Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия. Неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия: что это

К олоректальный рак (КРР) в развитых странах занимает второе место среди причин смерти у онкологических больных. Около 25% больных имеют метастазы во время установления первичного диагноза рака, и еще около 50% из вновь выявленных больных будут страдать в дальнейшем от метастатического процесса. В России в 1999 г. выявлено более 46 тыс. вновь заболевших КРР и около 70% из них имеют III-IV стадию заболевания . У больных с локализованным процессом, которым может быть предложено радикальное хирургическое лечение, достаточно высока вероятность наличия отдаленных микрометастазов. Циркулирующие в крови опухолевые клетки, по данным Vogel с соавт. , обнаружены у 40% больных КРР, а микрометастазы в костный мозг - у 39% больных I-II стадии рака ободочной кишки. Это является обоснованием необходимости использования адъювантного лечения (химиотерапия ± лучевая терапия) после радикальных хирургических операций с целью улучшения безрецидивной выживаемости больных и отдаленных результатов лечения .

Адъювантная химиотерапия колоректального рака сегодня является областью наиболее активных клинических исследований в онкологии . В начале 1990-х годов были опубликованы результаты изучения адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом и лейковорином у больных операбельным раком ободочной кишки III ст., где показано уменьшение риска рецидивов на 41% в течение 3-х и более лет и увеличение выживаемости на 33% , что стало обоснованием адъювантной химиотерапии. В этой работе использовался следующий режим химиотерапии: 5-фторурацил 450 мг/м 2 внутривенно 1-5 дни, после интервала в 28 дней 5-фторурацил 450 мг/м 2 1 раз в неделю 11 мес; левамизол 150 мг/сут в течение 3 дней каждые 2 нед в течение 12 мес.

Адъювантное использование другой комбинации - 5-фторурацил + лейковорин - было изучено в различных режимах в 4 рандомизированных исследованиях. В результате показано, что использование режима Mayo (5-фторурацил 370-400 мг/м 2 1-5 дни, интервал 4 нед) в комбинации с высокой дозой лейковорина (200 мг/м 2 1-5 дни) 6 циклов с интервалом 4 нед достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с только операцией при стадии Duke’s В и С .

Было проведено также несколько исследований по сравнению адъювантной терапии комбинацией 5-фторурацил + левамизол (ФУ/ЛЕВ) и 5-фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) у больных со II-III стадией рака ободочной кишки. В результате этих исследований показано, что 6 мес адъювантного лечения ФУ/ЛВ равноэффективно 12 месяцам лечения ФУ/ЛЕВ при стадии Duke’s С .

На основании этих исследований комбинация ФУ/ЛВ стала новым стандартом адъювантного лечения рака ободочной кишки стадии Duke’s C. Результаты исследований представлены в табл. 1.

В этих исследованиях не было показано различий между режимами с использованием высоких и низких доз лейковорина, а также между еженедельным или ежемесячным введением химиопрепаратов. При использовании комбинации ФУ/ЛВ удалось достигнуть лучшей 5-летней безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с комбинацией ФУ/ЛЕВ. Добавление левамизола к комбинации ФУ/ЛВ не улучшает отдаленные результаты. На основании этих данных в настоящее время предпочтение при проведении адъювантной химиотерапии отдается комбинации ФУ/ЛВ.

Учитывая, что у больных диссеминированным колоректальным раком при использовании длительных инфузий 5-фторурацила была подтверждена их эффективность, равная по эффективности комбинации 5-фторурацил + лейковорин, а при мета-анализе показано преимущество в выживаемости, начато изучение эффективности адъювантной химиотерапии с длительными инфузиями 5-фторурацила. Изучаются различные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont - 5-фторурацил 400 мг/м 2 в/в болюсно + 5-фторурацил 600 мг/м 2 инфузия 22 часа 1, 2 дни + лейковорин 200 мг/м 2 1, 2 дни, каждые 2 нед; AIO - 5-фторурацил 2,6 г/м 2 24-часовая инфузия еженедельно + лейковорин 500 мг/м 2 2 часа еженедельно, 6 нед, интервал 2 нед и т.д.) с 24-часовыми и 48-часовыми инфузиями препаратов. В исследование GERCOD включено 900 больных. Предварительные результаты показали лучшую переносимость инфузий ФУ/ЛВ 1 раз в 2 нед, чем ежемесячный режим Мауо клиники . В большом Европейском исследовании PETACC-2 сравниваются инфузионные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont и AIO) с ежемесячным болюсным режимом Мауо ФУ/ЛВ. Планируется включить в исследование 1800 больных и оценить преимущество в выживаемости. Два исследования изучают длительные инфузии 5-фторурацила (Lokich режим - 5-фторурацил 300 мг/м 2 /день длительные еженедельные инфузии 10 нед) по сравнению с ФУ/ЛВ Мауо режимом.

В ходе исследовании в Великобритании лечение получили 716 больных. Показано, что Lokich режим 3 мес и Мауо режим 6 мес при II-III стадии КРР равны по общей выживаемости, но 5-летняя безрецидивная выживаемость лучше при Lokich режиме (69% против 60%, р=0,01) . В проведенном в США исследовании 1078 больных II-III стадии рака ободочной кишки получали длительные инфузии низких доз 5-фторурацила или режим Мауо + левамизол. Не было различия в 3-летней выживаемости между 2 группами, но обнаружено увеличение токсичности 4 степени при режиме Мауо и, в противоположность этому, в группе с длительной инфузией почти в 2 раза больше больных прекратили лечение .

