинать лечение с стандартной дозой ежедневного агониста ГнРГ (например, нафарелин 200 мкг [ 1 спрей в ноздрю ] в первой половине дня и снова ночью) . После одного до трех месяцев, подавление яичников секреции эстрогенов и аменорея будет достигнута у большинства пациентов и тазовой боли должны быть улучшены. В этот момент, доза нафарелин можно уменьшить до двух назальных спреев по четным дням и один назального спрея на нечетных дней месяца. Это снижение примерно на 25 процентов в дозе агониста GnRH .

На этом более низкой дозе, многие женщины, обратите внимание, меньше вазомоторных симптомов, но при продолжении аменореи и облегчения боли в области таза. Небольшое количество женщин может снизить дозу нафарелин далее качестве лишь одного назального спрея ежедневно и остаются аменорея. Если менструации или боли повторяется,доза может быть увеличена для достижения более полное подавление гипофиза ЛГ и секреции ФСГ, и, в свою очередь, яичников секреции эстрогена [ 44-46 ] .

Дольше интервальный метод — Другой подход заключается в увеличении временной интервал между депо инъекций агониста ГнРГ от четырех до шести недель. В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение трипторелина депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели (стандартный режим) или каждые шесть недель (расширенный интервал дозирования) [ 47] . Женщины в обеих группах имели подобное улучшение в тазовой боли, со снижением стоимости из-за реже администрации. Другие страны также сообщили эквивалентную рельеф дисменореи у женщин, получавших стандартную ежемесячной инъекции трипторелин и тех, кто получил расширенную — интервал дозировки препаратов из каждых шести недель в течение шести месячным интервалом .

Добавление ингибитора ароматазы — яичников выработку эстрогена является лишь одним из трех источников эстрогена, который может стимулировать эндометрия имплантаты. Другие два источника являются периферийными превращение предшественников в жировой ткани и местного производства эстрогенов в самих имплантатов. У женщин с субоптимальной облегчения боли после использования агонистов GnRH , добавление ингибитора ароматазы может быть полезным. В шесть месяцев судебного разбирательства, сравнивающие анастрозол плюс гозерелин против гозерелин один, статистически значительное увеличение без боли интервала и снижение рецидивов симптомов наблюдались в анастрозола / гозерелин обращению субъектов .

АЛЬТЕРНАТИВЫ — Там все больше опыта с левоноргестрел -рилизинг внутриматочной спирали (СПГ — ВМС) для управления эндометриоза. Следующие предварительные исследования позволяют предположить, что СПГ — ВМС может стать альтернативой агонистов ГнРГ и их долгосрочные побочные эффекты. Больше опыта является оправданным.

Рандомизированное исследование 40 рожавших женщин с умеренной или тяжелой дисменореи переживает оперативной лапароскопии для лечения симптоматической эндометриоза сравнению эффект ближайшем послеоперационном вставки LNG- ВМС против только хирургическим лечением [ 50]. Сроком на один год после операции, средней или тяжелой дисменореи произошло значительно реже в группе СПГ — ВМС (2/20 субъектов [ 10 процентов ] по сравнению с 9/20 ; ОШ = 0,14 , 95% ДИ 0.02-0.75) , в результате чего больше удовлетворенность пациентов (OR 3.00 , 95% ДИ 0.79-11.44) [ 50,51 ] .
В другом исследовании сравнивали липиды и другие сердечно-сосудистые переменные (интерлейкин- 6 , С- реактивный белок, сосудистые молекул клеточной адгезии) между СПГ — ВМС предметов и тех, кто получает агонист ГнРГ, сложились более благоприятные изменения, наблюдаемые в группе СПГ — ВМС [ 52 ] .
Изучение 22 женщин, страдающих от боли, связанной с эндометриозом сравнили эффекты шесть месяцев лечения с LNG- ВМС (N = 11) по сравнению с агонистом ГнРГ (N = 11) . Пред-и пост — обработки образцы eutopic и эктопического эндометрия оценивали на обоих пролиферативных и апоптоза маркеры и рецепторы гормонов. Индекс пролиферации клеток был значительно сокращен в эпителии и строме как eutopic и эктопического эндометрия в обеих группах. Только пользователи ВМС показали повышенный H- рейтинг в Fas в обеих тканях (р <0,05) . В eutopic эндометрия, обе обработки снижена экспрессия ER -альфа и PR- А, в то время как в эктопического эндометрия, только лечение СПГ — ВМС опустил выражение. Это показывает, что, неожиданно, «местным» применение левоноргестрела -рилизинг ВМС производится терапевтические эффекты на эктопического эндометрия и в еще большей апоптоза эффект, чем агониста ГнРГ.
Обзор различных медицинских и хирургических методов лечения эндометриоза можно найти отдельно. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » .)

