Гормональные нарушения при которых нарушена половая дифференцировка. Нарушения тканевой дифференцировки. Врожденные нарушения дифференцировки тканей. План реконструктивных операций
Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш ( Jean D . Wilson , James E . Griffin Ш)
Половая дифференцировка - последовательный и упорядоченный процесс. Хромосомный пол, формирующийся в момент оплодотворения, определяет гонадиый пол, а гонадный пол в свою очередь обусловливает развитие фенотипического пола, предполагающего образование мужского или женского мочеполового аппарата (табл.333-1). Изменения на любом этапе этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дифференцировки. К известным причинам нарушения полового развития относятся изменения окружающей среды, например, при приеме вирилизирующих средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45, Х-дисгенезия гонад, врожденные пороки развития многофакторного генеза. например большинство случаев гипоспадии, а также наследственные дефекты, обусловленные мутациями одиночных генов, например синдром тестикулярной феминизации.
Ограниченность знаний позволяет дать лишь эмпирическую оценку характеру физиологических нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, (фенотипического н хромосомного анализа обычно удается установить конкретный диагноз, определить пол и в нужных случаях произвести изменения фенотипа.
Нормальная половая дифференцировка
На первом этапе половой дифференцировки устанавливается хромосомный пол: пол гетерогаметы (XY)- мужской, а гомогаметы (XX) - женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцировки заключается в превращении недифференцированных гонад в яички или яичники. Дифференцировка гонад в яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из которых либо идентичен гену, кодирующему HY-антиген, либо тесно сцеплен с ним. Завершающий процесс - трансляция гонадного пола в фенотипический пол - зависит от типа образовавшихся гонад плода и их эндокринной секреции. Развитие фенотипического пола приводит к (формированию мужского и женского мочеполового аппарата.
Внутренние половые органы образуются из вольфовых и мюллеровых протоков, которые на ранних стадиях эмбрионального развития обоих полов расположены рядом (333-1, а). У зародышей мужского пола вольфовы протоки дают начало придаткам яичка, ссмявыносящим протокам и семенным пузырькам, а мюллеровы протоки исчезают. У эмбрионов женского пола из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища, а вольфовы протоки регрессируют. Наружные гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки - урогенитального синуса и полового бугорка, складок и вздутий (333-1, б). Урогенитальный синус у плода мужского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола -уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка полового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского пола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки - в малые половые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.
Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировки, развитие фенотипического пола происходит по женскому направлению. Таким образом. маскулинизация плода -это положительный результат действия гормонов эмбриональных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует путствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосомный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует фенотипический пол.
Таблица 333-1.Классификация нарушений полового развития у человека
Нарушения хромосомного пола Синдром Клайнфелтера Мужчины с кариотипом XX Дисгенезия гонад Смешанная дисгенезия гонад Истинный гермафродитизм Нарушения гонадного пола Чистая дисгенезия гонад Синдром отсутствия тестикул Нарушения фенотипического пола Женский псевдогермафродитизм
Врожденная гиперплазия надпочечников Женский псевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза Нарушения развития мюллеровых протоков Мужской псевдогермафродитизм Нарушения синтеза андрогенов Нарушения действия андрогенов Синдром персистенции мюллеровых протоков Нарушение развития мужских гениталий
Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них - вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, и тестостерон - это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, представляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов мужского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона - дигидротестостерона (гл.330). Дигидротестостерон, который образуется из путствующего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тестостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской репродуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опосредует их эффекты в дифференцированных тканях (гл.330).
333-1. Нормальная половая дифференцировка. а - внутренние половые органы; б - наружные половые органы.
Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8- 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к концу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят развитие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола - опущение яичек и рост наружных гениталий.
Таблица 333-2.Клинические проявления нарушений хромосомного пола
Нарушение | Хромосомные аберрации | Развитие гонад | Наружные гениталии | Внутренние гениталии | Развитие молочных желез | Примечания |
Синдром Клайнфелтера | 47,ХХY или 46, XY/ 47,XXY | Гиалинизированные яички | Нормальные мужские | Нормальные мужские | Гинекомастия | Самое частое нарушение половой дифференцировки, высокий рост |
Мужчина с кариотипом XX | Рост ниже нормы для мужчин; повышенная частота гипоспадии, сходство с синдромом Клайнфелтера. Может быть семейным |
|||||
Дисгенезия гонад (синдром Тернера) | Гонадальные тяжи | Незрелые женские | Гипоплазированные женские | Незрелые женские | Низкорослость и множественные соматические аномалии. Может быть 46,XX со структурными нарушениями Х-хромо-сомы |
|
Смешанная дисгенезия гонад | 46, XY/ 45,X или 46, XY | Яички и гонадальные тяжи | Варьируют, но почти всегда сомнительны;60% воспитываются как девочки | Матка, влагалище и одна маточная труба | Обычно по мужскому типу | Вторая по распространенности причина сомнительных гениталий у новорожденных; часты опухоли Может быть семейным |
Истинный гермафродитизм | 46, XX или 4б,ХYили мозаицизм | Яички и яичники или овотестис | Варьируют, но обычно сомнительны; 60% воспитываются как мальчики | Обычно матка и урогенитальный синус; протоки соответствуют гонадам | Гинекомастия в 75% случаев |
Нарушения хромосомного пола
Нарушения хромосомного пола (табл.333-2) возникают при изменении числа или строения Х- или Y-хромосом (гл.60).