Пока не подтвердились предположения, что адъювантное использование портальной перфузии фторпиримидинов (5-фторурацил, фтордезоксиуридин) снижает частоту рецидивов и увеличивает продолжительность жизни больных по сравнению с системным введением 5-фторурацила. Добавление к 5-фторурацилу интерферонов также не улучшает результаты адъювантного лечения. Поэтому пока эти два метода не являются стандартными, а только экспериментальными .

Если для больных с метастазами в лимфоузлы (стадия III/Duke’s C) послеоперационная адъювантная химиотерапия 5-фторурацилом с лейковорином в течение 6 мес является в настоящее время стандартным лечением, то пока нет единого мнения о показаниях для адъювантной химиотерапии при стадии II/Duke’s B. При проведении мета-анализа всех исследований по адъювантной терапии при II стадии Duke’s B 5-фторурацилом и лейковорином против контроля не было достоверных различий между группами. Результаты представлены в табл. 2.

В противоположность этому в исследовании NSABP отмечен положительный эффект адъювантной химиотерапии в стадии II .

Сегодня трудно рекомендовать адъювантную химиотерапию при II стадии в качестве стандартного лечения. Этот вопрос должен решаться индивидуально, принимая во внимание плохие прогностические факторы (обструкция, перфорация, Т 4 , аномалии в ДНК).

В настоящее время проводятся исследования по использованию при II стадии КРР при наличии факторов риска моноклональных антител или пероральных и внутривенных фторпиримидинов (исследование NSABP C-06). Ожидается, что на основании результатов этих исследований можно будет сделать заключение о необходимости адъювантной химиотерапии после радикальной операции при II стадии КРР .

За последние 10 лет в лечении диссеминированного КРР появилось много новых эффективных препаратов, которые начали изучаться также и в адъювантной химиотерапии после радикальных операций. Это такие препараты из различных групп, как ингибитор топоизомеразы I - иринотекан (Кампто); производные платины третьего поколения - оксалиплатин (элоксатин); новые фторпиримидины - капецитабин (кселода) - пероральный селективный опухолеактивируемый препарат; ралтитрексед (томудекс) - прямой специфический ингибитор тимидилатсинтетазы; УФТ - комбинированный пероральный препарат фторафура и урацила.

Исследования по адъювантной химиотерапии КРР II-III ст. с использованием новых препаратов, проводимые в настоящее время, представлены в табл. 3.

В настоящее время в Европе и США проводятся 5 рандомизированных исследований по использованию комбинации иринотекана с 5ФУ/ЛВ в адъювантном лечении. В этих исследованиях будет оцениваться общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, а также такие прогностические маркеры, как тимидилатсинтетаза, ТР53, р21, р27, VEGF, DСС генные изменения, нестабильность микросаттелитов и уровень топоизомеразы I . Одно из этих исследований (АERО R-98) проводится у больных раком прямой кишки II-III стадии. 2 рандомизированных исследования проводятся в Европе и США по использованию оксалиплатина в комбинации с ФУ/ЛВ (MOSAIQ, NSABP). У больных раком прямой кишки эта комбинация изучается в сочетании с облучением.

В дальнейшем планируется изучение комбинаций СРТ-11 и оксалиплатина с пероральными фторпиримидинами (капецитабин, УФТ) для адъювантного лечения.

Отдельно изучаются возможности неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печень (EORTC-GITCC G 40983). В рандомизированном исследовании сравниваются результаты двух групп: 1-я - резекция метастазов, 2-я - 4 курса FOLFOX до операции (каждые 2 нед: оксалиплатин 100 мг/м 2 1 д. + лейковорин 200 мг/м 2 1 д. + 5-фторурацил 400 мг/м 2 1 д. в/в болюсно + 5-фторурацил 2,4-3 г/м 2 длительная инфузия 46 часов) затем еще 2 курса после операции в случае эффективности лечения.

Для больных раком прямой кишки используется адъювантно химиотерапия и лучевая терапия. Преимущество комбинированного метода лечения было показано в исследовании GITSG (табл. 4).

Режим облучения, оптимальное время проведения облучения, режим химиотерапии играют большую роль, т.к. при сочетании двух методов лечения усиливаются токсические проявления.

Обычно совместно с лучевой терапией используется струйное введение 5-фторурацила или комбинации 5-фторурацила с лейковорином. В настоящее время при раке прямой кишки проводятся исследования по сравнению длительных инфузий 5-фторурацила и комбинации фторурацил/лейковорин во время лучевой терапии, а также изучается возможность использования инфузий 5-фторурацила периоперационно . Два международных исследования сравнивают также эффективность пред- и послеоперационного лечения рака прямой кишки. Оценивается токсичность, качество жизни, возможность выполнения сфинктерсохраняющих операций. Ожидается, что будет получен ответ на вопрос, что же все-таки лучше для больных раком прямой кишки - пред- или послеоперационное химиолучевое лечение. В настоящее время при раке прямой кишки также активно изучаются новые препараты: иринотекан (Кампто), оксалиплатин, капецитабин, ралтитрексед, УФТ/лейковорин .

В последние годы в адъювантном лечении КРР активно изучаются моноклональные антитела, аутологичные вакцины. Можно надеяться, что в ближайшие годы арсенал средств для адъювантной химиотерапии пополнится новыми эффективными и малотоксичными препаратами.

