Химиолучевая терапия и побочные эффекты. Химиолучевое лечение местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого. Как подбирают дозировки

В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%. Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основнъм способом воздействия является лучевая терапия как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения. Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым и сохраняется необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

По данным мировой статистики, 1/3 всех опухолей у женщин и 16% от общего количества опухолей обоих полов составляют рак молочной железы и рак шейки матки. В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли ге-ниталий составляют 14-20%. Из них рак шейки матки занимает II место: удельный вес рака тела матки, рака шейки матки и рака яичников составляют соответствен-но, 6,2, 5,8 и 5,2%. При этом стандартизованный показатель смертности от рака шейки матки на 100 000 россиянок составляет 5,2 от рака тела матки 4,9 (Ременник Л.В., Новикова Е.Г. и др., 1999).рак матки

Рак шейки матки

В последние годы разработанная скрининговая программа ранней диагности-ки РШМ с активным выявлением женщин, страдающих фоновыми и предраковыми процессами, обеспечившая заметное снижение уровня заболеваемости раком шейки матки, была свернута, по целому ряду социальных и экономических причин, что в свою очередь привело к существенному росту показателей запущенности.

В практике онкопатологии непреложно положение - чем более запущенный процесс, тем меньше вариантов лечебных пособий.

Вопрос о лечении рака шейки матки в зависимости от стадии в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов в различных клиниках. В связи с более молодым возрастом этих больных по сравнению с другими локализациями гинекологического рака остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении. С другой стороны, учитывая более автономное и агрессивное течение по сравнению с гормонозависимыми опухолями, необходимо максимально радикальное лечение.

Используются три основных метода лечения: хирургический, комбинированный и сочетанная лучевая терапия, причем лучевая является ведущим методом лечения рака шейки матки и практически единственно возможным при III стадии этого заболевания.

Однако, анализируя историю развития физико-технического обеспечения лучевой терапии, проводя ретроспективный анализ, обращенный в будущее, глазами физика, М.Ш. Вайнберг (1994) замечает, что «роста эффективности лучевой терапии пропорционально совершенствованию ее физико-технической базы не наблюдается. В последнее время отмечено, что темпы его роста снижаются, все более отставая от прогноза, связанного с использованием в лучевой терапии новых многообещающих методик, технических и технологических средств (индивидуализация, оптимизация, автоматизация, компьютеризация)».

Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями повлекла за собой разработки различных вариантов и способов, дополняющих лучевую терапию.

Разработаны способы радиомодификации в виде нестандартного фракционирования дозы облучения, основанные на представлениях о кислородной гетерогенности опухолевой ткани (Пелевина И.И., Воронина С.С. и др., 1984). Наряду с этим на сегодняшний день предложен целый ряд физических и химических радиомодификаторов, обладающих радиопротекторными и радиосенсибилизиру-ющими свойствами. В качестве полирадиомодификации радиочувствительности опухоли и нормальных тканей применяются: гипербарическая оксигенация,турникетная и общая газовая гипоксия вдыханием газовой смеси с пониженным до 8-10% содержанием кислорода во время сеанса дистанционной гамматерапии, использование лазерных установок и другие варианты.

Д ля преодоления радиорезистентности ряда опухолей и усиления эффекта ионизирующего воздействия облучения проводится в сочетании с электромагнитной, индуктивной УВЧ локальной гипертермией (Ярмоненко С.П., 1995; Гавриленко М.Ф., Иванкова В.С., и др., 1995) и общей управляемой гипертермией (Пляскин К.Н., Тюленев П.С. идр., 1996).

Изучались возможности усиления радиационного поражения опухоли путем создания кратковременной гипергликемии с понижением РН опухоли с 6,7 до 5,4. По экспериментальным данным Ульяненко С.Е., Политюкова Н.А. (1991), было установлено, что противоопухолевое действие облучения при всех дозах глюкозы уменьшается с возрастанием исходного объема опухоли.

Наиболее распространенным классом химических радиомодификаторов ранее являлись электронакцептор-ные соединения, среди которых высокую активность в качестве радиосенсибилизаторов гипоксических клеток в опытах in vitro и на биологических моделях проявили соединения метро-мизонидазола.

Клинические испытания показали определенную тенденцию к улучшению результатов лечения при раке легкого, пищевода, опухолей головы и шеи, мочевого пузыря и шейки матки при общепринятых способах введения метронидазола в организм (Муфазалов Ф.Ф., Набиуллина М.К. и др., 1992; Муравская Г.В., Жарков В.В. и др., 1995; Bleehen N.M., 1998). Авторы, однако, указывают на частоту токсических реакций при использовании метронидазо-ла, начиная с концентрации препарата в крови, равной 120 мкг/мл, в то время как наибольший радиосенсибили-зирующий эффект препарата достигается при концентрации его в крови в количестве 170-220 мкг/мл (Балмуха-нов С.Б., Мустафин Ж.С., Филипенко В.И. и др., 1990; Поляков П.Ю., Замятин О.А., Быченков Р.А., 1996).

Для снижения токсичности препарата, еще более усиливающейся в комбинации с облучением, разработан метод интратуморального и интрапараметрального введения метронидазола при традиционном сочетанном лучевом лечении рака шейки матки (Балмуханов С.В. и др., 1990). Эффективность лучевой терапии с внутриопухоле-вым введением метронидазола выражалась в ускоренной (при суммарной дозе 36-56 Гр) и полной регрессии опухоли у 54,3% больных. В контроле - лучевое лечение без метронидазола, соответственно, в 42%. При этом, 3-летняя выживаемость больных раком шейки матки III стадии составляет 79,7±4,1%. Подобные результаты 2-3-летней выживаемости были получены Столяровой И.В., Винокуровым В.Л. и др., (1991, 1992); Демидовой Л.В., Телеус Т.А. (1994).

Метронидазол использовался и в виде аппликаций с димексидсульфоксидом, способствующим накоплению радиосенсибилизатора в ткани опухоли в высокой концентрации для усиления повреждающего влияния ионизирующего излучения (Жаринов Г.М., 1993, 1997; Винокуров В.Л. и др., 1994). При этом после сочетанного лучевого лечения 200 больных раком шейки матки, 5-летняя выживаемость в III стадии процесса получена в 59±4% случаях, в контроле - 36±7% (Жаринов Г.М. и др., 1995).

Рак шейки матки относится к числу тех опухолей, у которых возможности дополнительного использования химиотерапевтических препаратов весьма ограниченны в силу известной незначительной их эффективности при этой патологии (Переводчикова Н.И., 2005).

Достижения лекарственной терапии по созданию новых цитостатиков, разработка принципов комбинированной химиотерапии с цикловым последовательным введением противоопухолевых препаратов привели к новой волне использования лекарственных средств, в том числе и при лечении рака шейки матки (Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. и др., 1995; Тюляндин С.А., 1998; Горбунова ВА, Борисов Н.Б. и др., 1996; Shirasaka Tetsuhiko, Fukushima Masakazu, Kimura Kijoji, 1995).

Однако общетоксические эффекты максимальных доз современных цитостатиков, вводимых парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально), достаточно выражены. Это является лимитирующим моментом как при их самостоятельном использовании, так и серьезным препятствием на пути совместного применения с ионизирующим излучением, являющегося фактором, повышающим опасность осложнений при химиотерапии (Богуш ТА, Богуш ЕА, 1995; Muss Hyman В., Blessing John A. et al, 1992; Vanchieri C., 1992; Dargent D., Raudrant D., Berland T.M., 1994; Bloss J.D., Lucci J.A-3 rd . et al, 1995).

Используя комбинацию цитостатиков (винкристин, платидиам и адриамицин) при лечении распространенных процессов рака шейки матки, Забунов А.В. и Дударева ЛА (1991), отметили осложнения в виде тошноты, рвоты у всех больных, аллопеции у 96,7%, угнетения кроветворения 60% случаев, нефротоксичность в 40%.

При химиолучевом лечении больных раком шейки матки с включением в схему лечения 5-фторурацила и митомицина С наблюдались тяжелые гематологические осложнения третьей степени у 5% больных, диспепсии в 4% случаев (Cole D.R., Jones A.C., 2003).

Предлагались также комплексные программы химио-лучевого лечения распространенного рака шейки матки с вариантами полирадиомодификации. До проведения и/или в процессе сочетанной лучевой терапии, осуществляемой в режиме нетрадиционного фракционирования дозы используется введение 5-фторурацила, дополненное введением цисплатины (Демидова Л.В. и др., 1994, 1996); или метотрексатом в сочетании с УВЧ-гипертермией (Гавриленко М.Ф. и др.,1995; Иванкова В.С., Евтушенко Г.В., и др., 1996); либо митомицина С (Cole D. J., Jones A.C., 2003); или сизофара (Migazaki Kohji, Katabuchi Hidltaka et al, 1999).

Nevin J., Bloch B., Van Wijk L et al, (2005) провели 3 курса комбинированной химиотерапии (циклофосфан, блео-мицин, цисплатин) у 26 больных раком шейки матки III стадии с последующей лучевой терапией. Частичная регрессия опухоли отмечена в 44,5% случаях. 7 пациенток не закончили курс химиотерапии из-за выраженной токсичности с 1 смертельным исходом. Вывод авторов: курсовая химиотерапия при раке шейки матки не эффективна, токсична и не имеет преимуществ в выживаемости.