Синдром Клайнфелтера
Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипогонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уровнем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип - чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром представляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встречается с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.
В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией (табл.333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспермия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2см (всегда меньше 3,5см), что соответствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (гл.332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расширением вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адаптации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. к возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.
По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферической крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% больных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов - оставаться нормальным. Мозаичная 4юрма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры (табл.333-3). Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Больше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.
Таблица 333-3.Характетика больных с классическим и мозаичным вариантом синдрома Клайнфелтер 1
46, XY/47, X XY,% |
||
Изменение гистологии яичек | ||
Уменьшение длины яичек | ||
Азооспермия | ||
Сниженный уровень тестостерона | ||
Уменьшение роста волос на лице | ||
Повышенный уровень гонадотропинов | ||
Сниженная половая функция | ||
Гинекомастия | ||
Уменьшение роста волос под мышками | ||
Уменьшенная длина полового члена |
Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 с кариотипом XY/XXY- больного. 2 Вероятность различий р <0,05 или еще выше. Из Gordon et al.
333-2. Схема нормального сперматогенеза и оплодотворения.
Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера, синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера. Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.
Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY, XXXYи XXXXY), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурными нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосомных нарушений (а при мозаичной форме - чем больше патологических клеточных линий), тем более тяжелы клинические проявления.
Патофизиология. Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гематогенеза (333-2). Примерно в 40% случаев нерасхождение в мейозе происходит при сперматогенезе, а в 60%- при оогенезе. С увеличением возраста матери вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерасхождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, почему его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.
Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое значение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секретировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повышение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероятно, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конверсии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или абсолютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содержанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность развития гинекомастии (гл.332). Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном возрасте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофизарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроническим выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях настоящая аденома, неизвестно.
Лечение. Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а единственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удаление ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помогает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинекомастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.
Синдром ХХ-мужчины
Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20000 - 1:24000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в психосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого синдрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов достигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдромом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.
Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом:1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому;2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регуляторный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяснить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу синдрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.
Дисгенезия гонад (синдром Тернера)
Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать:1) от смешанной дисгенезии гонад, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж;2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аменореей;3) синдрома Нунан - аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.
Частота дисгенезии гонад - 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад - самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают полового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гениталии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон путствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно появляются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускоренной атрезии (гл.331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них путствует фиброзная ткань, неотличимая от нормальной стромы яичников.
Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соединительную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатического отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кожных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными сосками и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с маленькой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10-20%-коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150см. Сопутствующие нарушения включают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные нарушения. Около 20% больных страдают гипотиреозом.
Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% - мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45,X). а у остальных - структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (гл.60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаицизмом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тяжести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, путствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно - аномальной Y-хромосомы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (гл.60).
Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. Половой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин - продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором,45,X, подобно нормальным мужчинам, относили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выраженным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким ком возникновения злокачественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.
В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышенное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9-10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повышено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2%>больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальными повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детородного периода у таких больных невелика.
Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влагалища, матки и маточных труб (гл.331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост больных редко достигает ожидаемого (гл.331). Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует удалять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.
Смешанная дисгенезия гонад
Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад -это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46,XY, по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.
Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.
До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж - тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.
Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад - низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную де4юрмацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150см).
Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных - кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46,XY лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY/47, XXY, показанной на 333-2.
Патофизиология. Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.
Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков inuteroосуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.
Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.
Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен к появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.
Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.
Истинный гермафродитизм
Клинические проявления. Истинный гермафродитизм - это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:
1)у 20% с обеих сторон путствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);
2)у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой - либо яичник, либо яичко;
3)у остальных на одной стороне путствует яичко, а на другой - яичник.
Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%- неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% - маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% - в паховом канале, у остальных - в полости живота.
Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% - менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных - чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.
Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% - 46, XY, а у остальных - хромосомный мозаицизм, при котором путствует клеточая линия с Y-хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, путствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.
Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.
Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.
Нарушения гонадного пола
О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.
Чистая дисгенезия гонад
Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад - это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой ин4>антилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.
В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.
Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких снбсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирующими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.
Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости (гл.331). Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.
Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)
Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному - полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.
Самая чистая форма патологии - это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY. У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.
У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно путствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.
Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других - нет.
Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадиз-ма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других -двусторонним.
Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.
Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. с. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.
Нарушения фенотипического пола
Женский псевдогермафродитизм
Врожденная гиперплазия надпочечников. Клинические проявления. Пути образования глюкокортикоидов в надпочечниках и андрогенов в яичках и надпочечниках показаны на 333-3. Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокортикоидов, так и андрогенов (20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназан 17a-гидроксилаза); недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикоидов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечников (из-за повышения уровня АКТГ), так и к недостаточной вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм). В синтезе андрогенов участвуют два фермента - 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа; недостаток какого-либо из них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюкокортикоидов. Дефицит любого из двух последних ферментов синтеза глюкокортикоидов (21-гидроксилаза и 11b-гидроксилаза) нарушает образование гидрокортизона; компенсаторно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевременной маскулинизации у мужчин.
333-3. Пути синтеза глюкокортикоидов и андрогенов.