Заключение

Таким образом, в настоящее время для лечения III стадии рака ободочной кишки рекомендуется адъювантная химиотерапия в течение 6 мес с использованием режимов 5-фторурацила и лейковорина. Для II стадии рака ободочной кишки преимущество адъювантной химиотерапии пока четко не подтверждено, однако при наличии факторов риска (особенно Т 4) многие исследователи проводят адъювантное лечение. В ближайшее время ожидаются результаты новейших исследований по адъювантному лечению II стадии КРР, по возможности использования новых препаратов.

В самом скором времени будет решен вопрос о времени проведения химиотерапевтического лечения рака прямой кишки - до или после операции, а также о возможности обходиться без лучевой терапии при использовании комбинаций с новыми химиопрепаратами.

Можно надеяться, что результаты проводимых сейчас исследований по адъювантной химиотерапии колоректального рака позволят увеличить выживаемость больных и останавливать прогрессирование болезни.

Лекция : Лучевая:

1Неадъювантная(предоперационная)Цель- перевод в презентабельное состояние.

2Адъювантная(послеоперационная). Цель- профилактика рецидива

3Возникновение рецидива

Химиотерапия (эффективнее, чем гормонотерепия)

Цель- регрессия опухоли

Излечить нельзя.

Неадъювантная(см. показания лучевой терапии)

Профилактика отдаленного метастазирования, рецидивов.

Др. источники: Лучевая терапия может быть назначена как при самой ранней стадии рака – стадии 0, или протоковой карциноме in situ, так и при поздних стадиях рака – III и IV, после лампэктомии или мастэктомии. Кроме того, лучевая терапия эффективны и при лечении метастазов рака у женщин.

По срокам проведения и целям лучевая терапия РМЖ разделяется на следующие виды.

1. Предоперационная(неоадъювантная) - это интенсивные короткие курсы, целью которых является необратимое повреждение опухолевых клеток, находящихся на периферии опухоли и являющихся причиной местного рецидива РМЖ. Отсроченная предоперационная лучевая терапия в традиционном режиме, целью которой является перевод опухоли из неоперабельного состояния в операбельное.

2. Послеоперационная(адъювантная) - предусматривает облучение операционного поля, регионарных лимфатических узлов, которые не удалялись во время операции, и профилактическое облучение регионарных лимфатических узлов.

3. Интраоперационная - применяется при органосохраняющих операциях на молочной железе при Τ Ι-2Ν0-1М0. Облучается ложе удаленной опухоли с целью девитализации оставшихся

опухолевых клеток. Возможно также облучение ложа подмышечных лимфатических узлов при N 1-2 с той же целью.

4. Самостоятельная лучевая терапия показана с паллиативной целью при неоперабельных опухолях молочных желез и при наличии медицинских противопоказаний к оперативному лечению, а также при отказе пациентки от оперативного лечения.

5. Внутритканевая - применяется в сочетании с дистанционной лучевой терапией только при узловых формах РМЖ. Цель - подведение к опухоли высоких суммарных очаговых

доз до 80-90 Гр с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей.

Химиотерапия(эффективнее, чем гормонотерапия). У большинства пациенток проведение химиотерапевтического лечения показано после оперативного лечения, а при местно-распространённых опухолях предшествует хирургическому лечению. При наличии метастатического поражения лимфатических узлов или при высоком риске (размер первичной опухоли более 2 см, молодой возраст, рецептор-отрицательные или низкодифференцированные опухоли) обязательно проведение химиотерапии. Цель: регрессия опухоли. При использовании только химиотерапии излечить нельзя. Проводится противоопухолевыми препаратами в качестве дополнительного метода лечения первичного операбельного рака или входит в состав одного из компонентов комплексного лечения с оперативным, оперативно-лучевым и гормональным лечением.

Адъювантная химиотерапия (АХТ)

АХТ увеличивает выживаемость больных и продлевает безрецидивный период. Принято начинать проведение АХТ на 14-28-е сутки после оперативного лечения. На современном этапе развития онкологии принято проведение многокурсового химиотерапевтического лечения

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ)

НАХТ проводят до хирургического лечения с целью уменьшения размеров опухоли, понижения стадии заболевания, для дальнейшего облегчения выполнения хирургического лечения. После проведения НАХТ появляется возможность выполнения органосохраняющих операций. Также при местно-распространенных формах заболевания неоперабельные формы «переводятся» в операбельную. Наиболее распространены схемы CMF(циклофосфан, метотрексат, 5- фторурацил) повторение курса каждые 4 недели, AC, CAF(циклофосфан, адриамицин, 5 –фторурацил) повторение курса каждые 4 недели., АТ, ТАС. Как правило, проводят 4 цикла НАХТ, и при положительной динамике выполняют хирургический этап лечения. В послеоперационном периоде химиотерапию продолжают до 6 курсов.

Паллиативная (химиотерапия «спасения»)

Алкилирующие препараты механизм действия: они разрушают белки, контролирующие развитие генов опухолевых клеток. Наиболее яркий представитель этой категории препаратов – циклофосфамид. Он представлен буквой Ц в таких сочетаниях, как ЦАФ, ЦМФ, ЦЭФ и ФАЦ. Препарат вводится внутривенно или дается орально (через рот).

Антиметаболиты Эти препараты как бы «обманывают» раковую клетку, встраиваясь в ее генетический аппарат, и затем при делении клетки вызывают ее гибель. Одним из таких препаратов является 5-фторурацил (5-ФУ), а также новейший химиопрепарат – гемзар (гемцитабин).

Антибиотики Не следует путать противораковые антибиотики с традиционными антибиотиками. Механизм их действия заключается в замедлении (ингбирование) деления генов (репликации). Самый известный химиопрепарат из этой группы – адриамицин. Чаще всего адриамицин сочетается с цитоксаном (циклофосфамидом). Адриамицин относится к группе антрациклинов.