Такого же мнения придерживаются Dargent D, Raudrant D et al (2000), Bloss J.D., Lucci JA.-3 rd , Disaia R.J. et al (2001), представляя цифры 3-летней выживаемости больных раком шейки матки III стадии после химиолучевого лечения с общепринятыми способами введения цитостати-ков в пределах 60%.

Symonds R.P.,Watson E.R. et al (1998) получили цифры 3-летней выживаемости больных раком шейки матки III стадии, равные 48%.

Используя комбинацию цитостатиков (цисплатин, бле-омицин, винкристин) перед проведением сочетанной лучевой терапии, 5-летней выживаемости больных с распространенными процессами рака шейки матки удалось достичь у 68% больных (Zarcone R.,Tartaglia E.,Cardone G. et al, 2004).

Используя в качестве модифицирующего агента гид-роксимочевину на фоне лучевой терапии и после ее окончания непрерывным курсом в течение 4-х недель Piver M.S. et al.,(1997), удалось добиться 60% 5-летней выживаемости больных с карциномой шейки матки ШВ стадии.

Peters W., (1999) проводя сочетанное облучение и параллельное системное введение цисплатины и 5-фтору-рацила достигает 3-летней выживаемости у 87% женщин с распространенным раком шейки матки.

В свою очередь Whithney C.W., (1999), Morris M.,(1999), Rose P.G.,(1999), Keys H.M.,(1999), E. Vrdoljak T.,(2003) по результатам рандомизированных исследований зарегистрировали значимое увеличение безрецидивной выживаемости пациентов, получавших радиохимиотерапию с цисплатином, гидроксимочевиной и 5-фторурацилом при приемлемых токсических явлениях, что в итоге послужило рекомендацией к использованию химиолуче-вой терапии как стандарта лечения больных раком шейки матки.

Изучение дооперационной радиохимиотерапии продемонстрировало ее эффективность в плане улучшения операбельности (Chang H.C.,1992, Fontanelli R., 1992, P.Benedetti Panici 1993).

На V Международной конференции пользователей системы Селектрон в Гааге J. Horiot et al, (1988); J.Stumpl et al, (1988) указывали на необходимость разработки исследований в направлении применения методик регионарной химиотерапии у больных с онкогинекологической патологией.

Сообщения по применению внутриартериальной химиотерапии при распространенных процессах рака шейки матки в плане дополнения сочетанной лучевой терапии разнородны. Клинический материал исследований небольшой по объему (группы больных раком шейки матки III стадии по 10-14 больных), различен состав использованных цитостатиков. Тем не менее, авторы (Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М. и др., 1992; Воробьева Л.И., Доценко Ю.С., Винницкая А.Б. и др., 1996; Тетерин КА., Кижаев Е.В., 1996; Анфилов С.В., Селюжицкий И.В. и др., 1999; Jkeda M., Noda K., 2002; Narimatsu Akio, Ito Takehisa, 2005; Murakami Takahiro, Nagai Nobutaka Takehara et al, 2005; Itoh Miho, Murase Toshiko et al, 2005) положительно оценивают возможности регионарной внутриартериальной полихимиотерапии при раке шейки матки, принимая во внимание непосредственную эффективность метода и число общетоксических реакций - не выше чем при системном использовании цитостатиков.

В ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехно-логий" предоперационная химиолучевая терапия применяется с 1997 года.

Схема лечения

На первом этапе лечения производится дистанционное радиационное воздействие на линейном ускорителе электронов ЛУЭВ-15М1 (Ех=15МэВ). Равномерное облучение малого таза выполняется с 2-х противолежащих полей размером 15х15 см или 16х16 см в режиме обычного фракционирования (РОД=2 Гр ежедневно 5 раз в неделю до СОД=20-30 Гр на точки А и В). При больших экзо-фитных опухолях проводится 1-2 сеанса внутриполост-ного облучения на аппарате "Микроселектрон" ВМД фирмы "Нуклетрон" (Голландия) с поступательным шаговым движением источника Иридия-192.

В качестве радиосенсибилизирующего агента мы используем два препарата: цисплатин (CDDP) и капецита-бин (Xeloda).

Цисплатин вводится один раз в неделю (в течение четырех недель) внутривенно из расчета 20 мг/м 2 , до суммарной дозы 120 мг. Основанием для выбора дозы препарата послужили результаты исследований R.Rose et al 1997 и H. Keys et al 1997, в которых цисплатин водился из расчета 40 мг/м 2 . Выбранный нами режим дозирования обеспечивает значимое увеличение эффекта от первого этапа лечения при приемлемых токсических осложнениях.

Капицетабин вводится в дозе 2000 мг, ежедневно, per os, в течение двух недель курса предоперационного лучевого воздействия. Xeloda является производным фтор-пиримидина карбамата и, активируясь в ткани опухоли, оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. В результате селективной активации содержание 5-фто-рурацила в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях, и таким образом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма уменьшается.

По окончании первого этапа проводится комплексная оценка эффективности проводимого лечения.

Спустя 10-12 дней больные, которым можно было выполнить радикальное хирургическое вмешательство подвергались радикальной пангистерэктомии с двусторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вер-тгейма-Мейгса. Количество радикально прооперированных больных составило 292 (87%) человека. После окончательного морфологического анализа операционного материала при инвазии более 5 мм и до 1 см и отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы проводилось дистанционное облучение малого таза с открытых полей РОД=2Гр до СОД=10-14Гр, суммарно на т. В 4244 Гр с учетом предоперационного курса. При инвазии более 1 см и наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов дистанционное облучение выполнялось в том же режиме фракционирования, суммарно на т. В 50-55 Гр. Кроме того, через 4-5 недель проводилась адъювантная химиотерапия цисплатином 20 мг/ м 2 в монорежиме с 1-5 день (2 цикла с интервалом 4 недели) либо два цикла химиотерапии препаратом Xeloda в монорежиме из расчета 2500 мг/м 2 .

Остальным пациентам, которым радикальное хирургическое вмешательство в силу недостаточного эффекта выполнить невозможно, проводится сочетанное лучевое лечение. Облучение малого таза выполняется в режиме обычного фракционирования с 2-х противолежащих полей 15х15 см или 16х16 см. Открытым полем на очаг при Ib2,IIb,III стадиях подводятся дозы 20,26,30 Гр. Затем устанавливается центральный экранирующий блок и доза на тазовые лимфоузлы доводилась до СОД=46 Гр. при IIb-III стадии.

Контактное облучение проводится на аппарате "Мик-роселектрон" вМд в режиме фракционирования: РОД=7Гр, 1 раз в неделю, СОД=28 Гр.

Спустя 5-6 недель после окончания курса сочетанной лучевой терапии больным проводилось два цикла монохимиотерапии CDDP 20мг/м 2 c интервалом 4 недели либо два цикла химиотерапии Капицетабином в монорежиме.

Мы оценивали клинический эффект на первой неделе после окончания первого этапа лечения. К этому сроку пациентки в группе с ХЛЛ получили по 4 инфузии циспла-тина (СД=120 мг.) или суммарная доза Капицетабина составила 28000мг и суммарная очаговая доза в точке А от дистанционной лучевой терапии в среднем составила 24Гр, а суммарная очаговая доза в точке А у женщин в группе контроля составила 30 Гр.

На рис. 1 представлена характеристика первичного клинического эффекта в группах сравнения.

В результате первого этапа лечения полный регресс клинически визуализируемого опухолевого очага был отмечен у 15 (4,6%) больных в группе исследования и у 3 (0,9%) в группе контроля. Уменьшение более чем на 50% от исходных размеров зарегистрировано у 162 (48,3%) в группе с химиолучевым лечением на первом этапе и у 122 (37,4%) больных с лучевой терапией.

Регресс новообразования более чем на 25%, но не превышающий 50% выявлен в 106 (31,4%) и 68 (21,1%) наблюдений. Не ответили на проводимую терапию 53 (15,7%) и 132 (40,6%) пациенток в двух группах сравнения соответственно.

В целом можно сказать, что объективный ответ после первого этапа лечения достигнут у 84,3% больных группы исследования и у 59,4% в контрольной группе (p<0,01).

Дополнительно нужно указать, что и в тех случаях, когда мы констатировали отсутствие объективного ответа (в группе проведения химиолучевого лечения), имели место определенные положительные изменения: экзофитная часть опухоли уменьшалась, снижались, ее кровоточивость и объем выделений, сокращались или полностью исчезали поля некроза на поверхности опухоли, что, несомненно, свидетельствовало об эффективности проводимого лечения.

Огромное значение в определении степени распространения опухолевого процесса и анализе эффективности проводимого лечения имеют данные о наличии инфильтрации параметриальной клетчатки и характере ее изменения.

В табл. 1 представлены сведения о динамике парамет-риальных инфильтратов в исследуемой и контрольной группах.

Из этих данных, несмотря на их субъективность, становится понятным, что целенаправленное внутрисистемное введение цитостатиков более заметно влияло на специфическую инфильтрацию параметриев по сравнению с действием только облучения.

Из 336 больных раком шейки матки IB2-III стадии, получивших комбинированное лечение по схеме: химиолучевая терапия - операция - лучевая терапия в состоянии ремиссии в течение более 3-х лет находится 87% пациенток.