Недостаточность надпочечников при этих нарушениях обусловливает тяжелую и угрожающую жизни патологию у лиц обоего пола. Подробно это рассматривается в гл.325. Основные особенности разных форм врожденной гиперплазии надпочечников перечислены в табл.333-4. Рассматривая нарушения полового развития, целесообразно проанализировать ферментные нарушения в стероидогенезе, приводящие либо к женскому, либо к мужскому псевдогермафродитизму. (Одно из таких нарушений - недостаточность 3b-гидроксистероид-дегидрогеназы - обусловливает как мужской, так и женский гермафродитизм, но, поскольку более распространенным пороком развития половых органов является неполная вирилизация у мужчин, эта ферментная патология рассматривается здесь как нарушение дифференцировки мужского фенотипа.)
Чаще всего причиной амбисексуальности половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (в Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США - 1:15 000). Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков - в первые 2-3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются интактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпочечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. Наружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальные складки увеличены и морщинисты и напоминают мошонку. В редких случаях вирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. При рентгенографии после введения контрастного вещества в наружное половое отверстие обнаруживают влагалище, матку и иногда даже маточные трубы. В немногих случаях вирилизация девочек при рождении выражена незначительно или вообще отсутствует и проявляется лишь позднее - в детстве, отрочестве или зрелости. По-видимому, это связано с аллельной вариацией мутантных генов (так называемая поздно проявляющаяся, или взрослая, форма нарушения). Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растут и вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созревание у лиц обоего пола приводитк преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы.
Таблица 333-4.Формы врожденной гиперплазии надпочечников
Кортизол | Альдостерон | Степень вирилизации у женщин | Степень недостаточной вирилизации у мужчин | Преимущественно секретируемый стероид | Примечания |
|
Частичная недостаточность 21-гидр оксидазы (простая вирилизирующая или компенсирования форма) | 17-Гидроксипрогестерон | Самая распространенная форма (примерно 95% всех случаев); у 1/3-2/3 больных отмечается потеря соли |
||||
Тяжелая недостаточность 21-гидроксплазы (сопр ов ождается потерей соли) | 17-Гидроксипрогестерон | |||||
Недостаточность 1 lp-гид-роксилазы (гипертоническая форма) | 11-Дезоксп-кортизоли 11-дезоксикорти-костерон | Гипертензия |
||||
Недостаточность Зр-гпд-рокснстеропд-дегидрогеназы | Д^Зр-ОН-сое-динения (дегидроэпиандростерон) | По-видимому, вторая по частоте встречаемости; обычно протекает с потерей соли |
||||
Недостаточность 17a-гндроксидазы | Кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон | Отсутствие феминизации у женщин, гипертензия |
||||
Недостаточность 20,22-десмолазы (липоидная гиперплазия надпочечников) | Холестерин (?) | Редко встречающаяся форма; обычно протекает с потерей соли |
Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички остаются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует. В других случаях секреция андрогенов надпочечниками может активировать преждевременное созревание гипоталамо-гипо4шзарной оси и инициировать истинное преждевременное половое созревание, включая и сперматогенез (гл.330). У нелеченых мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток надпочечников.
При недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливающей около 95% случаев врожденной гиперплазии надпочечников, продукция гидрокортизона уменьшается и, следовательно, возрастает секреция АКТГ, усиливается рост надпочечных желез, и тем самым происходит частичная или полная компенсация нарушения секреции гидрокортизона. Примерно у 50% больных отмечают частичную недостаточность фермента, и секреция кортизола остается нормальной. Эта форма заболевания называется простой вирилизирующей, или компенсированной. У остальных имеет место более полный дефицит фермента; даже увеличенные надпочечники не могут продуцировать адекватное количество кортизола и альдостерона, что приводит к выраженной потере соли с анорексией, рвотой, уменьшением объема жидкости и коллапсу в первые недели жизни. Это чак называемая форма недостаточности 21-гидроксилазы с потерей соли. У всех нелеченых больных отмечают избыточную продукцию предшественников кортизола, образующихся до стадии, катализируемой 21-гидроксплазой, в силу чего в плазме возрастает содержание прогестерона и 17-гидроксипрогестерона. Они действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецепторном уровне, что при компенсированной форме требует большей, чем в норме, продукции альдостерона, чтобы сохранить нормальный баланс натрия.
Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11b-гидроксилазы. В этом случае блокада гидроксилирования 11-го углеродного атома приводит к накоплению 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона (ДОК)- сильного сользадерживающего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические проявления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы.
Патофизиология. Оба нарушения - следствие аутосомно-рецессивной мутации. Частота недостаточности 21 -гидроксилазы составляет примерно 1:50. Идентифицировано не менее трех форм недостаточности этого фермента, и все они связаны с мутациями генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B: наиболее распространенный тип, проявляющийся как обычная аутосомно-рецессивная мутация с изменением ферментной активности: вариант, обусловленный криптическим аллелем, который даже у гомозигот не имеет никаких клинических проявлений, но вызывает типичное заболевание, если сосуществует с распространенным вариантом, и поздно проявляющийся вариант. Носители заболевания (равно как и гомозиготы) среди членов данной семьи могут быть идентифицированы но гаплотипу HLA. При недостаточности 11b-гндрокснлазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной.
Эндокринная патология при этом состоянии рассматривается в гл.325. Вкратце она сводится к повышению экскреции кетостероидов, как и основных метаболитов, накапливающихся выше места ферметной блокады У нелеченых больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гидроксипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде прегнантриола. При недостаточности 11-гидроксилазы в крови накапливается 11-дезокснкортизол, который выводится с мочой преимущественно в виде тетрагидрокортсксолона.