Таксаны Это класс агентов, действующих на микротрубочки. В этот класс входят паклитаксел и доцетаксел, хотя в будущем могут появиться и другие таксаны или препараты, обладающие функциональными свойствами, напоминающими свойства таксанов. В общем и целом, действие этих препаратов заключается в том, что они способствуют сборке микротрубочек из димеров тубулина и стабилизируют микротрубочки, не допуская их деполимеризации. Это мешает нормальному динамическому процессу реструктурирования микротрубочек в клетке, что важно для нормального деления клеток, прежде всего раковых.

Онкологические новообразования – одна из самых частых причин летального исхода в практике медицинских работников. К огромному сожалению, на сегодняшний день не имеется такого лекарственного средства, которое могло бы гарантировать полное излечение от опухолевого процесса.

В дополнение к основным методам борьбы с раком – химиотерапии, оперативному удалению опухоли, лучевой терапии, назначается адьювантная химиотерапия.

Ее основная цель – максимальное удаление микрометастазов из организма пациента, возможно оставшихся после лечения первичного очага.

Основные показания

Невидимые, но уже успевшие мутировать, клетки – метастазы, часто становятся причиной неудовлетворительного результата от проводимой специалистом лечебной терапии рака. Именно поэтому, чтобы полностью справиться с недугом, онкологи, оценив риск рецидива, назначают адекватную адьювантную терапию:

1. При раке молочной железы, как правило, дополнительно рекомендуются гормональные препараты, способные блокировать действие эстрогена, к примеру, Тамоксифен, Фемара.
2. При вовлечении в злокачественный процесс лимфатических узлов, к примеру, при неходжкинской лимфоме, необходим комплексный подход к лечению – химиотерапия, лучевая терапия, а также адьювантная терапия.
3. Базалимоы кожи, а также рак шейки матки 1 стадии не дают отдаленных метастазов, поэтому и потребности в адьювантной терапии не имеется.

В прямой зависимости от стадии и распространенности опухолевого процесса, дополнительные методы позволяют перевести заболевание в состояние ремиссии либо могут представлять собой основное орудие паллиативного лечения. Данная терапия способствует улучшению симптоматики, повышает общую выживаемость пациентов.

Особенности введения

Превосходно зарекомендовало себя применение химиотерапевтических препаратов при поражении раковым процессом молочной железы, почечных структур, при остеогенных саркомах, а также новообразованиях мозга, яичников. При иных формах рака адьювантная химиотерапия дает лишь небольшие показатели иррадикации метастазов.

Назначенные онкологом медикаменты можно ввести пациенту различными путями:

• самый простой, но малорезультативный – пероральный прием, он не позволяет адекватно прогнозировать появление и контролировать рост метастазов;
• топическое применение – распределение мазевых лекарственных форм по выбранным специалистом частям тела, один из самых нерезультативных методов лечения;
• интраперитонеальный способ введения химиопрепаратов – непосредственно в кишечник или спинномозговую жидкость;
• самый востребованный и превосходно зарекомендовавший себя способ доставки лекарственного средства – внутривенный.

Выбирая оптимальный способ борьбы с раковым процессом, специалист-онколог оценивает множество параметров – вид и локализацию опухоли, возраст пациента, наличие у него иных соматических патологий, также требующих постоянного приема медикаментов.

Оценка эффективности

Благодаря воздействию химиопрепаратами на микрометастазы, которые возможно остались после удаления первичного очага, достигается основная цель адьювантной терапии – значительно снизить риск рецидива злокачественного процесса.

Для оценки ее эффективности пациент должен непременно ежемесячно сдавать анализы крови, параметры которой позволяют оценить функционирование почек, печени, селезенки. Проводятся контрольные УЗИ внутренних органов – чтобы не пропустить наличие отдаленных метастазов.

На сегодняшний день мнения специалистов-онкологов совпадают – дополнительные лечебные процедуры крайне важны для повышения шансов пациента на излечение от рака.

АДЪЮВАНТНАЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ

Таблица 3. 14-дневный вариант ПХТ по схеме CMF

Для больных старше 60 лет доза метотрексата составляет 30 мг/м 2 , 5-фторурацила - 400 мг/м 2 .

терапии с целью предупреждения возможного развития посттерапевтических изменений.

Перед началом лечения производится катетеризация перифери-ческой или центральной вены. Наиболее рациональной является аппаратная инфузия.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом рекомен-дуется проведение ПХТ с антрациклинсодержащими производ-ными (доксорубицин, эпирубицин). 4 курса.

При метастатическом поражении 4 и более регионарных лимфатических узлов проводится 4 курса ПХТ по схеме ЕС и затем 3 курса ПХТ по схеме CMF.

Проведение ПХТ по схеме CAP:

циклофосфамид 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

доксорубицин 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.

Интервал 3 недели.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом, у которых имеется патология со стороны сердечно-сосудистой системы, проводятся схемы ПХТ с эпирубицином.

Проведение ПХТ по схеме ЕС:

- эпирубицин 60-90 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

Циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

Проведение ПХТ по схеме АС:

доксорубицин 60 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

ГОРМОНОТЕРАПИЯ

У женщин в пременопаузе при наличии 8 и более метастатических лимфатических узлов после завершения 6 курсов ПХТ и продолжающейся менструальной функции показано выполнение двусторонней овариэктомии с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет. При

прекращении менструальной функции после 6 курсов ПХТ назначают тамоксифен по 20 мг в сутки в течение 5 лет.