Гипоэстрогенной состояние приводит к атрофии эктопического эндометрия и последовательно уменьшает или устраняет эндометриоз связанных боль. (См. » Основа для гормонального лечения » выше.)
Для женщин с хронической эндометриоза связанных тазовой боли, мы предлагаем агонист ГнРГ, а не даназол (класс 2B) . Агонисты ГнРГ имеют более благоприятный профиль побочных эффектов и, в отличие овариэктомии, не отражаться на плодовитости. (См. » Эффективность » выше.)
Добавить — назад Результаты терапии в меньшем количестве вазомоторных симптомов и меньше потери костной массы, чем при агонист GnRH используется в качестве монотерапии. Несколько вариантов надстройки назад доступны (таблица 3) . Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента. (См. » гонадолиберин с дополнительными задней терапии» выше.)
Мы предлагаем агонист ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии (класс 2В) . Эта схема, как представляется, сохранить минеральную плотность костной ткани лучше, чем в низких дозах эстрогена и прогестина надстройкой спине. (См. » прогестин только дополнения Back ‘ выше.)
Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от прогестина высокой дозой, мы предлагаем агонист ГнРГ плюс низкой дозы эстрогена и прогестина добавить защитник (класс 2B) . (См. » эстроген плюс прогестин дополнения Back ‘ выше.)
Если стероидный добавку- терапия не представляется возможным, мы предлагаем уменьшение дозы агониста ГнРГ или увеличения интервала между приемами (степень 2С) . (См. » Low гонадолиберин дозы » выше.)

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/
ЛИТЕРАТУРА

1. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999; 93:51.
2. Ranney B. Endometriosis. 3. Complete operations. Reasons, sequelae, treatment. Am J Obstet Gynecol 1971; 109:1137.
3. Gray LA. Endometriosis of the bowel: role of bowel resection, superficial excision and oophorectomy in treatment. Ann Surg 1973; 177:580.
4. Hammond CB, Rock JA, Parker RT. Conservative treatment of endometriosis: the effects of limited surgery and hormonal pseudopregnancy. Fertil Steril 1976; 27:756.
5. Levine D, Kaufman L, Cuenca VG, Badawy SZ. Cell growth effects of leuprolide on cultured endometrioma cells. J Reprod Med 2007; 52:581.
6. Hornstein MD, Surrey ES, Weisberg GW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Lupron Add-Back Study Group. Obstet Gynecol 1998; 91:16.
7. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Lupron Study Group. Fertil Steril 1990; 54:419.
8. FDA Drug Safety Communication: Update to Ongoing Safety Review of GnRH Agonists and Notification to Manufacturers of GnRH Agonists to Add New Safety Information to Labeling Regarding Increased Risk of Diabetes and Certain Cardiovascular Diseases file://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm229986.htm (Accessed on October 21, 2010).
9. Henzl MR, Corson SL, Moghissi K, et al. Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis. A multicenter double-blind comparative clinical trial. N Engl J Med 1988; 318:485.
10. Barbieri RL. Comparison of the pharmacology of nafarelin and danazol. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:581.
11. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, et al. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000346.
12. Shaw, RW. Goserelin depot preparation of LHRH analogue used in the treatment of endometriosis. In: Current concepts in endometriosis, Chadha, DR Buttram, VC (Eds), Alan R. Liss, New York 1990. p.323.
13. Cirkel, U, Schweppe, KW, Ochs, H, et al. Effects of LHRH agonist therapy in the treatment of endometriosis. In: Gonadotropin down-regulation in gynecological practice. Vol 225, Chadha, DR, Willemsen, WNP (Eds). Aln R Liss, New York 1986. p. 189.

Введение

Знакомство с препаратами и протоколами

Наконец, были разработаны четыре лекарственные соединения, обладающие сочетанием адекватного ант-ГнРГ действия и безопасности, прошедшие должные доклинические и клинические испытания в рамках протоколов стимуляции яичников с целью лечения бесплодия:

1. Nal-Glu
2. Antid
3. Cetrorelix («Цетротид/Cetrotide»).
4. Ganirelix («Оргалутран/Orgalutran/Antagon»).

В данном обсуждении основное внимание уделяется двум последним лекарственным соединениям (Cetrorelix и Ganirelix), так как только эти препараты зарегистрированы в национальном реестре (Цетротид и Оргалутран, соответственно), являясь коммерчески доступными на территории Российской Федерации.

Режим введения антагонистов ГнРГ

Цетротид представлен в двух различных дозах:

• Cetrotide 0,25мг
• Cetrotide 3 мг

Оргалутран имеет только одну дейли-форму

• Orgalutran 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза выведена эмпирически из многоцентрового клинического исследования (The Ganirelix Dose-finding Study Group.Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone ntagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod, 1998г)

Иными словами Цетротид допускает использование в двух принципиально разных протоколах

• Однократного введения большой дозы (3мг), с продолжающимся эффектом действия препарата до 96 часов. При необходимости по истечении 96 часов вводятся поддерживающие дейли дозы 0,25мг. Минимальная терапевтическая доза в 3мг выведена эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Olivennes F и соавт.,1995г, 1998г, 2001г.)
• Ежедневного введения минимальной дозы в 0,25мг, собственно, как и Оргалутран. Минимальная терапевтическая доза выведена также эмпирически из выводов нескольких клинических исследований (Diedrich K и соавт.,1994г.; Felberbaum R и соавт., 1996г.;Albano C и соавт., 1997г.)