Количество радикально прооперированных больных составило 292 (87%) человека, 44 (13%) больных получили сочетанное лучевое лечение.

Одним из важных лимитирующих моментов использования цитостатических препаратов в схемах лечения больных, страдающих злокачественными новообразованиями, является наличие побочных токсических проявлений, связанных с введением этих препаратов. В связи с чем был произведен анализ этих проявлений у больных в группе исследования.

В табл. 2 приведены данные о процентном отношении и степени встречаемых осложнений.

Необходимо отметить, что степень наиболее часто встречающихся осложнений не превышала умеренную.

В табл. 3 отражены сведения о реакциях внутренних органов на проводимое химиолучевое лечение.

Из представленных данных можно сделать вывод, что характер и степень ранних осложнений достоверно не различались в группах сравнения.

Поскольку качество жизни больного во многом определяется наличием или отсутствием того или иного позднего лучевого осложнения, уместно сказать, что частота возникновения поздних лучевых ректитов в группе исследования составила 9,3% (у 31 женщин), поздние лучевые циститы имели место у 18 (5,5%) пациенток.

Рак тела матки

Быстро развивающаяся проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия (РЭ) вызывает интерес многих специалистов. Отмеченное во многих странах нарастание частоты рака тела матки нельзя объяснить только увеличением средней продолжительности жизни - оно связано и с прогрессирующим ростом болезней цивилизации.

Частота рака эндометрия (РЭ) за последние 10 лет возросла в некоторых регионах в два раза и по уровню заболеваемости эта опухоль занимает 1 место среди всех злокачественных опухолей женских гениталий (Н.П.Напалков и соавт., 1983; Я.В.Бохман., 1989;Чиссов В.И., 2004).

Широкое применение методов раннего выявления и углубленной диагностики рака эндометрия, лучевого и лекарственного лечения диктуют необходимость периодического пересмотра принципов и методов терапии.

В настоящее время стандартно используют хирургический метод, лучевое и комбинированное лечение, а также гормонотерапия. При рецидивах и метастазах рака тела матки методом выбора является химиотерапия на основе препаратов платины, фторурацила, а также так-санов.

Сообщений о применении химиолучевого лечения у больных первичным раком эндометрия в современной литературе крайне мало. Все они касаются проведения послеоперационного облучения и введением цитостатиков, с целью уменьшить риск развития рецидивов заболевания.

Chen ZY, Ma YB et all. (2007), используя сочетание послеоперационного облучения и химиотерапии препаратами: карбоплатин и таксол добились увеличения безрецидивного промежутка на 46% у больных раком тела матки с морфологически верифицированными метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Анализ непосредственных результатов лечения больных раком эндометрия III-IV стадий, получавших лучевую терапию, только химиотерапию и сочетание лучевой и химиотерапии показал эффективность в группе с химио-лучевой терапией: частота непосредственных клинических эффектов составила 70, 59 и 79% соответственно Alvarez Secord A., Havrilesky LJ., et all (2007). Исследование будет продолжено.

В свою очередь Deeks E (2007) не выявил преимуществ сочетания послеоперационного облучения больных с параллельным введением химиопрепаратов (карбоплатин, таксол), тогда как индекс токсичности был неоправданно высок.

Заключение

Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основным способом воздействия является лучевая терапия, как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения.

Доказано неоспоримое преимущество комбинации лучевого лечения с химиотерапией. Стандартом на сегодняшний день можно считать еженедельное введение препаратов платины в процессе лучевого лечения, а также использование в качестве радиомодифицирующих агентов производных фторпиримидинового ряда.

Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым, и все вышеизложенное лишь подтверждает необходимость дальнейших исследований в этом направлении и, возможно, разработки не только новых режимов введения цитостатиков в комбинации с лучевой терапии у больных РЭ, но и синтеза принципиально новых препаратов.

С.Я. Максимов, К.Д. Гусейнов, СБ. Баранов, 2008 г. ББК P569.714-50
ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург

Литература

1. Бохман ЯВ, Вишневский А.С., Максимов СЯ. и др. Петербургская шкала онкогинекологии: некоторые итоги и перспективы // Вопр. онкол. - 1997. - Т. 43, N1. - С. 39-46.

2. Бохман ЯВ. Руководство по онкогинекологии. - Л., 1989. - С. 464.

3. Вайнберг М.Ш. Лучевая терапия. Ретроанализ, обращенный в будущее // Мед. радиол. - 1994. - Т. 39, N 3. - С. 68-71.

4. Васильев Б.В., Бохман ЯВ, Чепик О.Ф. и др. Опыт клинического применения человеческого лейкоцитарного ш./ перферона при раке шейки матки // Вопр. онкол. - 1986. - Т. 32, N12. - С. 23-28.

5. Винокуров ВЛ, Некласова НЮ, Жаринов ГМ. и др. Эффективность рентгено-эндоваскулярных вмешательств в лечении больных далеко зашедшим раком шейки матки // Проблемы современной онкологии. Тез.докл. IVBcepoc. съезда онкол. - Ростов н/Д, 1995. - Т. 2. - С. 489-490.

6. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. - Минск, Беларусь, 1994.

7. Вишневская ЕЕ, Косенко ИА. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопр. онкол. - 1999. - Т. 45, N4. - С. 420-423.

8. Гавелов АА, Жаринов ГМ. Зависимость результатов лучевого лечения больных раком шейки матки от объема опухоли // Мед. радиол. - 1981. - N3. - С. 33-35.

9. Девятченко Т.Ф., Филатова НС, Коротина ЛА. и др. Особенности локализации и диагностики рецидивов рака шейки матки // Частные вопросы практической онкологии. - Волгоград, 1995. - Т. 51. - Вып. 3. - С. 50-53.

10. Декстер ЛИ, Марьяненко АИ, Бохман ЯВ. и др. Изменения клинико-иммунологических параметров у больных раком шейки матки под воздействием полипептидного препарата тимуса (тималин) // Иммунология опухолей. - Рига: Зинатне, 1982. - С. 150-152.

11. Демидова Л.В, Телеус ТА. Пути улучшения результатов сочетанного лучевого лечения распространенного рака шейки матки // Мед. радиол. - 1994. - N2. - C. 48-50.

12. ДемидоваЛ.В., Телеус ТА, НовиковаЕ.Г. и др. Опыт лучевой терапии больных раком шейки матки в МНИОИ им. ПА. Герцена (1978-1998) // Тез.докл. пленума правления Всерос. научн. мед. общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей». - Ростов н/Д, 1999. - С.48-50.

13. Забунов А.В., Дударева ЛА., Монастырли Л.В. Химиотерапия распространенного рака шейки матки винкристи-ном, платидиамом, блеомицином и 5-фторурацилом // Проблемы современной онкологии. Тез. докл. IV Всерос. съезда онкол. - Ростов н/Д, 1995, - Т. 2. - С. 319-320.

14. Забунов АВ, Черный А.П, Монастырли Л.В. Эффективность полихимиотерапии у больных плоскоклеточным раком шейки матки метапластического типа // Проблемы современной онкологии. Тез. докл. IVBcepoc. съезда онкол. - Ростов н/Д, 1995. - Т.2. - С. 320-321.

15. Иванкова B.C., Евтушенко Г.В., ВоробьеваЛ.И. Радиомодификаторы в комплексном лечении рака матки // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996. - Т. 2. - С. 456.

16. КомароваЛЕ, СагайдакВ.Н., КоролъчукВП. и др. Демонстрационный проект РФ/ВОЗ по снижению смертности отряда форм рака // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996. - Т. 1. - С. 15.

17. Котиков АГ, Баранов СБ, Зельдович ДР. и др. Выбор адекватного лечения больных раком шейки матки T1N0M0 // Актуальные вопросы онкологии. Материалы Междунар. симп. - СПб, 1996. - С. 193-195.

18. Муфазалов Ф.Ф., Набиуллина М.К., Лоскутов ЛА Использование метронидазола в лучевой терапии рака мочевого пузыря // Мед.радиол. - 1992, N3 - 4. - С. 21-23.

19. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. - М.: Медицина, 1986.

20. РеменникЛВ, Новикова ЕГ, Мокина ВД. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России // Рос. онкол. журн. - 1997. - N6. - C. 4-8.

21. Симонов КН, Рыбин ЕП, Максимов СЯ. и др. Расширенные и комбинированные операции на органах брюшной полости при распространенных опухолях гениталий // Вопр. онкол. - ‘1997. - Т. 43, N 6. - С. 650-653.

22. Столярова К.В., Винокуров ВЛ, Жаринов ГМ. и др. Результаты полирадиомодификации при лучевой терапии рака шейки матки и тела матки // Мед радиол. - 1992. - N 3-4. - С. 27-31.

23. Улъяненко СЕ, Политюкова НА Радиомодифицирующий эффект гипергликемии, зависимость от дозы глюкозы и объема опухоли // Мед.радиол. - 1991. - N1. - С. 21-23.

24. Чакалова ГБ, Карагозов АК Метастазы в костях у больных раком шейки матки // Вопр. онкол. - 1992. - Т. 38, N11. - С. 1372-1375.

25. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев БИ Состояние онкологической помощи населению РФ // Рос. онкол. журн. - 1996. - N1. - C. 5-12.