Всем больным РМЖ III стадии в постменопаузе с положительным гормонорецепторным статусом опухоли после проведенного комбинированного и комплексного лечения рекомендуется в качестве адъювантной гормонотерапии в течение 5 лет принимать тамоксифен в дозе 20 мг в сутки.

IV стадия

Лечение больных с сохраненной функцией яичников.

Больным РМЖ с изъязвленной опухолью, осложненной инфицированием, кровотечением, выполняется паллиативная мастэктомия с санитарной целью. Лечение дополняется химиолучевой. гормональной терапией.

Больным с сохраненной функцией яичников выполняется двусторонняя овариэктомия с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет или до момента прогрессирования после проведенного лечения. После окончания эффекта от тамоксифена назначают гормонотерапию второй, третьей линии (медроксипрогестерона ацетат, анастрозол. экземестан, летрозол), а затем назначают курсы ПХТ.

Назначение других видов специального лечения зависит от локализации метастазов.

1. При раке с метастазами в контралатеральных надключичных и шейных лимфатических узлах:

Лучевая терапия: облучается вся молочная железа и все зоны регионарного метастазирования (надподключично-подмышечная и парастернальная. при необходимости - шейные лимфатические узлы). На все зоны подводится РОД 4 Гр, СОД 28 Гр (эквивалент дозы 40 Гр при традиционном режиме фракционирования). Через две-три недели лучевая терапия продолжается в режиме традиционного фракционирования дозы (РОД 2 Гр) до СОД 30 Гр. За весь курс лечения СОД эквивалентна 60 Гр. Возможно локальное (с прицельного поля.

соответствующего размеру остаточной опухоли молочной железы) дополнительное увеличение дозы до СОД. эквивалентной 80 Гр.

6 курсов ПХТ по схеме CMF или CAP.

В менопаузе добавляется гормонотерапия (антиэстрогены).

Иногда выполняется паллиативная мастэктомия для
повышения эффективности ПХТ (при значительных размерах
опухоли).

2. При раке с метастазами в других органах проводится, как правило, системная терапия (химиогормональная).

Одновременно с гормональным лечением при наличии метастатического поражения костей с выраженным болевым синдромом проводится паллиативная лучевая терапия на область метастазов.

Проведение химиотерапии следует прекращать после получения полного лечебного эффекта или при неэффективности лечения.

Наиболее приемлемыми режимами химиотерапевтических воздействий у больных РМЖ с метастазами в печени являются схемы. предполагающие использование доцетаксела и паклиггаксела в монорежиме или в комбинации с доксорубицином.

При лечении больных РМЖ с преимущественной локализацией метастазов в мягких тканях целесообразно отдавать предпочтение схеме винорельбин - 5-фторурацил.

Противоопухолевая эффективность винорельбина в инъекционной форме и для приема внутрь (капсулы) одинакова. Однако дозы разные: 25 мг/м и 30 мг/м 2 при внутривенном введении эквивалентны 60 мг/м" и 80 мг/м" при приеме внутрь.

Монотерапия:

Винорельбин - 25-30 мг/м 2 внутривенно или 60-80 мг/м 2
внутрь 1 раз в неделю.

Эпирубицин - 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни.

Интервал 3 недели.

3. Кальция фолинат 100 мг/м 2 с 1-го по 5-й дни.

5-фторурацил 425 мг/м 2 внутривенно болюсно с 1-го по 5-й дни. Интервал 4 недели.

4. Митоксантрон 10-14 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (30-
минутная инфузия).

Интервал 3 недели.

5. Доцетаксел 100 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (1-часовая
инфузия).

Интервал 4 недели.

6. Паклитаксел 175 мг/м 2 (3-часовая внутривенная инфузия).

Интервал 3 недели. Полихимиотерапия 1.CMF

циклофосфамид 600 мг/м" в 1-й и 8-й дни;

метотрексат 40 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

5-фторурацил 600 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 28-й день).

эпирубицин 60-90 мг/м 2 в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 (инфузия 8-15 мин) в 1-й день.
Интервал 3 недели.

3. Винорельбин + митоксантрон

винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

митоксантрон 12 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 29-й день).

4. Доксорубицин + доцетаксел

доксорубицин 60 мг/м в 1-й день;

доцетаксел 75 мг/м 2 в 1-й день, инфузия 1 час.
Интервал 3-4 недели.

5. Доксорубицин + паклитаксел

доксорубицин 60 мг/м" внутривенно в 1-й день;

паклитаксел 175 мг/м 2 внутривенно (инфузия 3 часа) в 1-й
день.

Интервал 3-4 недели.

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

эпирубицин 50-120 мг/м" внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 500 мг/м" внутривенно в 1 день.
Интервал 3-4 недели.

7. Винорельбин + 5-фторурацил

винорельбин 30 мг/м внутривенно в 1-й и 5-й дни;

5-фторурацил - постоянное внутривенное введение
750 мг/м /сут с 1-го по 5-й дни.

Интервал 3 недели.

8. Винорельбин -ьдоксорубицин

Винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

Доксорубицин 50 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели.

Лечение больных в менопаузе

Лечение больных РМЖ в менопаузе начинают с назначения тамоксифена в дозе 20 мг ежедневно. Через месяц оценивают реакции опухоли и метастазов на эндокринотерапию. В зависимости от вида лечебного эффекта определяются варианты гормональной чувствительности опухоли и в соответствии с ними проводят либо последовательные схемы гормонотерапии, либо химиогормональное лечение, либо полихимиотерапию. Дальнейшее лечение идентично таковому у больных РМЖ IV стадии с сохраненной функцией яичников.