Бесспорным преимуществом однократного введения большой дозы Цетротида является сокращение количества инъекций, при этом дополнительные дейли дозы 0,25мг необходимы только в каждом десятом цикле индукции (Olivennes и соавт., 2000г). Однако, значительное увеличение дозы, грозит развитием негативного эффекта на развивающиеся фолликулы, в связи с глубоким угнетением синтеза ЛГ. Здесь стоит сразу отметить, что исследование (Olivennes и соавт., 2003г), призванное сравнить протоколы с многократным и однократным введением Цетротида, не выявило различий в частоте наступления беременности. Так же другое перспективное рандомизированное клиническое исследование не нашло различий по частоте наступления клинической беременности между протоколами с многократным введением ганиреликса и однократным введением цетрореликса (Wilcox и соавт., 2005г.). Но, в попытке оценки влияния высоких доз ганиреликса факт значительного снижение частоты наступления клинической беременности был зафиксирован однозначно, что собственно говоря, и запретило дальнейшие попытки изысканий в вопросе сокращения числа инъекций ганиреликса за счет увеличения вводимой дозы.

Режим введения гонадотропинов

Классический протокол под прикрытием антагониста ГнРГ подразумевает, что введение гонадотропина начинается со 2-3 дня менструального цикла вплоть до дня введения триггера овуляции, с коррекцией ежедневной дозы по требованию. При этом с момента введения антагониста ГнРГ, при хорошей динамике роста фолликулов, увеличение дозы ФСГ не улучшает прогноз лечения (Propst AM, Bates GW и соавт., 2006г)

В целом, возможно три принципа использования гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:

• Фиксированный режим , подразумевает поддерживание постоянной дозой гонадотропинов в течение всего периода стимуляции. Считается, что удачно выбранная доза индуктора, не требующая коррекции вверх или вниз обеспечивает лучший прогноз лечения в пересчете на число качественных ооцитов, эмбрионов и частоту наступления клинической беременности. Несмотря на то, что это мнение не может пока считаться объективно проверенным, его все же придерживаются наибольшее число репродуктологов.
• Понижающий режим («шаг вниз/step down»), подразумевает высокую дозу индуктора овуляции на старте, с коррекцией вводимой дозы вниз, при необходимости. Такой режим стимуляции обеспечивает максимальный по численности и синхронности развития фолликулярный ответ за счет сверхвысоких концентраций ФСГ, что позволяет рекомендовать подход в группах пациенток сниженного фолликулярного резерва.
• Повышающий режим («шаг вверх/step up»), напротив, предполагает относительно низкие дозы гонадотропинов на старте протокола индукции, с возможностью значительного увеличения дозы в рамках скудного фолликулярного ответа. Данный подход обеспечивает максимальный контроль над когортой доминирующих фолликулов, следовательно- максимальные возможности для профилактики чрезмерного ответа и СГЯ. Недостатком понижающего режима является сокращение числа качественных, пригодных для оплодотворения ооцитов и увеличение количества фолликулов маленького диаметра на день назначения триггера овуляции.

Старт введения антагониста ГнРГ

Применение препаратов комбинированной оральной контрацепции (КОК) для подготовки к циклу индукции

При сопоставлении циклов с применением антагонистов ГнРГ, начатых в спонтанном менструальном цикле или после отмены КОК было отмечено, что в группе КОК удалось
достичь лучшей синхронизации фолликулярной когорты с большим количеством доминирующих фолликулов и меньшей вариабельностью средних диаметров от фолликула к фолликулу, что потребовало увеличения средней продолжительности стимуляции яичников, с более поздним началом введения антагониста ГнРГ, так как искомого диаметра (в этой работе > 13 мм) фолликулы достигали значительно позже (Fanchin R и соавт., 2003г). Однако данные из другого исследования продемонстрировали соизмеримые показатели частоты наступления клинической беременности независимо от факта использования КОК перед протоколом ВРТ (Shapiro DB, 2003г.).
Следует отметить, что отдельной темой в этом вопросе идут пациентки с СПКЯ. Как известно, сразу в ряде исследований ранее был отмечен повреждающий эффект избыточных концентраций ЛГ у таких женщин (Chappel, Howles, 1991г; Shoham и соавт., 1993г). Считается, что ЛГ способствует запуску

• атрезии, путем накопления избыточных концентраций андрогенов
• преждевременного возобновления мейотического созревания ооцита
• лютеинизации гранулезных клеток и нарушения взаимодействия их с ооцитом, нарушения созревания ооцита