Лечение. Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадиым полом, и соответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует производить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильными. Однако, если правильный диагноз устанавливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуалыюй ориентации.
Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевременному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11b-гидроксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации артериального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало менструальной функции и развитие женских вторичных половых признаков. У мужчин терапия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропинов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролируют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогсстерона, андростендиона. АКТГ и ренина. При тяжелых формах 21-гидроксилазной недостаточности, сопровождающейся потерей соли или повышением активности ренина в плазме, показано и лечение минералокортикоидами. У таких больных об адекватности заместительной минералокортикоидной терапии судят по активности ренина в плазме. Женский псевдогермафродитизм вненадпочечниковою генеза. Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В прошлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладающих побочными андрогенными эффектами (таких как 17a-этннил-19-нортестостерон), приводило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (например, арренобластомами или лютеомами беременных); в редких случаях причину заболевания установить не удается.
Врожденные дефекты мюллеровых протоков (врожденное отсутствие влагалища, агенезия мюллеровых структур). Клинические проявления. Врожденная гипоплазия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки (синдром Майера - Рокитанского - Кюстера - Хаузера) в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемо! о полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и психическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволосение, а также телосложение соответствуют женскому типу. Матка может быть почти нормальной, лишенной только наружного входного канала, но чаще представлена рудиментарными двурогими тяжами с просветом или без него. У некоторых больных в области живота периодически появляются боли, что указывает на наличие достаточно функционального эндометрия, чтобы вызвать ретроградную менструацию и/или гематометру.
Примерно у 30% больных выявляют аномалии почек, чаще всего агенезию или эктопию. Встречается также сращение почек в виде подковы и солитарные эктопические почки, расположенные в тазовой полости. У 10% больных имеются нарушения скелета, причем у 60% из них в процесс вовлекается позвоночник, а у остальных - конечности и ребра. Специфические костные изменения характеризуются заклиниванием позвонков, их слиянием, рудиментарностью или асимметричностью тел позвонков и наличием дополнительных позвонков. Часто при этом наблюдают синдром Клнппеля -Фейля (врожденное сращение шейных позвонков, короткая шея, низкая задняя линия оволосения, а также болезненность и ограниченность движений шейного отдела позвоночника).
Патофизиология. Все больные имеют кариотип 46, XX. Чаще всего болезнь возникает спорадически, хотя наблюдали и несколько семейных случаев. Характер наследования в большинстве семейных случаев соответствует ограниченной полом аутосомно-доминантной мутации. Неясно, представляют ли собой спорадические случаи новые мутации того же типа, который определяет семейное нарушение, или они имеют многофакторную причину. Для семейных случаев характерна непостоянная экспрессируемость; у некоторых пораженных членов семьи имеются лишь скелетные или почечные аномалии, тогда как у других наблюдаются иные нарушения в производных мюллеровых протоков, например удвоение матки.
У мертворожденных плодов отсутствие матки и влагалища часто сочетается с двусторонней аплазией почек. Поэтому во всех случаях следует интересоваться наличием в семейном анамнезе изолированных нарушений скелета или ночек, а также мертворождений, которые могли бы быть связаны с врожденным отсутствием у плода обеих почек.
О сохранности функции яичников свидетельствуют овуляторные пики уровня ЛГ в плазме и двухфазные температурные кривые в течение цикла. У больных с нормальной маткой после хирургической пластики влагалища возможна беременность.
Лечение. Больных с агенезией влагалища можно лечить хирургически и консервативно. Цель хирургического вмешательства - создать искусственное влагалище путем имплантации резинового канала, покрытого несколькими слоями кожи. Консервативное лечение заключается в повторном давлении простым расширителем на влагалищную ямку, чтобы обеспечить ее достаточную глубину. Поскольку общая частота осложнений при хирургическом лечении составляет 5- 10%, у большинства больных следует пы таться использовать консервативный подход. Хирургическое же вмешательство можно рекомендовать женщинам с хорошо сформированной маткой, когда сохраняется возможность беременности. Чтобы сохранить новообразованное любым методом влагалище больной, целесообразно вести регулярную половую жизнь или проводить инструментальное расширение органа.
Мужской псевдогермафродитизм
Нарушение вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм) может быть следствием нарушения синтеза андрогенов или их действия, аномалий регрессии мюллеровых протоков и каких-то неясных причин. В 80% случаев мужского псевдогермафродитизма синтез андрогенов у больных остается нормальным.
Нарушения синтеза андрогенов. Клинические проявления. Известны пять ферментных дефектов, приводящих к нарушению синтеза тестостерона (330-3) и вызывающих неполную вирилизацию плода мужского пола в процессе эмбриогенеза. Все эти ферменты катализируют превращение холестерина в тестостерон на определенных этапах. Ферменты 20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназа и 17a-гидроксилаза принимают участие и в синтезе других гормонов надпочечников; поэтому их недостаток приводит не только к мужскому гермафродитизму, но и к врожденной гиперплазии надпочечников (табл.333-4). Ферменты 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа участвуют только в синтезе андрогенов, и их недостаток приводит только к мужскому псевдогермафродитизму. Поскольку андрогены служат облигатными предшественниками эстрогенов, правильно заключить, что при всех таких нарушениях (кроме последнего этапа, катализируемого 17b-гидроксистероид -дегидрогеназой) у больных обоего пола будет снижен также синтез эстрогенов).