При появлении рецидивов болезни после ранее проведенной терапии лечение всегда индивидуальное.

Рак грудной железы у мужчин

Рак грудной железы у мужчин лечится также, как и рак молочной железы у женщин при центральной локализации опухоли. Следует помнить, что органосохраняющие операции у мужчин не выполняются. Во всех случаях производится мастэктомия.

Рак Педжета.

При отсутствии опухолевого узла в молочной железе проводится только хирургическое лечение (мастэктомия по Madden или Patey). Допустимо выполнение широкой центральной резекции с послеоперационной лучевой терапией на молочную железу (при желании женщины ее сохранить). При

наличии опухоли в молочной железе болезнь Педжета лечится как рак соответствующей стадии.

Отечно-инфильтративный рак

1. Лучевая терапия по радикальной программе (первый этап -
по 4 Гр 7 раз на молочную железу и регионарные зоны, второй -
через 3 недели по 2 Гр до суммарной дозы 60-70 Гр). В
промежутке между первым и вторым этапами может быть
выполнена двусторонняя овариэктомия женщинам в
пременопаузе (до начала лечения таким больным целесообразно
выполнить трепан-биопсию для изучения гормонорецепторного
статуса опухоли).

2. При рецепторположительной опухоли в менопаузе (или в
пременопаузе после овариэктомии) назначается тамоксифен по
20 мг ежедневно в течение 5 лет и 6 курсов ПХТ по схемам CMF
или CAP, при рецепторотрицательной опухоли - 6 курсов ПХТ
по схемам CMF или CAP.

В дальнейшем - наблюдение либо паллиативная мастэктомия (при возобновлении роста опухоли или метастазов в лимфатических узлах).

НАБЛЮДЕНИЕ, СРОКИ И ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

После окончания специального лечения в течение первых двух лет больные наблюдаются каждые 3 месяца, на третьем году - каждые 4 месяца, на 4-5-м году - 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

При наблюдении в течение первых 5 лет раз в полгода необходим общий анализ крови, в последующем это исследование проводится 1 раз в год.

При каждом посещении необходим осмотр онкологом, онкогинеко логом.

Рентгенологическое исследование легких в течение первых 3-х лет необходимо выполнять 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ (С 53)

По данным Белорусского канцеррегистра (Злокачественные новообразования в Беларуси. Минск, 2003) заболеваемость злокачественными новообразованиями шейки матки в РБ составила 14,4 на 100 000 жителей в 1993 году и 16,1 - в 2002

В 1993 году у женщин было выявлено 783 новых случая указанной патологии и 848 - в 2002 году.

В структуре заболеваемости женского населения в 2002 году рак шейки матки составил 4,9%, занимая восьмое ранговое место.

Среди больных раком шейки матки преобладают женщины в возрасте 40-60 лет. Средний возраст пациенток составляет 54,5 года. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста. Ранние формы болезни (рак шейки матки I-II стадий) диагностируются в 63,8% случаев, запущенные (III-IV стадии) -в 33,2%. В 3,0% случаев стадию установить не удается.

Характерно раннее возникновение метастазов в регионарных лимфоузлах. Их частота при размерах опухоли в пределах Т1 составляет 10-25%, Т2 - 25-45%, ТЗ - 30-65%. Гематогенное метастазирование наиболее характерно для мезо-нефроидного, светлоклеточного и низкодифференцированного гистологического типа опухоли. При вовлечении в патоло-гический процесс яичников возможен имплантационный путь метастаз ирования.

Гистологическая классификация рака шейки матки

(ВОЗ, 1992г.) Плоскоклеточный рак:

ороговевающий; неороговевающий; бородавчатый; кондиломатозный; переходно-клеточный; Лимфоэпителиальноподобный.

Ад енокарцином а:

муцинозная (эндоцервикальная, кишечная и перстневидно-клеточная;) эндометриоидная; светлоклеточная; малигнизированная аденома; железисто-папиллярная; серозная; мезонефроидная; Другие эпителиальные опухоли:

аденоплоскоклеточная карцинома; светлоклеточный рак; аденоидно-кистозный рак; аденоидно-базальный рак; карциноидподобная опухоль; мелкоклеточный рак; недифференцированный рак.

Анатомические области

Злокачественные новообразования шейки матки (С 53).

Внутренней части (С 53.0).

Наружной части (С 53.1).

Поражение шейки матки, выходящее за пределы одной и
более вышеуказанных локализаций (С 53.8).

Шейка матки неуточненной части (С 53.9).

Классификации (FIGO и TNM, 2002 г.)

В настоящее время распространенность рака шейки матки определяется в рамках стадирования по FIGO и TNM. Классификация применима только для рака шейки матки. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза.

Поскольку многие пациентки лечатся лучевым методом и не подвергаются операции, у всех больных раком шейки матки проводится клиническое стадирование. При оценке стадий используют физикальный осмотр, методы визуализации и морфологическое изучение ткани, полученной при биопсии шейки матки (в том числе конической).

Для определения T,N и М категорий необходимы следующие процедуры:

* При Tis цистоскопия не выполняется.

Стадии по FIGO основаны на хирургическом стадировании. Это включает гистологическое исследование удаленного конуса или ампутированной части шейки матки (TNM стадии базируются на клинической и/или патологической классификации).