следовательно снижению качества ооцита, эмбриона и разбалансировки фолликулогенеза и трансформации эндометрия, снижению частоты наступления клинической беременности. Фактически действие ЛГ на созревающие фолликулы при СПКЯ схоже с действием ЛГ во время овуляторного пика (Willis и соавт., 1996г). Интересно еще и то, что влияние ЛГ на гранулезные клетки фолликула значительно усиливается при наличии гиперинсулинемии (Willis и соавт., 1996г), как известно свойственной женщинам с СПКЯ. Более того, тогда как гранулезные клетки обычно приобретают рецепторы к ЛГ и способны на него отвечать, при достижении фолликула 12-14 мм в диаметре, гранулезные клетки у ановуляторных женщин с СПКЯ способны гораздо раньше отвечают на ЛГ, при достижении фолликулом диаметра всего 4 мм (Willis и соавт., 1998г).
В этой связи логичным кажется предложение обсудить необходимость предварительной подготовки к циклу ВРТ, пациенток с СПКЯ не только препаратами группы синтетайзеров инсулина, но и КОК, так как последние достоверно способствуют снижению уровня ЛГ на момент начала нового менструального цикла, следовательно пагубного воздействия высоких концентраций эндогенного ЛГ.

Зависимость от ЛГ активности в период стимуляции суперовуляции

Фоновая ЛГ активность- объемная тема, объединяющая не только уточнение понимания последствий угнетения выработки эндогенного ЛГ, а также взвешивание целесообразности и количества дополнительных подколок препаратов с ЛГ активностью во время контролируемой индукции овуляции.
В рамках данной дискуссии, прежде всего, полезно вспомнить ряд клинических ситуаций, где ЛГ либо отсутствует, либо биологически неэффективен. В частности, при синдроме гипогонадотропного гипогонадизма пациентки хотя и находятся в состоянии хронической ановуляции, но развитие доминирующего фолликула можно стимулировать экзогенным введением гонадотропинов. Замечено, что введение таким пациенткам только очищенного или рФСГ хотя и обеспечивает мультифолликулярный ответ, но характеризуется непропорционально низкими концентрациями эстрадиола в плазме, снижению толщины эндометрия, частоты овуляции, оплодотворения, количества доступных для эмбриотрансфера или криоконсервировации эмбрионов, при сопоставлении с пациентками, получающими ЧМГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). При этом добавление эстрадиола в группе ФСГ не улучшало прогноз по вероятности наступления беременности (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), что очевидно указывает на то, что основной дефект такой тактики реализуется не в нарушение качественных характеристик процессов пролиферации эндометрия, а именно в несостоятельность механизмов правильной подготовки зрелого ооцита. Другим показательным примером служат клинические случаи с первичной аменореей и бесплодием, обусловленные гомозиготной мутацией гена рецептора ЛГ. При этом так же регистрируются низкие концентрации эстрадиола, а при гистологическом исследовании яичников находят все стадии развития фолликула вплоть до больших антральных фолликулов (Latronico и соавт., 1996г; Toledo и соавт., 1996г).
В свете таких доводов уже не удивительно, почему необходимость присутствия лютеинизирующего гормона в период рекрутинга и развития доминирующего фолликула считается догмой репродуктивной эндокринологии (Fevold, 1941г; Short, 1962г), и поэтому исторически сложилось, что протоколы стимуляции яичников включали как ЛГ, так и ФСГ.

Однако непонятным по сей день остается вопрос комфортного количества ЛГ в плазме крови для обеспечения адекватного фолликулогенеза. Так, в публикации встречаются работы, где указывается, что всего <1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.

Однако противоречивость имеющихся у нас сведений, в том числе полученных в рамках клинических испытаний, хотя в целом и не отрицает потребность в ЛГ, как таковом, однако далеко не однозначно говорит о логике дополнительного использования препаратов с ЛГ активностью.
Так уже показано, что поголовное применение ЛГ в общей популяции пациенток характеризуется скорее негативными последствиями на прогноз лечения (Balasch J и соавт., 1996г.).
Так же нельзя считать обоснованной тактику дополнительного введения р-ЛГ в рамках протоколов на антагонистах ГнРГ в общей популяции пациенток, проходящих циклы ВРТ (Ludwig M и соавт.,2003г.; Cédrin-Durnerin I и соавт., 2003г.), однако для объективности нужно отметить, что в сопоставлении здесь участвовали только препараты рекомбинантного ЛГ, а не ЧМГ, как известно обладающие ЛГ активностью не только, а по правде сказать не столько из-за содержащегося в составе ЛГ, что теоретически может также иметь какое-то значение.
Несмотря на объективную сложность поставленного вопроса, в условиях отсутствия должного объема аналитической информации, все же большинство экспертов соглашаются, что подход должен быть дифференцирован, в зависимости от индивидуальных особенностей пациентки (возраст, фолликулярный резерв, ответ яичников на индукцию, общий эндокринный статус и т.д.).
На практике многие репродуктологи не спешат полностью отказываться от ЛГ препаратов, как в длинном так и антагонист-протоколах, оставляя за ними свою индивидуальную нишу. Чаще всего препараты с ЛГ активность рекомендуются пациентам со скудным и неинтенсивным фолликулярным ответом, пациенткам приближающимся к закату репродуктивной активности. К слову сказать, эти рекомендации не могут пока считаться достаточно объективными.