Нарушения функции надпочечников при трех соответствующих дефектах описаны в гл.325, и здесь рассматриваются лишь нарушения полового развития. Улиц с кариотипом 46,XYматка и маточные трубы отсутствуют, что указывает на нормальную продукцию яичками в эмбриогенезе фактора, ингибирующего мюллеровы протоки. Маскулинизация вольфовых протоков, урогенитального синуса и урогенитального бугорка различна: у одних больных эти образования развиты нормально, у других полностью отсутствуют, поэтому клинические признаки соответствуют таковым у фенотипических мужчин с легкой гипоспадней или фенотипических женщин, которые до полного созревания напоминают больных с полной тестикулярной феминизацией. Эта крайняя вариабельность проявлений обусловлена разной степенью выраженности ферментных нарушений у разных больных и различным действием стероидов, накапливающихся проксимальнее мест метаболической блокады при разных нарушениях. У больных с частичными дефектами и у тех, у кого содержание тестостерона в плазме находится в пределах нормы, диагностировать заболевание можно лишь путем определения стероидов, накапливающихся выше места метаболической блокады.
Недостаточность 20,22-десмолазы (липоидная гиперплазия надпочечников)- это форма врожденной гиперплазии надпочечников, при которой в моче практически не удается обнаружить стероидов (ни 17-кетостероидов, ни 17-гидроксикортпкоидов). Нарушение затрагивает стадию, предшествующую образованию прегненолона, и, как предполагают, касается одного или нескольких ферментов 20,22-десмолазного комплекса, осуществляющего превращение холестерина в прегненолон. Синдром характеризуется потерей соли и выраженной недостаточностью надпочечников, большинство больных погибают в раннем детстве. При аутопсии находят увеличенные надпочечники и яички, инфильтрированные липидами. У больных мальчиков отмечается неполная маскулинизация, тогда как половые органы девочек развиваются нормально.
Недостаточность 3b-гндроксистероид-дегидрогеназы - вторая по распространенности причина врожденной гиперплазии надпочечников. У мальчиков она проявляется той или иной степенью гппоспадни или полным отсутствием маскулинизации вплоть до наличия влагалища. У новорожденных девочек отмечают признаки умеренной вирилизации из-за слабой андрогенной активностн дегидроэпиандростероиа - основного секретируемого стероида. Если фермент не вырабатывается ни в надпочечниках, ни я яичках, ни один из стероидов мочи не имеет d 4 3-кето-конфигурацин, но у больных с частичным дефектом или поражением только яичек в моче обнаруживают нормальное или даже повышенное количество d 4 3-кетостероидов. У большинства больных отмечают выраженную потерю соли и резкую недостаточность надпочечников. Больные с тяжелой недостаточностью фермента погибают. У больных мальчиков половое созревание протекает нормально, возможна лишь резко выраженная гинекомастия. В таких случаях уровень тестостерона в крови находится на нижней границе нормы, но концентрация d 5 -предшественников повышена. В разных тканях активность фермента регулируется по-разному, так как ферментная недостаточность в яичках может быть менее выраженной, чем в надпочечниках, а в печени фермент может полностью сохранить свою активность на фоне глубокой его недостаточности в надпочечниках и яичках. Отдифференцировать. лиц с нормальной активностью печеночных ферментов от больных с недостаточностью 21-гидроксилазы можно, лишь обнаружив, что содержание d 5 -прегнентриола в моче выше уровня прегнантриола.
Недостаточность 17a-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, отсутствием вторичных половых признаков, гипокалиемическим алкалозом, гипертензией и практически полным выпадением секреции гидрокортизона при женском фенотипе. Секреция кортикостерона и дезоксикортикостерона (ДОК) надпочечниками повышена, а содержание 17-кетостероидов в моче понижено. Секреция альдостерона мала, что объясняется, по-видимому, высоким уровнем ДОК в плазме и снижением содержания ангиотензина. Однако после введения супрессивных доз гидрокортизона она нормализуется. Улиц с кариотипом 46,XX часто встречаются аменорея, отсутствие полового оволосения и гипертензия, но, поскольку для формирования женского фенотипа в эмбриогенезе половые стероиды не требуются, такие больные сохраняют нормальный фенотип препубертатных девочек. У мужчин, однако, недостаточность фермента приводит к нарушению вирилизация - от полного мужского псевдогермафродитизм а до амбисексуальности наружных половых органов с уретрой, открывающейся в промежности или мошонке. У мальчиков с частичной недостаточностью фермента в период полового созревания может развиться патологическая гинекомастия. Улиц с этим нарушением недостаточности надпочечников нет, так как у них повышена секреция кортикостерона (слабый глюкокортикоид) и ДОК (минералокортикоид). Гипертензия и гипокалиемия, которые являются яркими проявлениями этого нарушения (даже в неонатальном периоде), после подавления секреции ДОК соответствующими дозами глюкокортикоидов исчезают.
В некоторых семьях наблюдалась недостаточность 17,20-десмолазы. У больных мальчиков с набором хромосом 46,XYсохранялась нормальная функция коры надпочечников, но наблюдались те или иные признаки мужского псевдогермафродитизма. У большинства больных при рождении отмечали амбисексуальность наружных половых органов, но в период ожидаемого полового созревания происходит некоторая вирилизация. Однако у двух больных с кариотипом 46,XYнаблюдали женский фенотип, вирилизации в возрасте ожидаемого полового созревания не происходило. Это нарушение отмечено также у одной женщины с кариотипом 4б,ХХ, страдающей половым инфантилизмом.