26. Чиссов В.И., Старинский В.В., РеменникЛ.В. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема // Рос. онкол. журн. - 1998. - N 3. - С. 8-20.

27. ШелестюкПИ, Фролов АФ,БегоуловИ.В. и др. Экологическая обстановка и заболеваемость злокачественными опухолями населения МССР // Вестн. Мордовского ун-та. - 1993. - N 2. - С. 46-48.

28. Alvarez Secord A, Harvilevsky L.J, Bae-Jump V et al. Gyneacol. Oncol. - 2007. - Nov. 107(2).

29. Bleehen N.M. Lung cancer - still a long road ahead // Brit. J. Cancer. - 1998. - Vol. 61. - P. 493-494.

30. Cole DJ, Jones AC. The treatment of locally advanced carcinoma of the cervix with radiation, 5-fluorouracil and mitomycin С // Brit. J. Radiol. - 1993. - Vol. 66 (Suppl). - P. 52.

31. Chen Z.Y, Ma Y.B., Shen X.G., Zhang XL et al. ZhongLiu Za Zhi. - 2007 Apr. 29(4). - P. 305-308.Links.

32. Chang КС. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, vincristine and bleomictne and radicalsugeriin early-stage bulky cervical carcinoma // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1992. - Vol. 30 (.4). - P.32.

34. FiorettiP., Gadducci A, FabriniM.G. et al. The influence of anatomo-surgical stage, tumor size histological type and lymph node status on the clinical outcome of patients with clinical FIGO state Ib-II cervical cancer // Cancer J. - 1990. - Vol. 3.N2. - P. 69-73.

35. Gerbaulli A, Lartigau E, Haie-Meder С et al. The cancer du col uterin de femine jeune // Contracept.-fertil-sex. - 1994. -Vol. 22, N6. - P. 405-409.

36. GreenleeR,Murray T, Bolden S. et al. Cancer statistics,2001 // CA Cancer J. Clin. - 2001. - Vol. 36. - P.5115.

37. Hornback N.B., Shupel R.E., Shidnia H. et al. Advanced stage IIIb cancer of the cervix treatment by hyperthermia and radiation // Gyneacol. Oncol. - 1986. - Vol. 23, N2. - P. 160-167.

38. Ilijas M, Dujmovic I, Sarcevic B. Treba li operireti rak vrata malernice nakon zracenja // Gyneacol. et peritol. - 1992. - Vol. 1.N4. - P 229-231.

39. Jones WB, Shingleton HM., RussellA. et al. Patterns of care for invasive cervical cancer. Results of a national survey of 1984 and 1990 // Cancer (Philad). - 1995. - Vol. 76 (10 Suppl). - P. 1934-1947.

40. Keys KM., Bundy B.N., Stehman FB. et al. Cisplatin, radiation and adjuvant histerectomy compared with radiation and adjuvant histerectomy for bulky stage lb cervical carcinoma // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P.1154-1161.

41. LandoniF,Maneo A., Colombo A. et al. Randomized study of radical surgery vs. Radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P.535-540.

42. Morris M, Eifel P., Lu J. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high risk cervical cancer // N Eng. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P. 1137-1143.

43. Narimatsu A., Ito T. Neoadjuvent chemotherapy with continuos intraarterial infusion fCDDP, 5Fu) in the treatment of advance cervical and endometrial adenocarcinoma // J. Jap. Soc. Cancer Then - 2005. - Vol. 30, N 2. - P. 408.

44. Nevin J, Bloch В, Van Wijk L. et al. Primary chemotherapy with bleomycin, ifosfamide and cisplatinum (BIP) followed by radiotherapy in the treatment of advance cervical cancer. A pilot study // Europ. J. Gynaecol. Oncol. - 2005. - Vol.16 (1). - P170-

45. Okawa T. Cotraversy of treatment for recurent cancer after definitive radiotherapy. // Nihon gan chiryo gakkaishi // J. Jap. Soc. Cancer Ther. - 1995. - Vol. 30, N2. - P. 37.

46. Peters W., Liu P., Barret R. et al. Cisplatin, 5-fluorouracil plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive therapy in high-risk, early-stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy / / Gyn. Oncol. - 1999. - Vol.72. - P.443.

47. Parkin DM. Death from cervical cancer // Lancet. - 1999. - N8484. - P. 797.

48. RoseP.G., Bundy B.N., WatkinsE.B. et al. Concurrent cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P.1144-1153.

49. Sardi J, Sananas С, Giaroli A. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage lib: A randomized controlled trial // Int. J. Gynecol. Cancer. - 1998. - Vol.8. - P.441-450.

50. TrelfordJ. D, Kinney W., Vogt P. Positive peritoneal cytology in state 1 carcinoma of the cervix // Acta Cytol. - 2005. - Vol. 39, N2. - P. 177-179.

51. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humans point of cancer epidemiologist // International conference. Hormonal carcinogenesis. - SPb. - 2000. - P. 22-23.

52. Zarcone R, Tartaglia E, Cardone G, Voto R.I. Adenocarcinoma del Vendocer-vice // Minerva Gineacol. - 1994. - Vol. 46, N 1-2. - P. 45-48.

Не секрет, что среди методов лечения новообразований прямой кишки на первом месте стоит хирургическое. Но, к сожалению, оно возможно лишь на первых стадиях заболевания, когда опухоль не выходит за пределы стенки прямой кишки.

И только в том случае, когда нет метастазов в соседние органы и тяжелой сопутствующей патологии, операция проводится.

При невозможности хирургического лечения на IV стадии пациентам назначают химио-, лучевую или химиолучевую терапию. Химиотерапия при раке прямой кишки успешно применяется как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами. Вот несколько режимов химиотерапевтического лечения:

1. Неоадъювантный . используется редко, терапия проводится до оперативного лечения для уменьшения размеров первичной опухоли, замедления ее роста.
2. Адъювантный (дополнительный): послеоперационная терапия направлена на уничтожение оставшихся опухолевых клеток и микрометастазов, образовавшихся во время операции.
3. Лечебный . химиотерапия проводится, при невозможности оперативного лечения.

Общие сведения о химиотерапии рака прямой кишки

Курс химиотерапии рака прямой кишки проводится под наблюдением опытного врача - онколога - химиотерапевта. Именно химиотерапевт подбирает необходимую схему лечения, рассчитывает дозы препаратов, а также решает, где начинать лечение – в специализированном онкологическом стационаре или в лечебном учреждении по месту жительства.

Первый курс обычно проводят в круглосуточном стационаре онкодиспансера, где лечащий врач следит за состоянием здоровья пациента во время лечения, контролирует показатели его крови. Количество курсов химиотерапии, их продолжительность определяется схемой химиотерапии и зависит от стадии опухолевого заболевания и состояния здоровья пациента. Вводиться цитостатики могут внутривенно, что чаще всего, или перорально (через рот).

Поступление препаратов может осуществляться ежедневно в течение 1 –3, 5 дней болюсно (струйно) или капельно. После перерыва в 21 день курс химиотерапии повторяется.

Химиолучевая терапия рака прямой кишки

Лучевая терапия играет не последнюю роль в лечении рака прямой кишки. Выявлено, что ее проведение в послеоперационном периоде в сочетании с химиотерапией достоверно улучшает выживаемость больных.

Также есть доказательства, что химиолучевое лечение, проведенное до операции, улучшает локорегиональный контроль (размытые границы, характерные для злокачественной опухоли, делает четче), приостанавливает рост опухоли, что позволяет провести органосохраняющее удаление новообразования. В связи с этим, были разработаны стандарты лечения, согласно которым до операции проводится химиолучевая терапия с длительными инфузиями препарата 5-фторурацила, а после – химиотерапия.

Препараты химиотерапии рака прямой кишки

Среди множества групп противоопухолевых препаратов, всего две нашли активное применение в лечении рака прямой кишки.

1. Фторпиримидины - химические соединения, действие которых заключается в подавлении ферментов, участвующих в синтезе пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В результате чего ДНК и РНК опухолевых клеток становятся «дырявыми», и клетки перестают размножаться. Представителями данной группы лекарств являются:

• 5 – фторурацил – лекарство с богатой историей, одним из первых проник в процедурные кабинеты химиотерапевтичских отделений. С 80х годов им успешно лечат онкологические заболевания желудочнокишечного тракта. Вводят его внутривенно капельно или струйно. Используют как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.
• Капецитабин (кселода) – относительно новое таблетированное лекарство, начинает действовать, лишь попадая в клетки опухоли. Там он превращается в активный 5-фторурацил и провоцирует гибель клетки. Также может приниматься в монорежиме и в составе полихимиотерапии.

2. Комплексные соединения платины . противоопухолевый препараты широкого спектра действия препятствуют расхождению спиралей ДНК, «сшивая» их между собой. Существует 3 поколения препаратов, но в лечении рака прямой кишки наибольшее значение приобрел цитостатик последней градации - оксалиплатин.

Лечение рака прямой кишки по стадиям

Заболевание прямой кишки на первой стадии лечится исключительно хирургическим путем. При этом объем операции зависит от размеров, гистологических особенностей и степени инвазии (прорастания) опухоли в стенку кишки.

Так, если новообразование до 3 см в диаметре, подвижное, занимает не более 35% окружности кишки и представлено умеренно- или высокодифференцированной аденокарциномой возможно выполнение трансанальной эндоскопической резекции, сопровождающейся полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой и ушиванием дефекта.