Определение дня введения триггера овуляции

Замена ХГЧ агонистом ГнРГ

Детально рассматривая возможности антагонистов ГнРГ в обязательном порядке стоит упомянуть о дополнительных возможностях триггирования фолликулов, а именно о замене ХГЧ на агонист ГнРГ. Данный подход предполагает индукцию выброса собственного ЛГ- эффект всплеска. При формулировании этой концепции, предполагалось что тем самым цикл искусственной индукции фолликулярного роста вплотную приблизится по биохимическим процессам к естественному фолликулогенезу. Очевидно, что в раннюю бытность, когда балом правили агонисты ГнРГ такой алгоритм был не допустим в принципе.
За прошедшие годы накоплено большое количество обсуждений, затрагивающий этот момент индуцированного цикла. Выводы публикаций часто расходятся, но в целом в этом вопросе удалось сформулировать некоторые общие представления. Так, большинство исследователей сошлись во мнении, что практика использования агониста ГнРГ характеризуется снижением риска развития СГЯ средней и тяжелой степени, обеспечивая получение адекватного количества ооцитов хорошего качества, правда последнее замечание остается дискуссионным моментом, так как в других работах зафиксировано, что число зрелых ооцитов и эмбрионов хорошего качества в условиях триггирования агонистом, все же имеет тенденцию к сокращению. Еще более важный минус, выявленный в процессе широкой практики, который уже пожалуй обсуждается наиболее редко- это снижение частоты наступления клинической беременности (Griesinger G и соавт., 2006г.). Осознание этого факта не позволило внедрить поголовное использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции в циклах под прикрытием антагониста ГнРГ, оставив за этим подходом лишь малый сегмент угрожаемых по СГЯ из общей массы пациенток, проходящих лечение методом ЭКО. Подразумевая при этом, что логика ведения таких пациенток предполагает этапный алгоритм, включающий не только замену триггера овуляции на агонист ГнРГ, получение ооцитов, но и последующую криоконсервацию развивающихся эмбрионов, с использованием их в крио-циклах конечного этапа. В своей работе Griesinger G и соавт., 2007г., продемонстрировали адекватность подобного подхода с хорошей кумулятивной частотой наступления беременности.
Останавливаясь более подробно на возможностях профилактики риска развития СГЯ у пациенток, проходящих индукцию суперовуляции с антагонистами ГнРГ, необходимо вспомнить ряд новаций. Так встречаются исследования, в которых авторы предлагают увеличивать дозу антагониста ГнРГ (de Jong D и соавт., 1998г), объясняя это тем, что более глубокое подавление выработки гонадотропинов, может быть более полезно с позиции снижения риска развития среднего и тяжелого СГЯ. В других работах авторы предлагают продолжать введение антагониста ГнРГ в течение длительного (до 7 дней) периода после введения триггера овуляции в циклах с последующей криоконсервацией эмбрионов. Однако такие подходы представляется спорным с позиции равновесия эффективность/стоимость, так как исключение риска прогрессирования СГЯ у пациенток в ант-ГнРГ протоколе практически гарантированно обеспечивается заменой триггера на агонист ГнРГ, обеспечивая уже само по себе адекватную профилактику риска среднего и тяжелого СГЯ, без увеличения стоимости и длительности цикла.

Поддержка лютеиновой фазы циклов с индукцией овуляции, прикрытых антагонистом ГнРГ

Осознание неполноценности второй фазы индуцированного цикла, с пониманием основных патологических механизмов, связанных с супрафизиологическими уровнями половых стероидов, в ответ на избыточную стимуляцию фолликулов, а также опосредованной через прямое действие препаратов для десенсетизации гипофиза и по принципу отрицательной обратной связи более резкое и ранее снижение уровней эстрадиола и прогестерона после переноса эмбрионов, побудило на практике рекомендовать поддерживающую гормональную терапию абсолютно каждой пациентке, проходящей лечение методом ЭКО. Появление в практике антагонистов ГнРГ, препаратов без длительного шлейфового эффекта на гипофизарную и яичниковую активность, сулило заманчивыми перспективами снижения необходимого объема поддерживающего гормонального лечения, в идеале с полным отказом от такового без потери эффективности цикла. Однако лечебная практика и здесь внесла свои коррективы, расставив все по своим местам. Уже совсем скоро всем стало ясно, что тезис, утверждающий об отсутствии глубокой неполноценности второй фазы индуцированного цикла при использовании антагонистов ГнРГ скорее маркетинговое, нежели клиническое утверждение. Дело в том, что антагонисты действительно не вызывают длительной супрессии гипофиза, следовательно не оказывают непосредственного негативного эффекта на функцию желтых тел, так как не вызывают длительного снижения выработки ЛГ после их отмены. Но, как оказалось, только лишь этого не достаточно, так как в среднюю лютеиновую фазу все равно происходит более ранее и скоротечное снижение активности желтых тел по механизму отрицательной обратной связи, вследствие ненормально высоких уровней половых стероидов в раннюю лютеиновую фазу индуцированного цикла. Проведенные в этом контексте исследования также подтвердили необходимость гормональной поддержки посттрансферного периода цикла индукции суперовуляции с использованием антагонистов ГнРГ (Albano C и соавт., 1998г, 1999г).