Недостаточность 17b-гндроксистероид-дегидрогеназы сказывается на последнем этапе биосинтеза андрогенов - восстановлении 17-кетогруппы андростендиона с образованием тестостерона. Это нарушение - наиболее частый дефект фер-
333-4. Схематическое изображение внутренних и наружных половых органов, а также молочных желез при различных синдромах резистентности к андрогенам.
Таблица 333-5. Анатомические, генетические и эндокринные особенности наследствен | |||||||||||
ного мужского псевдогермафродитизма | |||||||||||
Нарушение | Наследование | Эндокринная функция по отношению к |
|||||||||
здоровым мужчинам |
|||||||||||
мюллеровы | вольфовы | сперматогенез | урогенитальный синус | наружные | молочные | продукция | продукция | уровень Л1 |
|||
тестостерона | эстрогенов | ||||||||||
Нарушения синтеза тестостерона | |||||||||||
Пять ферментных дефектов | Аутосомное или сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Отсутствуют | Вариабельное развитие | Нормальный или сниженный | Как правило, женские | Обычно мужские | От нормальной до сниженной | Вариабельна | |||
Нарушения действия андрогенов | |||||||||||
Недостаточность 5а-редуктазы Патология рецепторов: | Аутосомно-рецессивное | Нормальный или сниженный | Клитороме-галия | Нормальная | Нормальная | Нормален или повышен |
|||||
Полная тестикулярная феминизация | Отсутствуют | Отсутствует | Повышена | Повышена | |||||||
Неполная тестикулярная феми-минизация | Сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Клитороме-галия и заднее сращение | Повышена | Повышена | |||||||
Синдром Реи-фенштейна | Сцепленное с X-хромосомой | Вариабельное развитие | Варьирует от мужского до женского | Неполное развитие по мужскому типу | Повышена | Повышена | |||||
Синдром мужского бесплодия | Вероятно, сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Отсутствует или сниженный | Обычно мужские | Нормальная или повышена | Нормальная или повышена | 1 hpManb-iiblii 11in повышен |
|||||
Резистентность при наличии рецепторов | Неизвестен | Вариабельны | Отсутствует или сниженный | Вариабельный | От женских до мужских | Вариабельны | Нормальная или повышена | Нормальная или повышена | Е-[орма;п,-ный или ич-вышеи |
||
Нарушения регрессии мюллеровых протоков |
|||||||||||
Синдром персистенции мюллеровых протоков | Аутосомное или сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Рудиментарные матка и маточные трубы | Нормальный | Нормальная | Нормальная | Норм;!.11.- ный |
ментов синтеза тестостерона. Больные с мужским кариотипом 46,XYобычно имеют женский фенотип со слепо оканчивающимся влагалищем, производные мюллеровых протоков отсутствуют, но в паховой связке или брюшной полости находятся яички и вирилизированные структуры вольфовых протоков. Во время ожидаемого подового созревания происходит как вирилизация (с увеличением размеров полового члена и появлением волос на лице и туловище), так и выраженное в разной степени развитие молочных желез по женскому типу. У некоторых больных, если их не лечить, в пубертатном возрасте половое поведение меняется от женского к мужскому. Динамика андрогенов и эстрогенов в подробностях не изучена, но 17-кето-восстановление эстрона в эстрадиол в половых железах также снижено. Фермент 17b-гидроксистеронд-дегидрогеиаза в норме путствует во многих тканях, кроме половых желез. Для данного же нарушения характерна его недостаточность, по-видимому, только в гонадах. Содержание тестостерона в плазме может находиться на нижней границе нормы, и поэтому для установления диагноза важно документировать повышение уровня андростендиона в плазме.
Патофизиология. Дефекты 17a-гидроксилазы и Зb-гидроксистероид-дегидрогеназы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ограниченные данные о семейной распространенности дефицитов 17,20-дссмолазы и 17b-гндроксистероид-дегидрогеназы указывают либо на аутосомно-рецессивную, либо на сцепленную с Х-хромосомой рецессивную мутацию. Относительно же недостаточности 20,22-десмолазы имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о типе наследования.
Характер секреции и экскреции стероидов зависит от того, где локализуется та или иная метаболическая блокада (333-3). Как правило, секреция гонадотропинов повышена, и вследствие этого у многих больных с неполной недостаточностью ферментов последняя оказывается компенсированной, так что постоянная концентрация конечных продуктов, таких как тестостерон, может быть нормальной или близкой к норме.
В некоторых случаях мужского псевдогермафродитизма тестостерон образуется в недостаточном количестве не из-за дефицита какого-либо одного фермента синтеза андрогенов. К таким случаям относятся нарушения, где главным дефектом считают агенезию клеток Лейдига (возможно, вследствие отсутствия рецепторов ЛГ), или секрецию биологически неактивной молекулы ЛГ. Кроме того, как отмечалось выше, имеется ряд нарушении развития яичек, включая семейную XY-дисгснезию гонад, спорадическую дисгенезию яичек и синдром отсутствия яичек, при которых недостаточность продукции тестостерона оказывается вторичной по отношению к дефектам развития гонад.