Регионарные лимфатические узлы

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы таза: парацервикальные, параметриальные, гипогастральные (внутренние подвздошные, обтураторные), общие подвздошные, наружные подвздошные, пресакральные, латеральные сакральные.

Поражение других лимфатических узлов, таких как парааортальные, классифицируется как отдаленные метастазы.

Химиотерапию, основанную на фторурациле, ши­роко применяют в качестве адъювантной терапии на III стадии рака толстой кишки. Применение пре­парата основано на большом числе проведенных в последние 15-20 лет исследований, доказавших его эффективность в лечении рака толстой кишки. Тем не менее многие вопросы до сих пор остаются без ответа, например оптимальный режим назначения, польза от добавления других химиотерапевтических средств, наилучший путь введения и роль химиоте­рапии на II стадии опухолей.

Современный международный стандарт - на­значение фторурацила и фолиновая кислота (ФК) в течение 6 мес. Применяют несколько различных режимов дозирования, основанных на результатах клинических исследований, включая режим клини­ки Мейо, заключающийся в назначении препарата в течение 5 дней подряд каждый месяц. Однако рас­пространенное в Великобритании еженедельное болюсное введение препарата не менее эффективно, но сопровождается меньшими проявлениями токсично­сти фторурацила. В целом адъювантная химиотерапия увеличивает абсо­лютную выживаемость на 5-10% .

Эффективность препарата при раке ободочной кишки четко доказана, в то время как эффектив­ность при раке прямой кишки сомнительна. Тем не менее фторурацил широко применяют в адъювантной химиотерапии всех форм рака толстой кишки.

Наиболее часто фторурацил назначают в сочета­нии с ФК или левамизолом (противоглистный пре­парат, обладающий иммуностимулирующей активно­стью) . Ряд исследований, показавших эффек­тивность адъювантной химиотерапии на основе фторурацила, представлен в табл. 5-1. Сравнительная оценка комбинаций фто­рурацила с ФК и фторурацила с левамизолом пока­зала, что эффективность 6-месячной химиотерапии фторурацилом/ФК эквивалентна эффективности 12-месячного лечения фторурацилом/левамизолом и превосходит эффект 6-месячного курса фторурацилом/левамизолом. Кроме того, сочетание фторурацила/ФК с левамизолом не имеет дополнитель­ных преимуществ. Исследования по оценке сравнительной эффективности различных режимов химиотерапии на основе фторурацила представлены в табл. 5-2.

Различные исследования, выполненные до 1990 г., пытались показать преимущество адъювантной химиотерапии при раке тол­стой кишки . Многие включали фторурацил, который имеет длительную историю применения при метаста­зах рака толстой кишки, начиная с 1950-х годов. Однако метаанализ 25 таких исследований в 1988 г. не смог показать каких-либо существенных преиму­ществ по выживаемости, хотя в целом качество исследований было плохим.

В 1989 и 1990 гг. были опубликованы два важных исследования, изменивших ситуа­цию. Эти крупные рандомизирован­ные исследования четко показали преиму­щество по выживаемости при 12 мес при­менения фторурацила с левамизолом в срав­нении только с наблюдением. Результаты, полученные при исследовании ШТ-0035 , были обновлены в 1995 г. с подобными результатами. По этой причине Американ­ский национальный институт здоровья ре­комендует такую комбинацию препаратов у пациентов при III стадии рака толстой киш­ки.

* Результаты только для III стадии.

** Объединенные результаты трех исследований.

*** Трехлетняя выживаемость.

** Фторурацил/ВДФК назначались каждую неделю в течение 6-8 нед; доза ФК 500 мг/м.

*** Фторурацил/ФК назначались в течение 5 дней подряд, курс повторялся каждые 4 нед; доза ФК 100 мг/м.

Левамизол - антигельминтный препарат с раз­нообразными иммуностимулирующими свойства­ми. Это приводит к гипотезе, что его применение будет усиливать эффективность фторурацила, хотя механизм действия левамизола остается неясным и имеется мало данных о его действии при изолиро­ванном применении. Тем не менее это послужило причиной того, что в исследованиях этого периода изучалась роль левамизола в сочетании с фторураци- лом. Позднее в других исследованиях (см. табл. 5-1) сравнивались режимы химиотерапии на основе фто­рурацила и было показано абсолютное улуч­шение выживаемости около 10%. Во многих из них применялся фторурацил с ФК, которая потенцирует действие фторурацила на его мишень фермент тимидилатсинтазу. Метаанализ в 1992 г. показал, что это комбинация оказывает усиленное действие на мета­статический рак.

Важные вопросы, возникающие затем, включают следующее.

• Требуется 12 мес или будет эквивалентен более короткий курс?
• Сочетание с ФК лучше, чем с левамизолом?
• Следует назначать ФК и левамизол вместе?
• Какая доза ФК необходима?

В нескольких исследованиях (см. табл. 5-2), об­ращавшихся к этому вопросу, фторурацил с лева- мизолом в течение 12 мес использовался в качестве контрольной группы. Таким образом, был сделан вывод, что 6-месячная химиотерапия с фторурацилом/ФК была эквивалентна 12-месячной с фто- рурацилом/левамизолом и превосходила 6-месячную с фторурацилом/левамизолом. Кроме того, сочета­ние фторурацил/ФК с левамизолом не принесло до­полнительных преимуществ.