Альтернативные протоколы индукции овуляции с применением антагонистов ГнРГ.

Зависимость от массы тела

Известно, что ориентация в необходимой терапевтической дозе многих лекарственных препаратов производится по массе тела. Совершенно естественно, что после принятия минимальной терапевтической дозы исследовательские умы задались вопросом: «Какую роль в выборе оптимальной дозы может играть массы тела пациентки?». Ведь теоретически не удивительно, если окажется, что минимальная терапевтическая доза в 0,25мг в сутки может оказаться не адекватной для женщины с избытком массы тела и вместе с тем, излишней для женщины с дефицитом веса, тем более понимая, что между двумя этими женщинами довольной большая весовая разница и подходы к стимуляции, в частности потребность в гонадотропинах.
Проведенные исследования в отношении фармакокинетики цетрореликса показали, что препарат практически исчезает из плазмы крови и фолликулярной жидкости уже через несколько часов (Ludwig M и соавт., 2001г.), демонстрируя значения на границе чувствительности метода оценки. Однако проведенные клинические исследования, взвешивающие зависимость эффективности лечения от массы тела в рамках утвержденных дозировок не выявили корреляции (Engel J и соавт., 2002г).
Что касается ганиреликса, для этого лекарственного соединения была выявленная зависимость реальной эффективности от массы тела, и вынесена клиническая рекомендация о необходимости увеличения рекомендуемой дозы выше минимальной терапевтической, пациенткам с избытком массы тела.

Агонисты или Антагонисты?…Вот в чем вопрос!

Мощнейшее внедрение антагонистов в практику ВРТ началось на рубеже веков. Felberbaum R.E. и соавт., 2000г, одни из первых опубликовали объемные результаты своего опыта применения антагонистов ГнРГ (Цетротид в ежедневной дозе 0,25мг) в разных группах пациенток, проходящих лечение бесплодия в рамках технологии ЭКО. Проспективное многоцентровое исследование включало более 300 пациентов, дошедших до пункции фолликулов. Опираясь на статистически достойные достижения эффективности (доля ооцитов МII- 75%, частота оплодотворения- 59,2%, лечебный цикл завершился переносом эмбрионов в 92,2%, частота наступления клинической беременности на перенос эмбрионов- 23,6%), авторы фактически резюмировали, что данный подход ведения циклов ВРТ является не только допустимым, но и вполне приемлемым.
Однако практикующему врачу все же не достаточно знать, что препарат разрешен к использованию, ему важно понимать его реальную эффективность особенно по отношению к другим коммерчески доступным аналогам. Что же касается объективной полезности новых соединений, то ее можно было взвесить только в рамках прямого сравнения с имеющимися на данный момент лекарственными средствами. И логично, что в сравнении были сопоставлены новые протоколы с антагонистами ГнРГ и отработанные протоколы с агонистами ГнРГ, в частности с золотым стандартом подготовки доминирующих фолликулов, повсеместно распространенным длинным протоколом «С» на фоне агонистов ГнРГ.

Здоровье матери и ребенка

Конечным результатом проведенного лечения методами ВРТ в клинической репродукции человека принято считать даже не зачатие и процент наступления беременности, а рождение здорового ребенка. Совершенно естественно, что оценка любой рекомендации, в том числе и фармакологической в конечном счете производится с позиции не только эффективности, но и безопасности для пациентки и плода, а впоследствии матери и ребенка. К счастью, здесь оказалось без неожиданностей и для обоих антагонистов ГнРГ, широко используемых в повседневной практике не было выявлено какого либо негативного эффекта на здоровье матери и ребенка (Ludwig M и соавт., 2001г; Olivennes F и соавт., 2001г; Boerrigter PJ и соавт., 2002г; Kiminami A и соавт., 2003г).

Заключение

Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, принадлежащие к группе гормональных препаратов, называются аналогами ГнРГ. К гонадотропин-рилизинг гормонам агонистам относятся Декапептил депо, Диферелин (трипторелин), Бусерелин (бусерелин), Люкрин (лейпрорелин). К группе гонадотропин-рилизинг гормонам антагонистам относятся Цетротид (Цетротерикс), Ганиреликс и пр.

Принцип действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

Некоторые аналоги ГнРГ выпускаются в качестве назальных спреев, другие вводятся подкожно с помощью инъекций.

Ежедневные инъекции агонистов ГнРГ раздражают гипофиз, вызывая выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в большем количестве, чем обычно. В результате гипофиз прекращает выработку гормонов и, как следствие, происходит остановка овуляции.