Лечение. При нарушениях, сопровождающихся гипоплазией надпочечников, показана заместительная терапия глюкокортикоидами и в некоторых случаях - минералокортикоидами. Что касается аномалий половых органов, то решение об их коррекции следует принимать строго индивидуально. Больные с мужским гермафродитизмом бесплодны, что нужно принимать во внимание при выборе пола. У лиц с женским генотипом выбор пола не встречает трудностей (которые имеются при диагностике): больные воспитываются как женщины, в возрасте ожидаемого полового созревания им следует назначать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать нормальное развитие женских вторичных половых признаков. Если же амбисексуальные половые органы находят у новорожденного мальчика, то решение вопроса о том, воспитывать ли его как мужчину или как женщину, зависит от анатомического дефекта; как правило, при более тяжелых нарушениях ребенка следует воспитывать как девочку и но возможности раньше производить хирургическую пластику половых органов и удаление яичек. Лицам, воспитанным в женском поле, в соответствующем возрасте также показана эстрогенная терапия, чтобы обеспечить нормальное развитие женских в торичных половых признаков. У лиц, воспитанных в мужском поле, следует производить хирургическую коррекцию любой имеющейся гипоспадии, а во время ожидаемого полового созревания строго следить за уровнем андрогенов и эстрогенов в плазме, чтобы определить необходимость хроническою дополнительного лечения тестостероном.
Нарушения действия андрогенов. Некоторые нарушения формирования мужского фенотипа обусловлены дефицитом действия андрогенов. Различные встречающиеся при этом фенотипы показаны на 333-4 и охарактеризованы в табл.333-5. При данной патологии образование тестостерона и регрессия мюллеровых протоков протекают нормально, но вследствие резистентности клеток-мишеней к действию андрогенов развитие по мужскому типу в тон или иной степени нарушается.
Недостаточность 5 a-редуктазы. Эта аутосомно-рецессивная форма мужского псевдогермафродигизма характеризуется:1) наличием у больных тяжелой промежностно-мошоночной гипоспадии с капюшонообразной крайней плотью, вентральной уретральной бороздкой и отверстием уретры в основании полового члена;2) наличием слепого влагалищного кармана разных размеров, открывающегося либо в урогенитальный синус, либо на уретре кзади от ее отверстия;3) наличием хорошо развитых яичек с нормальными придатками, семявыносящими протоками и семенными пузырьками, причем эякуляторные пути открываются в слепо заканчивающееся влагалище;4) женским телосложением больных, не сопровождающимся развитием молочных желез но женскому типу; наличием нормального подмышечного и лобкового оволосения:5) отсутствием женских внутренних половых органов;6) наличием нормального для мужчин уровня тестостерона в плазме и 7) разной степенью маскулинизации больных в период полового созревания.
То обстоятельство, что нарушение вирилизации в процессе эмбриогенеза ограничивается урогенитальным синусом и закладкой наружных половых органов, позволяет понять природу главного дефекта. Тестостерон, секретируемый яичками плода, служит внутриклеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек, но вирилизация урогенитального синуса и наружных половых органов опосредуется дигидротестостероном. Следовательно, у эмбриона мужского пола с нормальным синтезом тестостерона и нормальными рецепторами андрогенов формирование фенотипа, свойственного индивиду при данном нарушении (нормальные производные вольфовых протоков с недостаточной маскулинизацией структур, образующихся из урогенитального синуса, полового бугорка и половых складок), следовало было бы ожидать при недостаточном образовании дигидротестостерона. Поскольку секрецияЛГ регулируется самим тестостероном (гл.330), содержание этого гормона в плазме у таких больных повышено лишь незначительно. Поэтому скорости продукции тестостерона и эстрогенов остаются характерными для нормальных мужчин и гинекомастия не развивается.
Дефицит 5a-редуктазы при данном нарушении установлен с помощью непосредственного определения содержания этого фермента в биоптатах тканей и культурах фибробластов больных лиц. У большинства из них имеется либо резкий дефицит 5a-редуктазы, либо выпадение его функции, а у других ферментный белок, хотя и синтезируется с нормальной скоростью, но структурно отличается от нормального фермента. Остается неясным, почему вирилизация в пубертатном возрасте протекает активнее, чем та вирилизация, которая имеет место в процессе половой дифференцировки.
Патология рецепторов. Патология рецепторов андрогенов может приводить к формированию нескольких разных 4^енотипов. Несмотря на различия в клинической картине и молекулярных основах, эти нарушения имеют сходные эндокринологические, генетические и патофизиологические аспекты. Вначале будут рассмотрены главные клинические проявления патологии, а затем уже сходные особенности эндокринной 4)ункции и патогенеза.
Клинические проявления. Наиболее часто встречающейся формой псевдогермафродитизма является полная тестикулярная феминизация (от 1:20000 до 1:64000 новорожденных мальчиков). Она занимает третье по частоте место среди причин первичной аменореи улиц с женским 41енотипом после дисгенезии гонад и врожденного отсутствия влагалища. Женщины обращаются к врачу либо но поводу паховой грыжи (в препубертатном возрасте), либо по поводу аменореи (после полового созревания). Развитие молочных желез у больных, телосложение и распределение волос на теле и на волосистой части головы свойственны лицам женского пола, так что многие больные выглядят как настоящие женщины. Подмышечное и лобковое оволосение отсутствует или выражено слабо, но обычно имеется легкое оволосение вульвы. На лице растительности нет. Наружные половые органы женские, клитор нормального или несколько уменьшенного размера. Влагалище короткое и заканчивается слепо, но может вообще отсутствовать или находится в рудиментарном состоянии. Все внутренние половые органы отсутствуют. У больных обнаруживают лишь неопущенные яички, содержащие нормальные клетки Лейдига, и семенные канальцы; сперматогенеза нет.