В исследовании QUASAR (The QUick and Sim­ple and Reliable) сравнивались высокие и низ­кие дозы ФК с или без левамизола. В иссле­дование было включено около 5000 пациен­тов, не были показаны существенные разли­чия между группами, указывая на то, что в левамизоле нет необходимости и что низкие дозы ФК обеспечивают адекватную модуля­цию фторурацила. В этом исследовании па­циентам назначалась химиотерапия как в виде еженедельного введения, так и в виде ежедневного введения каждые 4 нед. Хотя не производилась рандомизация, еженедельное введение показало себя менее токсичным с одинаковой эффективностью. Это крупное исследование поддерживает широко распро­страненный в Великобритании еженедель­ный режим применения.

Токсичность адъювантной химиотерапии

Побочные эффекты фторурацила включают по­вышенную утомляемость, тошноту, рвоту, диарею, стоматит, эритему подошвенной поверхности стоп и ладоней, носовое кровотечение и конъюнктивит. Нечасто возникают алопеция и миелосупрессия. Вы­раженность побочных эффектов зависит от режима введения препарата. Редкое осложнение - стенокар­дия, которая может быть связана со спазмом коро­нарной артерии и чаще возникает у больных, полу­чавших инфузии фторурацила. может возникать и у больных с интактными коронарными сосудами.

Некоторые больные имеют недостаточность фер­мента дигидропиримидин дегидрогеназы, метаболизирующего фторурацил. На таких пациентов стандартные дозы фторурацила оказывают раннее (проявления могут возникать уже на второй неделе лечения) и тяжелое токсическое действие, требую­щее экстренной госпитализации в онкологическое отделение.

Хотя большинство проявлений токсичности фто­рурацила может быть устранено симптоматическим лечением или снижением дозы препарата на 50%, каждого пациента следует тщательно обследовать до назначения дальнейшего лечения.

Отбор пациентов для адъювантной химиотерапии

Большинство проводимых исследований не вклю­чает больных пожилого возраста. Тем не менее имею­щиеся данные позволяют предположить, что эффек­тивность аХТ у пожилых пациентов такая же, как и у молодых. В любом случае вопрос о дополнительном назначении химиопрепаратов необходимо решать с каждым больным индивидуально.

Другой предмет разногласий - роль химиотера­пии на II стадии . Поскольку у таких больных радикальное хирургическое лечение само по себе дает удовлетворительные результаты, необходимы крупные многоцентровые исследования оценки эффективности адъювантного лечения. По результатам Международного многоцентрового объ­единенного анализа исследований рака толстой киш­ки (IMPACT - International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials), аХТ оакзалась эффективной только у 1,5% больных. Однако ре­зультаты ряда других исследований свидетельствуют, что аХТ на II стадии рака толстой кишки обладает большей эффективностью. Известно, что некоторые опухоли II стадии имеют худший прогноз и сопрово­ждаются более частыми рецидивами (например, опу­холи, проявляющиеся кишечной перфорацией или непроходимостью, опухоли с экстрамуральным про­растанием сосудов или низко дифференцированные карциномы) . Возможно, назначение аХТ в этих случаях более оправданно.

Многие пациенты направляются на химиотера­пию с функционирующей стомой после резекции первичной опухоли. Несмотря на сильное желание избавиться от стомы как можно скорее, закрытие обычно откладывают до окончания химиотерапии. Это позволяет начать лечение вскоре после первич­ного хирургического вмешательства (в большинстве клинических исследований химиотерапия оказыва­лась эффективной при назначении фторурацила не позднее 6-8 нед после ). Данные об эф­фективности химиотерапии, начатой в более поздние сроки или прерванной из-за операции по закрытию стомы, не такие убедительные.

Перспективы химиотерапии

Принципиальные возможности развития адъювантной химиотерапии:

• улучшение переносимости терапии;
• повышение эффективности лечения;
• отбор пациентов.
• Улучшение переносимости терапии

Ряд исследований показал, что 12-недельный курс лечения фторурацилом может быть таким же эффек­тивным, как и 6-месячная терапия, но сопровожда­ется меньшей токсичностью. Еще одна альтер­натива - внедрение в практику новых препаратов, обладающих хорошей эффективностью и не такой выраженной токсичностью, например фторпиримидинов. Один из представителей этого класса, капецитабин, в настоящее время проходит III фазу до­клинических испытаний, которые определят его эф­фективность и токсичность.

Повышение эффективности лечения

При метастатическом раке комбинация иринотекана или оксалиплатина с фторурацилом|ФК повы­шает эффективность терапии, но и усиливает ток­сичность. Начаты исследования применения таких комбинаций в качестве адъювантной химиотерапии.

Известно, что часто дает мета­стазы в печени, с чем связан значительный интерес в течение многих лет к роли инфузионной химиотера­пии, назначаемой напрямую через систему порталь­ного кровотока. Теоретически благодаря этому мож­но максимально увеличить дозу в месте наибольшего риска и снизить системную токсичность. Однако в недавно проведенном крупном исследовании (AXIS) было показано наличие только минимальной пользы при 7-дневной портальной инфузии фторурацила в послеоперационном периоде и превосходство системной терапии, из-за чего маловероятно измене­ние современной практики.

Подающее надежды направление - биологическая терапия колоректального рака. Однако, несмотря на существенный прогресс, пока еще не показаны преимущества этого метода в рамках адъювантной терапии.

Прицельное лечение

Пока еще не разработано эффективной методи­ки отбора больных для назначения адъювантной химиотерапии. Различные молекулярные маркеры (например, фермент тимидилатсинтаза, маркеры ангиогенеза или клеточной пролиферации) исследуют как потенциальные про­гностические факторы ответа на адъювантную тера­пию. Альтернативный подход - выявление пациен­тов с повышенным риском рецидивов или метастазирования.