Инъекции ГнРГ в качестве дополнительного лечения бесплодия с помощью ЭКО стали использовать сравнительно недавно. В то время как агонисты начинают действовать в течение нескольких дней, антагонисты действуют на организм практически сразу, блокируя воздействие ГнРГ на гипофиз. Препараты антагонисты останавливают производство ЛГ гипофизом на более длительный срок, поэтому не используются длительное время.

Почему используются агонисты и антагонисты ГнРГ

Использование ГнРГ в лечении бесплодия проводится для контроля яичников с помощью временного прекращения производства гормонов гипофиза.

Такие препараты как Бурселин, Декапептил и др. при лечении бесплодия используются:

• для контроля процесса овуляции во время проведения вспомогательных процедур, направленных на понижение деятельности гипофиза. После овуляции происходит стимуляция репродуктивной системы с целью производства качественных яйцеклеток для последующего оплодотворения,
• для продления времени овуляции во время процедуры оплодотворения.

Препараты агонисты и антагонисты, такие как Диферелин, Люкрин и другие, назначенные врачом, при необходимости могут остановить процесс овуляции и менструации. Агонисты необходимо принимать большее количество дней по сравнению с антагонистами.

Для контроля созревания яйцеклетки врачом может быть назначен длительный курс приема препаратов агонистов ГнРГ, что позволяет добиться высоких шансов наступления беременности и успешного вынашивания ребенка.

Побочные эффекты

Практически все лекарственные препараты имеют побочные эффекты. У некоторых людей они проявляются очень слабо, у других могут не проявляться вовсе. Возможные побочные действия и вероятность проявления каждого медицинского препарата могут быть обсуждены с врачом, который их назначает. Также возможные побочные эффекты всегда описываются в аннотациях к лекарственным препаратам.

Обычно выгоды от применения препарата являются более значимыми, чем возможные незначительные побочные эффекты, которые исчезают после приема лекарства. В случае если во время приема препарата пациента беспокоят побочные эффекты, необходимо сказать об этом врачу, но не принимать самостоятельное решение о прекращении приема лекарства.

Следует обратиться к врачу или вызвать скорую медицинскую помощь в случае, если возникло затрудненное дыхание, отек лица, губ, языка или горла.

Следует обратиться к своему лечащему врачу в случае, если наблюдается:

• быстрый или нерегулярный пульс
• боль в костях, мышцах, суставах
• тревожность, депрессия и другие изменения настроения
• кровотечение между менструациями

Общие побочные эффекты лекарственных препаратов Бусерелин, Декапептил, Диферелин и Люкрин включают:

• нерегулярный менструальный цикл или отсутствие менструаций
• приливы
• вагинальное жжение, зуд или сухость
• снижение сексуального желания
• истончение костей
• повышение жирности кожи или волос
• насморк или раздражение слизистой оболочки носа

Важно учитывать

При стимулировании овуляции во время лечения бесплодия с помощью препаратов агонистов и антагонистов увеличивается риск наступления многоплодной беременности, что несет некоторые опасности для матери и плода. В случае применения вспомогательных репродуктивных технологий, например, экстракорпорального оплодотворения, данный риск контролируется путем ограничения количества оплодотворенных яйцеклеток, которые помещаются в матку.

После того, как вы узнали, что беременны, не используйте лекарства без назначения врача, так как некоторые лекарственные препараты могут нанести вред плоду. Контрольные обследования являются важной составляющей лечения и безопасности матери и плода во время беременности. В случае возникновения проблем необходимо сразу вызывать врача.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ, гонадотропин-рилизинг-фактор, гонадолиберин, гонадорелин) – это биологически активное вещество, по химическому строению являющееся полипептидом (декапептидом), которое продуцируется гипоталамусом.

Функции и роль гонадолиберина в организме

Рилизинг-гормоны представляют собой класс биологически активных веществ, которые вырабатываются гипоталамусом и влияют на функции щитовидной железы, яичников, яичек, молочной железы, гипофиза, надпочечников. Общим свойством всех рилизинг-гормонов является реализация их действия через стимуляцию выработки и секреции в кровь тех или иных биологически активных веществ гипофиза. Рилизинг-факторы имеют влияние на клетки передней доли гипофиза, которая вырабатывает ряд гормонов (тиреотропный, соматотропный, адренокортикотропный и др.).

Представителями класса рилизинг-гормонов гипоталамуса, помимо гонадолиберина, также являются:

• соматотропин-рилизинг-фактор;
• тиреотропин-рилизинг-фактор;
• кортикотропин-рилизинг-фактор и пр.