В остальных случаях обычно выполняется операция с лапаротомическим доступом и тотальной мезоректумэктомией.

Согласно клиническим рекомендациям общества российских химиотерапевтов, обязательным компонентом лечения рака прямой кишки на II - III стадии является предоперационная лучевая (до 25 Гр) или химиолучевая терапия. Проведение предоперационной химиолучевой терапии достоверно уменьшает число рецидивов, увеличивая выживаемость больных. После такой предоперационной подготовки хирургическое вмешательство проводится через 6 недель после ее завершения.

Если же химиолучевая терапия не была проведена до операции, а у пациента обнаружена опухоль больших размеров с метастатическим поражением региональных лимфоузлов, то показано проведение послеоперационной химиолучевой терапии (в СОД до 50Гр по 1,8Гр за фракцию) на фоне терапии фторпиримидинами с последующей адъювантной химиотерапией до 4-6 курсов. При этом общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев.

Лишь при некоторых высокорасположенных опухолях pT3N0 после радикально выполненного вмешательства и без отрицательных прогностических факторов возможен отказ от проведения адъювантной химиолучевой терапии. Основными противоопухолевыми препаратами при II - III стадии рака прямой кишки являются фторпиримидины, которые можно применять в различных вариантах: струйно (режим клиники Мейо, Roswell Park), инфузионный (режимы De Gramount, AIO) или перорально (капецитабин).

Струйные режимы 5‑фторурацила обладают большей токсичностью, но не меньшей эффективностью в адъювантной терапии, чем инфузионные. Оптимальный объем адъювантной химиотерапии при II - III стадии включает в себя комбинацию оксалиплатина с фторпиримидинами в течение 6 месяцев. Наиболее приемлемыми являются режимы FOLFOX (FO – 5-фторурацил+LF- лейковорин + OX - оксалиплатин) или XELOX (- кселода + OX- оксалиплатин). Комбинация оксалиплатина со струйным 5‑фторурацилом (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но сопряжена с высокой токсичностью. У пациентов старше 75лет предпочтительна монотерапия (лечение одним цитостатиком).

Наличие метастазов при раке прямой кишки в настоящее время не является приговором. В данном случае тактика лечения зависит от возможности удалить вторичные очаги хирургическим путем. Это реально, если метастазы единичны и изолированы. Если ж очагов много или границы и размеры не позволяют провести операцию, но помощь приходит химиотерапия. Лечение проводится в течение 6 месяцев препаратами схем FOLFOX или XELOX контролем динамики процесса через 4 курса.

В некоторых случаях оправдано подключение таргетных препаратов («target» - мишень): цетуксимаба, панитумумаба и бевацизумаба, их эффективность при метастатическом раке прямой кишки исследуется.

Побочные эффекты

Проведение химиотерапия при раке прямой кишки переносится пациентами по – разному. Порой действие сильных цитостатиков приводит к развитию побочных эффектов. Для схем лечения при раке прямой кишки чаще всего характерны:

1. Диспепсия («нарушение пищеварения») возникает в результате общей интоксикации и местного действия цитостатика на ранимую слизистую кишечника на 1 – 5 сутки после проведения курса химиотерапии. Проявляется тошнотой, рвотой, послаблением стула. Для лечения этого состояния используются «промывающие капельницы» с электролитами и витаминами и антиэметические (противорвотные) препараты: церукал, ондансетрон.
2. Астения – общая слабость также является симптомом интоксикации, возникает на 2 -3 сутки и может сопровождать весь курс лечения. Инфузионное введение раствора Рингера с витаминами, назначение энтеросорбентов, соблюдение режима сна и диета, богатая клетчатки и витаминов, постепенно купируют это состояние.
3. Токсическое действие на кроветворение. На 3 - 5 сутки иногда на 2 неделе после курса в общем анализе крови выявляют снижение уровня гемоглобина (ниже100г/л), лейкоцитов (меньше 4х109/л) и тромбоцитов (меньше 150х109/л). Если такое случается, в лечение вводят гемостимулирующие лекарственные средства. С анемией борются назначением препаратов железа (Сорбифер, Тотема, Феррум Лек), фолиевой кислоты и витамина В12. А лейкоциты в крови возрастают, если пациент начинает принимать седалит, иногда в сочетании с тималином и преднизолоном.
4. Схемы, включающие в себя оксалиплатин, склонны сопровождаться явлениями полинейропатии: мурашками кожи, онемением кончиков пальцев, затруднением при дыхании (особенно в холодное время года). Кроме соблюдения режима в таких ситуациях показаны витамины группы В, введение препаратов на глюкозе.

Кончено, развитие побочных эффектов во время химиотерапии может выбить из колеи, помешать полноценно работать и участвовать в жизни своей семьи. А вот по окончании курса это вполне возможно. Поэтому многое зависит от настроения пациента и искреннего желания поправиться.

Помните, в наше время онкологическое заболевание – не повод полноценно жить. На сегодняшний день статистика располагает данными о 80% длительной выживаемости при условии раннего выявления рака прямой кишки. Эти показатели обнадеживают и еще раз убеждают в необходимости своевременной диагностики и лечения новообразования.

Помните! Самолечение может вызвать неисправимые последствия для Вашего здоровья! При первых симптомах заболевания мы рекомендуем незамедлительно обратиться к специалисту!

Химиолучевая терапия в Израиле представляет собой комбинацию лучевой и химиотерапии для . В составе химиотерапии иногда может включаться радиочувствительный агент. Некоторые химиотерапевтические препараты, такие как фторурацил (5FU), делают онкоклетки более чувствительным к радиотерапии. Химиолучевая терапия бывает одновременной или поступательной.

Химиолучевая терапия за рубежом установлена как стандартное . Показатели сохранения мочевого пузыря без инвазивного локального рецидива у некоторых больных составляют около 80%. Химиолучевая терапия — эффективный вариант органосохраняющего лечения для неоперабельных пациентов с локализованными опухолями пищевода и рака шейки матки. Статистика показала, что стандартная эзофагэктомия или химиолучевая терапия имеют аналогичную эффективность при .

Одновременная химиолучевая терапия все чаще используется для лечения рецидивирующего рака головы и шеи, а также плоскоклеточной карциномы пищевода, значительно улучшая выживаемость по сравнению с только одним облучением. Это стандартный подход при местно распространенным, неоперабельным онкозаболеванием. Его использование в качестве альтернативы онкохирургии иногда релевантно даже для пациентов с резектабельной плоскоклеточной карциномой.

Одновременная химиолучевая терапия в Израиле все чаще используется для . Учитывая превосходство химиолучевой терапии первичного рака носоглотки, эта стратегия распространяется и на рецидивирующие случаи назофарингеальной карциномы.

Химиотерапия 5-ФУ + Митомицин и одновременная радиотерапия в дозе от 45 до 59,4 Гр остается стандартной практикой лечения рака анального канала на II и III стадии. Многие пациенты, получающие химиолучевую терапию для рака анального канала, имеют адекватные результаты, а использование IMRT помогло снизить уровень побочных эффектов и осложнений.

Людей всегда интересует вопрос: сколько стоит химиолучевая терапия в Израиле. Однозначно ответить на этот вопрос невозможно. Цена насчитывается для каждого пациента индивидуально в зависимости от протокола облучения и стоимости химиотерапевтических препаратов.

Запрос на химиолучевую терапию в Израиле

Заполните контактную форму, поля * — обязательны.

1

Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) является одним из наиболее агрессивных вариантов рака молочной железы (РМЖ). ОРМЖ выделяется в особую клинико-морфологическую форму и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных РМЖ. Данная форма заболевания известна своим неблагоприятным прогнозом: общая 5-летняя выживаемость вследствие агрессивности ОРМЖ не превышает 12-50%. Результаты лечения данной категории пациенток до сих пор остаются неудовлетворительными. Комбинация существующих методов – сочетанного применения химиолучевой терапии с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии внутренней и (или) наружной грудных артерий в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии с последующей лучевой терапией до радикальных доз - значительно увеличивает эффективность лечения больных ОРМЖ. В работе проведена оценка частоты лучевых реакций и осложнений, комбинированного химиолучевого лечения больных ОРМЖ с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии.

отечный рак молочной железы

сочетанная химиолучевая терапия

осложнения.

1. Белохвостова А.С., Рагулин Ю.А. Возможности терапии Her-2-позитивного местнораспространенного рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1.- С. 43-47.

2. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г. и др. Внутриартериальная полихимиотерапия у больных раком молочной железы // Онкология. – 2006. - № 8 (2). – С. 116–120.

3. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Балашова О.И., Хоменко А.В. Оценка патоморфологических изменений и выживаемости при селективной внутриартериальной полихимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы // Морфология. – 2011. – Т. 5, № 1. – С. 13–23.

4. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. - 226 с.

5. Зикиряходжаев А.Д., Рерберг, Э.К., Сарибекян А.Г. и др. Внутриартериальная предоперационная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Исслед. и практика в медицине. – 2015. – Т. 2, № 3. – С. 64–68.

6. Куницкая В.И. Оценка лучевых повреждений легочной ткани при лечении рака легкого и лимфомы Ходжкина: дис. … канд. мед. наук. - Челябинск, 2009. – С. 32–33.