Гонадолиберин принимает участие в регуляции работы репродуктивной системы человека. Данное вещество стимулирует продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормона, при этом в большей степени он оказывает воздействие на выработку лютеинизирующего гормона. ЛГ и ФСГ принадлежат к гонадотропинам (гонадотропным гормонам), которые регулируют работу половых желез, выделяются передней долей гипофиза и плацентой. ЛГ в организме женщин стимулирует выработку эстрогенов (женских половых гормонов) яичниками, а в организме мужчин – тестостерона, главного андрогена (мужского полового гормона). ФСГ стимулирует развитие фолликулов в яичниках и продукцию эстрогенов, а также запускает процесс сперматогенеза у женщин и мужчин соответственно.

Выработка

Выработка гонадолиберина происходит не постоянно, а с определенными интервалами:

• у мужчин – каждые 90 минут;
• у женщин – через каждые 15 минут в фолликулиновой, каждые 45 минут в лютеиновой фазе менструального цикла и в период беременности.

Подобный ритм обеспечивает нормальное соотношение половых гормонов, на синтез которых он влияет, что особенно важно для женского организма.

Стимулируют секрецию гонадолиберина катехоламины, вырабатываемые надпочечниками:

• адреналин;
• норадреналин;
• дофамин.

Тормозит секрецию:

• серотонин;
• нервное перенапряжение;
• постоянное недосыпание.

Частая или непрерывная секреция приводит к потере рецепторами чувствительности и развитию ряда патологических состояний, например, к нарушению менструального цикла. Снижение секреции наблюдается реже, это может приводить к аменорее, отсутствию овуляции.

Использование гонадолиберина в медицине

Лекарственные средства на основе гонадолиберина назначаются при наличии у пациента нарушений со стороны репродуктивной системы, например, бесплодии, при его лечении методом искусственного оплодотворения и в ряде других случаев.

Введение экзогенного гонадолиберина в режиме постоянной внутривенной капельной инфузии или его длительно действующих синтетических аналогов приводит к кратковременному увеличению выработки гонадотропинов, после чего происходит угнетение функции половых желез и гонадотропной функции гипофиза. Однако при введении экзогенного гонадолиберина посредством помпы, которая имитирует ритм естественной пульсации выработки данного вещества, происходит продолжительная и стойкая стимуляция гонадотропной функции гипофиза. При правильном режиме такой помпы у женщин наблюдается обеспечение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которая соответствует фазам менструального цикла, а у мужчин – соотношению гонадотропинов, характерному для их пола.

Препараты гонадолиберина выпускаются в различных формах:

• растворы для внутримышечных и подкожных инъекций;
• назальный спрей;
• подкожные капсулы (капсулы депо).

При наличии у пациента доброкачественных и злокачественных новообразований и некоторых других заболеваний также могут назначаться препараты ГнРГ (к примеру, при опухолях молочной железы, раке простаты, эндометриозе, гиперпластических процессах эндометрия и пр.).

Препараты гонадолиберина не следует использовать бесконтрольно, так как это может привести к ухудшению состояния пациента. Назначать их должен только лечащий врач.

В целях предотвращения развития патологического процесса и в дополнение к основному лечению рекомендуется коррекция режима дня, избегание стрессов, сбалансированное питание, отказ от вредных привычек.

Аналоги гонадолиберина

На сегодняшний день натуральный гонадолиберин в качестве лекарственного средства практически не применяется, так как имеет короткий период полувыведения. Вместо этого используются его аналоги, действие которых является более продолжительным. Кроме того, синтетические аналоги гонадолиберина обладают в 50-100 раз большей активностью, чем сам гонадотропин-рилизинг гормон.

Аналоги ГнРГ связываются с рецепторами гонадолиберина в гипофизе и обусловливают выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, одновременно снижая продукцию гормонов яичников. Данное свойство этих препаратов используется для лечения пациенток с миомой матки. Они могут применяться при преждевременном половом созревании у детей, перед и после операции по поводу эндометриоза.

Синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг гормона нашли применение не только в гинекологии, но и в онкологии – они способны оказывать воздействие на клетки опухоли, угнетая опухолевый рост. Специфические рецепторы к ГнРГ были выявлены в тканях многих злокачественных новообразований (образцах рака молочной железы, предстательной железы, яичников).

Препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и его антагонисты

В медицине используются агонисты ГнРГ и антагонисты. Агонисты оказывают помощь в усилении его выработки, а антагонисты, путем прямого воздействия на рецепторы гонадолиберина, блокируют их и подавляют секрецию гонадолиберина.

В таблице представлены названия некоторых часто назначаемых агонистов и антагонистов гонадолиберина.

Агонисты ГнРГ используются в лечении эндометриоза, в сочетании с препаратами железа – в лечении железодефицитной анемии на фоне меноррагии.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона применяются во вспомогательных репродуктивных технологиях, например, определенная схема введения используется при необходимости добиться суперовуляции (одновременного созревания нескольких яйцеклеток, то есть подготовки яичниками не одного, а двух фолликулов за один менструальный цикл) при проведении искусственного оплодотворения. Также агонисты могут использоваться на протяжении 2-4 месяцев для предоперационной подготовки при миоме матки и меноррагиях.

Видео

Предлагаем к просмотру видеоролик по теме статьи.