7. Маслюкова Е.А., Одинцова С.В., Корытова Л.И. и др. // Вестник новых медицинских технологий. – 2015. – № 4. - URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-4/5287.pdf (дата обращения: 01.08.2017).

8. Таразов П.Г., Корытова Л.И., Шачинов Е.Г. Внутриартериальная терапия рака молочной железы // Вопросы онкологии. – 2011. – № 57 (1). – С. 126–131.

9. Чхиквадзе В.Д., Колесник А.Ю., Меских Е.В., Лагожина И.А. Отечно-инфильтративный рак молочной железы: целесообразность разделения на первичную и вторичную формы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. – 2015. – Т. 4, № 1. – С. 21–24.

10. Чхиквадзе Т.В. Отёчный рак молочной железы, особенности клинического течения, проблемы диагностики и лечения // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. – 2008. – Т. 8, № 8. – URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/chivadze_v8.htm (дата обращения: 01.08.2017).

11. Bradley J., Movsas B. Radiation esophagitis: predictive factors and preventative strategies // Semin. Radiat. Oncol. – 2004. – Vol. 14 (4). – P. 280–286.

12. He J., Wang X., Guan H. et al. Clinical efficacy of local targeted chemotherapy for triple-negative breast cancer // Radiol. Oncol. – 2011. - 45 (2): 123–128.

13. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer, Version 2.2008.www.nccn.org.

14. Noguchi S., Miyauchi K., Nishizawa Y. et al. Management of inflammatory carcinoma of the breast with combined modality therapy including intraarterial infusion chemotherapy as an induction therapy: Long-term follow-up results of 28 patients // Cancer (Philad.). – 1988. - 61: 1483–1491.

15. Takizawa K., Shimamoto H., Ogawa Y. et al. Development of a new subclavian arterial infusion chemotherapy method for locally or recurrent advanced breast cancer using an implanted catheter-port system after redistribution of arterial tumor supply // Cardiovasc. Intervent. Radiol. – 2009. - 32: 1059–1066.

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) занимает первые ранговые места как в онкологической заболеваемости среди женщин, так и в онкологической смертности . Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) выделяется в особую клинико-морфологическую форму и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных РМЖ. Данная форма заболевания известна своим неблагоприятным прогнозом: общая 5-летняя выживаемость вследствие агрессивности ОРМЖ не превышает 12-50%.

В соответствии с международной классификацией злокачественных опухолей TNM (7-е издание, 2010 г.) первичному ОРМЖ присваивается код T4d, вторичному - T4b. Пришедший из англоязычной литературы термин «воспалительная форма РМЖ - inflammatory breast cancer (IBC)» более употребим в отношении первичного отечного РМЖ. В доступной литературе не рассматриваются целенаправленно отличия и параллели между отечным и отечно-инфильтративным раком молочной железы (ОИРМЖ), что вносит определенные трудности не только в формулировку диагноза, но и в лечебно-диагностическую тактику. Изучение литературных источников показало в целом идентичность и соответствие в описании ОИРМЖ и ОРМЖ . Вторичная форма отёчного рака молочной железы встречается примерно у 25% пациенток. Клинически вторичная форма ОРМЖ представляет собой местнораспространенный узловой рак молочной железы, сопровождающийся лимфогенным метастазированием и развивающимся вследствие этого блоком оттока лимфы и отеком молочной железы .

Для отечного РМЖ характерны признаки агрессивного поведения: на момент постановки диагноза у 95% пациенток регистрируется поражение регионарных лимфоузлов над- и подключичной, аксиллярной групп; стремительное прогрессирование болезни у большинства больных, неизбежно заканчивающееся смертью пациенток . Подходы к лечению ОРМЖ значительно изменились за последние десятилетия. Продолжительность жизни больных в случае использования только оперативного лечения составляет от 12 до 32 месяцев . Комбинация хирургического и радиотерапевтического методов позволяет значительно улучшить местный контроль, но не влияло на появление отдаленных метастазов; не было выявлено и изменения выживаемости больных. Целью введения в практику системной химиотерапии явилась девитализация определяемых и возможных скрытых метастазов в различных органах, а также местная ликвидация первичного опухолевого процесса .

При ОРМЖ особой задачей химиотерапии, как этапа комплексного лечения, является резорбция опухоли и расширение возможности последующего хирургического, лучевого и лекарственного воздействия . Поэтому определенный интерес вызывает изучение возможности сочетания регионарной внутриартериальной полихимиотерапии с облучением, для получения синергизма эффектов этих воздействий. Преимущество направленной внутриартериальной доставки цитостатических препаратов заключается в создании повышенной концентрации в зоне поражения, а также радиомодификации. По данным ряда авторов, направленная доставка цитостатиков обеспечивает повышение их локальной концентрации более чем в 10 раз по сравнению с системной химиотерапией . Чем больше концентрация препарата, тем скорее можно ожидать уменьшения массы и объема новообразования и регионарных метастазов, перевода нерезектабельной опухоли в резектабельную . Сочетание системной химиотерапии с внутриартериальным введением ХТ предполагает не только улучшение локального контроля с переводом опухоли в операбельное состояние, но и улучшение отдаленных результатов лечения (общей и безрецидивной выживаемости) . Однако результаты лечения данной категории пациенток до сих пор остаются неудовлетворительными. В связи с этим возникла необходимость в комбинации существующих методов - сочетанного применения химиолучевой терапии с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией. Наряду с взаимным усилением действия, приводящим к повышению эффективности, сочетание данных методов может привести к развитию серьезных нежелательных явлений, что существенно может сказаться на качестве жизни больных. Исследование в данном направлении является актуальным и позволит проанализировать безопасность новой методики комбинированного лечения РМЖ, определить частоту и степень возникающих осложнений .

Цель исследования: оценка частоты лучевых реакций и осложнений, определение переносимости и безопасности комбинированного химиолучевого лечения больных ОРМЖ с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией.

Материалы и методы. В 2000-2014 гг. комбинированное лечение местнораспространенного РМЖ T4b получили 77 первично неоперабельных пациенток. Средний возраст в группе составил 48,3 года (от 31 до 68 лет). У 70 женщин оцениваемой группы была диагностирована IIIВ стадия, опухолевый рост сопровождался наличием вторичного отека молочной железы, эритемой, изменениями кожи по типу «лимонной корки»; отдаленные метастазы выявлены у 7 пациенток. Способ лечения инфильтративно-отечного рака молочной железы разработан и впервые применен в ЦНИРРИ МЗ РФ в 2001 г. (патент на изобретение № 2177349, МПК A61N 5/00, Корытова Л.И. и соавт., 2001). Первым этапом лечения выполнялась внутриартериальная регионарная химиотерапия (РХТ) по схеме CMF или АТ. Проводили масляную химиоэмболизацию (ХЭ) (n=50) или химиоинфузию (n=27) внутренней и/или наружной грудных артерий с использованием 50 мг метотрексата, 1000 мг 5-фторурацила, смешанных с 2-5 мл липиодола (n=39), в другой группе 80-100 мг таксотера и 2-5 мл липиодола (n=38). С учетом площади поверхности тела пациентки вводились остальные дозы химиотерапевтических препаратов.

Методика внутрисосудистой (рентгеноэндоваскулярной) ХТ заключалась в пунктировании бедренной, подмышечной или плечевой артерии со стороны, соответствующей пораженной молочной железе. Катетер 4-5F (IF=0,33) устанавливали в подключичной артерии и выполняли ангиографию. Особенности кровоснабжения молочной железы и опухолевого узла оценивали на экране монитора и снимках (рис. 1). Тем же катетером или микрокатетером 2,5 F выполнялась селективная катетеризация сосуда/сосудов, наиболее заинтересованных в кровоснабжении опухоли или МЖ (катетеризировалась внутренняя и/или наружная грудная артерия).

A b

Рис. 1. Ангиограмма левой медиальной грудной артерии: a - выраженная неоваскуляризация опухолевого узла; b - отсроченное накопление масляного эмболизата в опухоли, окклюзия питающих артерий

Далее выполнялась селективная ангиография внутренней и наружной грудной артерий, посредством того же катетера осуществляли инфузию 2-3 мл раствора Methylenum coeruleum. Перекрашивание кожи грудной стенки и молочной железы (обычно в интервале 1-3 минут) позволяло высказать предположение об особенностях кровоснабжения опухолевого узла и прилежащих к нему тканей из бассейна внутренней или наружной грудной артерий (рис. 2).

Рис. 2. Введение раствора Methylenum coeruleum выявило, что кровоснабжение опухоли осуществляется из левой внутренней и наружных грудных артерий

Катетер (или микрокатетер) устанавливали в выбранном сосуде и, в зависимости от задач, проводили селективную эмболизацию или химиоинфузию. После ХЭ или ХИ начинали лучевую терапию (ЛТ). Облучение проводили 5 р/нед., в режиме среднего фракционирования дозы (3 Гр) до суммарной дозы (СОД) на основание МЖ 48 Гр, что соответствовало СОДэкв 60 Гр в пересчете на стандартное фракционирование 2 Гр, на зоны регионарного лимфооттока 36-39 Гр фигурным полем - СОДэкв 46-48 Гр.

Всем больным в оцениваемой группе непосредственно перед введением специфических противоопухолевых препаратов, учитывая высокую эметогенность применяемой схемы комбинированной химиотерапии, вводили противорвотные препараты - антагонисты 5-НТ3 рецепторов, в ряде случаев назначение противоопухолевых препаратов сочетали с внутривенным введением дексаметазона с целью потенцирования эффекта противорвотных препаратов. Во 2-3 дни после проведенного курса химиотерапии назначались антагонисты 5-НТ3 рецепторов с целью профилактики отсроченных тошноты и рвоты. В качестве антиэметиков применялись следующие препараты:

ондансетрон (зофран, латран) в дозе 4-8 мг/сут., гранисетрон (китрил) в дозе 3-6 мг/сут., по показаниям дозы антиэметиков увеличивали. Больным, получавшим ХТ по схеме АТ проводилась поддержка КСФ (филграстим 5 мкг/кг п/к во 2-3 дни).

С целью регистрации возможных непосредственных и отсроченных осложнений перед каждым курсом и далее 1 раз в 2 недели определяли уровни общего билирубина, креатинина сыворотки, уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, клинический анализ крови, ЭКГ. Степень гематологической токсичности определялась согласно критериям ВОЗ по шкале Common Toxicity Criteria NCIC. Для профилактики осложнений больным проводилась соответствующая медикаментозная терапия.

Ранние постлучевые изменения оценивали на основании классификации Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995), дополненной критериями Кооперативной группы исследователей для более полного описания ранних лучевых реакций. Все эти повреждения стадировались по шкале от 0 до 5 в соответствии с выраженностью их проявлений, значению «0» соответствовало отсутствие изменений, а «5» - смерть пациента в результате лучевого повреждения. Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Результаты

Все больные оцениваемой группы завершили запланированное лечение в соответствии с планом лечения. Кожные лучевые реакции на фоне проводимой лучевой терапии были выражены умеренно (1-2 степени), для их купирования применялись салфетки колетекс-димексид, колегель с инкорпорированными лекарственными препаратами с деринатом и лидокаином, а также Колетекс-СМЧ с мочевиной на текстильной основе. Необходимо упомянуть о том, что применение салфеток Колетекс для профилактики начиналось с 1-го дня и завершалось спустя 1 месяц после заключительного сеанса лучевой терапии. Ранние кожные реакции 3 степени были зарегистрированы у 5 пациенток, в общей группе составили 6,5%. У 4 из 5 пациенток это было связано с наличием в анамнезе сахарного диабета 2 типа, а у 1 пациентки с погрешностями при использовании профилактических средств (табл. 1, рис. 3).

Таблица 1

Ранние лучевые реакции со стороны кожи

a b

c d

Рис. 3. Кожные лучевые реакции (a, b - ранние лучевые реакции, лучевой эпителит 2 ст.; c, d - разрешение эпителита 2 ст., через 2 месяца после окончания терапии)

Слабо или умеренно выраженные (1-2 степени) поздние изменения тканей ложа молочной железы обнаруживались, как правило, у каждой больной. При этом более чем в 90% случаев выявлялись мягкотканые фиброзы. В случае отказа пациенток от операции отмечали поздний лучевой фиброз 1-2 степени, с умеренной деформацией МЖ.

Гематологическая токсичность 1-2 ст. встречалась у 20% в группе CMF и у 36% в группе АТ. В 10-13% случаев выявлена нейтропения 3-4 степени, которая встречалась чаще в группе, получавшей химиотерапию по схеме АТ (табл. 2). Негематологические осложнения чаще всего проявлялись диспепсией, которая регистрировалась в 40-42% случаев, другие виды негематологической токсичности встречались редко (табл. 3).

Таблица 2

Частота гематологических осложнений у пациенток после ХЛТ

Таблица 3

Частота негематологических осложнений у пациенток после ХЛТ

Клинические симптомы острого пульмонита встречались крайне редко и составили 3,9% от всей группы пациентов. У данной категории больных пульмонит проявился через 2-3 недели после завершения лучевой терапии такими симптомами, как сухой кашель, одышка, субфебрилитет, которые купировали приемом кортикостероидов, антибиотиков, бронхолитиков. Поздние лучевые осложнения в виде пневмофиброза в той или иной степени были зарегистрированы у всех пациенток. Чаще всего эта зона локализовалась в S3 ипсилатерального легкого (табл. 4, рис. 4).

Таблица 4

Частота пульмонитов у пациенток после ХЛТ

Рис. 4. Проявления лучевого пневмофиброза через год после завершения лечения

В ходе исследования было установлено, что при реализации ЛТ в режиме среднего фракционирования у больных РМЖ симптомы лучевого эзофагита (ЛЭ) проявлялись при достижении СОД 18-24 Гр и усиливались к 13 сеансу ЛТ (СОД 39 Гр). Однако тяжесть ЛЭ не превышала 2 степени. Клинические проявления купировались через 5-7 дней после окончания ЛТ. ЛЭ достоверно чаще встречаются при левосторонней локализации опухоли, что связано с анатомическими особенностями расположения пищевода (табл. 5, рис. 5).

Таблица 5

Частота эзофагитов у пациентов после ХЛТ

	Пациенты группы CMF (n=39)	Пациенты группы АТ (n=38)

Рис. 5. Эндоскопическая картина лучевого эзофагита. Визуализируются множественные эрозии преимущественно геморрагического характера в верхней трети пищевода

Обсуждение. Химиотерапия оказывает повреждающее действие на опухолевые и нормальные клетки костного мозга, лимфоидной ткани, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Клинически действие цитостатиков проявляется, прежде всего, в виде лейкопении, затем (через несколько дней) - тромбоцитопении и в последующем - анемии. Результат действия цитостатиков на органы и системы проявляется в виде патологических синдромов, таких как миелодепрессия, диспептические расстройства, подавления реакции гуморального и клеточного иммунитета, функции репродуктивных органов, алопеции, токсического повреждения печени, почек, сердечно-сосудистой системы. Диспептический синдром, который возникает в ближайшие сроки после введения некоторых препаратов, конкурирует по частоте с побочным действием цитостатиков на гемопоэз. Риск осложнений лучевой терапии связан с объемом и особенностями радиочувствительности нормальных тканей, находящихся в поле облучения, а также с числом фракций и/или величиной разовых и суммарных доз лучевой терапии . Наиболее часто при лечении РМЖ возникают лучевые реакции кожных покровов, т.к. предписанные и экспонируемые дозы облучения находятся на пределе толерантности здоровых тканей и зачастую превышают очаговую. Время появления кожных лучевых реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, сочетанного химиолучевого лечения. Чаще всего эритема кожных покровов регистрируется к концу 3 - началу 4 недели облучения в режиме обычного фракционирования. Близость критических структур, наряду с необходимостью подведения значительных очаговых доз к большим объемам тканей, в случае местнораспространенных опухолей делают проблему возможных реакций и осложнений в здоровых тканях при лечении РМЖ чрезвычайно актуальной. Повреждение легких при ЛТ больных РМЖ возникают, по данным разных авторов, в 11-100% случаев . Однако угрозу для здоровья представляет не сам факт возникновения осложнений, а их не всегда осознаваемые последствия. Лучевые реакции и осложнения на слизистой оболочке пищевода были и остаются актуальной проблемой с момента начала широкой клинической эксплуатации мегавольтных линейных ускорителей электронов. Первые упоминания в литературе относятся к середине 50-х годов XX столетия . Есть устоявшееся мнение, что симптоматический лучевой эзофагит (ЛЭ) наблюдается относительно редко, и менее чем у 1% пациентов, получающих ЛТ, требует эндоскопической и гистологической верификации. Клинические проявления ЛЭ развиваются остро, как правило, в течение первых двух месяцев. При этом ЛЭ - процесс, протекающий доброкачественно и самостоятельно разрешающийся по окончании ЛТ.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что частота лучевых реакций со стороны кожи, гематологических, негематологических осложнений, пульмонитов, эзофагитов при проведении комбинированного лечения с использованием регионарной химиотерапии, последующей лучевой и химиотерапии не превышала частоту осложнений стандартного химиолучевого лечения, упоминающихся в литературе. Острых лучевых повреждений миокарда и перикарда не отмечено. Тяжелых осложнений или угрожающих жизни состояний не отмечалось. Подводя итоги анализа побочных эффектов, следует отметить, что оцениваемая методика обладает приемлемым профилем токсичности.

1. Внутриартериальная химиоэмболизация или химиоинфузия в сочетании с лучевой терапией может успешно использоваться как элемент комплексного лечения и является безопасным методом лечения.

2. Предложенная методика обладает приемлемым профилем токсичности.

3. Осложнения данной методики лечения являются типичными для системной ПХТ, радикальной ЛТ и не превышают их по количественным показателям.

4. Разработка мер профилактики позволит не допустить развития серьезных осложнений и положительным образом повлияет на качество жизни пациентов.

Библиографическая ссылка

Маслюкова Е.А., Корытова Л.И., Одинцова С.В., Сергеев В.И., Бондаренко А.В. ОСЛОЖНЕНИЯ СОЧЕТАННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОТЕЧНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26888 (дата обращения: 04.11.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

С.А. Тюляндин, Л.А. Марьина. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Основную роль в лечении больных раком шейки матки (РШМ) играют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия, сама по себе или в сочетании с оперативным вмешательством, широко используются при лечении местно-распространенного РШМ (IВ2-IVA). 5-летняя выживаемость при использовании лучевой терапии достигает 65% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса . Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. Кроме этого, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в параортальные забрюшинные лимфоузлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, и не влияет на рост отдаленных метастазов.

Все это явилось предпосылкой совместного применения лучевой терапии и химиотерапии при лечении больных РШМ. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований . Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ.

Применение химиотерапии и лучевой терапии может носить последовательный характер, когда сначала используется один метод, а потом другой, или одновременно назначаются два метода. Последовательное применение лучевой терапии на первом этапе и лекарственной терапии на втором этапе представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическом затруднении попадания противоопухолевых препаратов в зону опухолевого роста. Наиболее часто используется другая последовательность, при которой на первом этапе проводится химиотерапия (неоадъювантная), а затем - лучевая терапия. Кроме выше перечисленных теоретических предпосылок, проведение химиотерапии на первом этапе должно сократить размеры первичной опухоли и облегчить проведение лучевой терапии.

В 9 рандомизированных исследованиях проведение неоадъювантной химиотерапии не привело к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лучевой терапии (табл. 1). Наоборот, в 8 из 9 результаты совместного применения неоадъювантной химиотерапии и лучевой терапии были хуже, чем только лучевой терапии, а в 2 исследованиях это ухудшение достоверно уменьшило продолжительность жизни больных. Как можно объяснить полученные результаты? Проведение химиотерапии на первом этапе приводит к элиминации чувствительных клеточных клонов и появлению клеток, резистентных как к химиотерапии, так и к последующей лучевой терапии. Именно селекция в результате химиотерапии резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток может объяснить неудачу последней.

О правильности этого предположения говорят результаты европейского исследования, продемонстрировавшие преимущество неоадъювантной химиотерапия с последующей операцией по сравнению с лучевой терапией у больных IB-IIB стадиями РМШ . Проведение химиотерапии на первом этапе, кроме влияния на отдаленные метастазы, уменьшило размеры первичной опухоли и повысило шанс выполнения радикальной операции. В данном случае негативное влияние химиотерапии по селекции резистентных клонов было компенсировано их радикальным хирургическим удалением. Таким образом, сегодня проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей лучевой терапией представляется нецелесообразным. У больных с потенциально операбельным РШМ более оправданным выглядит проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей операций и лучевой или химиолучевой терапией.

Одновременное применение химиотерапии и лучевой терапии может быть использовано в качестве самостоятельного метода лечения или как дополнение проведенному ранее оперативному вмешательству. В доступной литературе приводятся результаты 6 рандомизированных исследований по применению химиолучевой терапии.

В исследование SWOG были включены 243 больных РШМ в стадии IA2, IB, IIA, которым на первом этапе была выполнена радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэктомия . Назначение лучевой или химиолучевой терапии объяснялось наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, распространением опухоли в параметральную клетчатку или наличием опухолевых клеток по краю резекции. Все больные получали стандартную лучевую терапию в СОД 49,3 Гр (РОД 1,7 Гр, 29 фракций) в течение 5 недель. В группе химиолучевой терапии больные получали цисплатин в дозе 70 мг/м2 1 день и инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток каждые 3 недели 4 курса, причем 1 и 2 курсы проводились на фоне лучевой терапии. Проведение химиотерапии достоверно улучшило отдаленные результаты лучевой терапии (4-летняя безрецидивная выживаемость составила 80% для химиолучевой терапии и 63% для лучевой, 4-летняя общая выживаемость 81% и 71% соответственно) за счет снижения частоты как рецидивов, так и отдаленных метастазов. Больные с плоскоклеточным раком и аденокарциномой в равной степени выигрывали от назначения химиотерапии. Показано, что улучшение отдаленных результатов наблюдается у больных, получивших не менее 3 курсов химиотерапии. Авторы сделали вывод, что химиолучевая терапия значительно улучшает результаты гистерэктомии и тазовой лимфаденэктомии у больных ранними стадиями РШМ.

Еще в одном исследовании у больных ранними стадиями РШМ проведение химиолучевой терапии предшествовало последующему хирургическому вмешательству. В исследовании GOG-123 больные раком шейки матки IB стадии с минимальным диаметром первичной опухоли 4 см и более (при наличии подозрения на увеличенные региональные лимфоузлы по данным компьютерной томографии требовалась пункционная биопсия) на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевую терапию совместно с цисплатином . Суммарная доза облучения на параметрий составляла 75 Гр, и на стенки таза - 55 Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2 вводили еженедельно в течение 6 недель, в течение которых проводилась лучевая терапия. Через 3-6 недель после окончания лечения всем больным выполняли гистерэктомию. В исследование были включены 183 больных, которые получали химиолучевое лечение, и 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостью и не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило 50 дней в обеих группах. Однако химиолучевое лечение значительно уменьшило частоту местного прогрессирования (9% по сравнению с 21% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили 83% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно (р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшили риск прогрессирования и смерти от рака шейки матки на 49% и 46% соответственно.

В 4 других исследованиях лучевая или химиолучевая терапия применялись в качестве самостоятельного метода лечения у больных с местно-распространенным РШМ. В исследование RTOG были включены 386 больных раком шейки матки в стадии IB-IIA (при диаметре первичной опухоли 5 см и более) и IIB-IVA или при наличии морфологически подтвержденных метастазов в регионарные лимфоузлы. Больные получали дистанционную лучевую терапию на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр (разовая 1,8 Гр), и через 2 недели после ее окончания - брахитерапию радиоактивным цезием или радием так, что общая доза облучения на шейку матки (точка А) составила 85 Гр. . Лучевая терапия была проведена 193 больным, еще 193 пациентки одновременно получали химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м2 постоянная в/в инфузия с 1 по 5 дни, подобный курс повторяли на 22 день, и затем еще один - одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе лучевой и комбинированной терапии соответственно, 5-летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведение химиотерапии значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнению с 33% в группе лучевой терапии) и риск смерти больных раком шейки матки на 41% по сравнению с лучевой терапией. Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.

В исследовании GOG-120 526 больным IIB, III, IVВ стадиями РШМ проводилась лучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м2 2 раза в неделю внутрь 6 недель (1 группа) либо цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50 мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в/в инфузия в течение 4 суток 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю 6 недель (3 группа) . Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или 51 Гр (30 фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила 80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза 55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения 63 дня. 2-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнению с группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших цисплатин в монотерапии или в комбинации, составил 0,61 и 0,58 соответственно (риск смерти в группе гидроксимочевины был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (табл. 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины, следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместно с облучением.

В исследовании GOG-85 368 больных РШМ IIB-IVA стадий получали либо лучевую терапию с одновременным приемом Гидреа либо лучевую терапию с комбинацией цисплатина в дозе 50 мг/м2 1 и 29 дни и 5-фторурацил инфузионно в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток начиная с 1 и 29 дни . До начала терапии всем больным выполняли удаление забрюшинных параортальных лимфоузлов. Больные с метастазами в параортальные лимфоузлы, брюшину или наличием опухолевых клеток в смывах с брюшины в исследование не включались. Проведение химиолучевой терапии достоверно улучшило как безрецидивную, так и общую выживаемость. Показатели 9-летней выживаемости составили 55% для химиолучевой терапии с включением цисплатина и 5-фторурацила и 43% - для Гидреа.

Существует единственное исследование (NCIC), где не было получено убедительных свидетельств о преимуществе химиолучевой терапии . В этом исследовании 259 больных РШМ IB-IVA стадий с наличием первичной опухоли более 5 см или морфологически подтвержденными метастазами в регионарные лимфоузлы получали стандартную лучевую терапию отдельно или в комбинации с цисплатином в дозе 40 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29 и 35 дни. Показатели 3- и 5-летней общей выживаемости в двух группах существенно не отличались (69% и 62% для химиолучевой терапии и 66% и 58% для лучевой терапии только). Риск смерти от РШМ при проведении химиолучевой терапии был уменьшен на 10%.

Итак, в 6 исследованиях более 1800 больных РШМ получали химиолучевую терапию. В 5 исследованиях отмечено уменьшение риска смерти от РШМ при использовании химиолучевой терапии на 30-50% по сравнению с лучевой терапией или лучевой терапией в комбинации с Гидреа. Даже в исследовании NCIC отмечено, хотя и недостоверное, но снижение риска смерти на 10% в группе химиолучевой терапии. Суммация результатов лечения всех 1800 больных в 6 исследованиях свидетельствует о достоверном снижении риска смерти от РШМ на 36% в группе химиолучевой терапии .

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован. Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и комбинациям на его основе в потенцировании эффекта облучения. В отсутствии рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо комбинации у этой группы больных может быть рекомендован режим еженедельного введения цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименее токсичный. Следует продолжить поиск хорошо сочетающихся с лучевой терапией эффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков, в том числе с включением таких препаратов как ифосфамид, блеомицин, таксаны и т.д.

Вероятно, при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенцировать местный эффект лучевой терапии, то при более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии преследует цель подавления отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии. Предстоит еще много сделать, чтобы оптимизировать комбинацию этих двух лечебных подходов как с точки зрения эффективности при различных стадиях заболевания, так и переносимости лечения.