Яички могут локализоваться в брюшной полости, по ходу пахового канала или в больших половых губах. Иногда в паратестикулярных фасциях или в фиброзных тяжах, идущих от яичек, путствуют остатки мюллеровых или вольфовых структур. Больные, как правило, высокого роста, костный возраст и психическое развитие в пределах нормы. Психосексуальная ориентация в отношении поведения, внешнего вида и материнских инстинктов женская,
Основная опасность неопущения яичек, как и при других формах крипторхизма (гл.330), кроется в опухолевом их перерождении. Поскольку у больных наблюдают нормальный пубертатный всплеск роста ц в возрасте ожидаемого полового созревания происходит феминизация и поскольку опухоли яичек при локализации последних в брюшной полости редко развиваются до постпубертатного возраста, кастрацию обычно откладывают до тех пор, пока не завершится срок ожидаемого полового созревания. Хирургическое вмешательство в препубертатном возрасте показано, если яички располагаются в паховой области или больших половых губах и создают дискомфорт или приводят к образованию грыжи. (При показаниях к грыжесечению в препубертатном возрасте большинство врачей предпочитают одновременно удалять яички, чтобы уменьшить число операций.) При удалении яичек в препубертатном возрасте необходимо своевременно начинать терапию эстрогенами, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие молочных желез. Если же кастрацию производят в постпубертатном возрасте, то заместительная эстрогенная терапия поможет предотвратить появление симптомов менопаузы н других осложнений отмены эстрогенов (гл.331).
Неполная тестикулярная феминизация встречается примерно в 10 раз реже, чем полная форма. В этих случаях незначительно выражена вирилизация наружных половых органов (частичное сращение лабиоскротальных складок и легкая клиторомегалия), нормальное оволосение лобка и некоторая вирилизация, равно как и феминизация во время ожидаемого полового созревания. Влагалище короткое и оканчивается слепо, но в отличие от полной формы патологии производные вольфовых протоков нередко бывают частично развитыми. Семейный анамнез обычно неинформативен, но в некоторых случаях патологию обнаруживают у многих членов семьи, причем характер наследования указывает на сцепленность признака с Х-хромосомой. Лечение больных с полной и неполной формами тестикулярной феминизации различно. Поскольку у больных с неполной формой в возрасте ожидаемого полового созревания происходит вирилизация, гонадэктомию при наличии клиторомегалии или заднего сращения половых губ следует производить в препубертатном возрасте.
Синдромом Ре и фен штейна называют различные формы неполного мужского псевдогермафродитизма. Ранее эти формы считали отдельными нозологическими единицами и называли по-разному - синдром Рейфенштейна, синдром Жильбера -Дрейфуса, синдром Лабса. Однако в настоящее время известны семьи, у больных членов которых проявления патологии варьируют, охватывая весь спектр фенотипов, описываемых этими терминами, и сейчас принято считать, что перечисленные синдромы представляют собой разные проявления единой мутации. Чаще всего болезнь характеризуется наличием промежностно-мошоночной гипоспадии и гинекомастии, но проявления нарушений вирилизации в пораженных семьях различны - от фенотипических мужчин с азооспермией до фенотипических женщин с псевдовлагалищем. Подмышечное и лобковое оволосение соответствует полу, но оволосение груди плица выражено в минимальной степени. Яички маленькие, часто наблюдаются крнпторхизм, азооспермия. У некоторых больных отмечают аномалии производных вольфовых протоков: например, у них отсутствуют или недоразвиты семявыносящие протоки. Поскольку психосексуальная ориентация больных в большинстве случаев безусловно мужская, гипоспадию и крнпторхизм следует корригировать хирургическим путем. Единственно успешный способ лечения при гинекомастии - хирургическое удаление молочных желез.
Синдром мужского бесплодия при патологии андрогенных рецепторов встречается чаще всего и в действительности не представляет собой какой-либо формы мужского псевдогермафродитизма. В некоторых случаях этот синдром является единственным проявлением семейного синдрома Рейфенштейна, а бесплодие у членов пораженной семьи обусловлено азооспермией вследствие рецепторных нарушений. Чаще же больные с мужским бесплодием не имеют семейного анамнеза; патология же рецепторов андрогенов может иметь место у 20% и более всех мужчин с идиопатической азооспермией. Эффективного лечения при любом из этих состояний нет.
Патофизиология. Кариотип у больных 46,XY, а мутантный ген сцеплен с Х-хромосомой. Семейный анамнез имеют примерно 60% больных с тестикулярной феминизацией и синдромом Рейфенштейна и отдельные больные с синдромом мужского бесплодия. Считают, что при отсутствии семейного анамнеза случаи заболевания обусловлены новыми мутациями.
Динамика гормонов при всех синдромах нарушения рецепторов андрогенов сходна. Содержание тестостерона в плазме и скорость его продукции яичками в пределах нормы или повышены. Повышение скорости продукции тестостерона обусловлено высокой средней концентрацией ЛГ в плазме, что в свою очередь объясняется нарушением механизма обратной связи вследствие резистентности гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов. Повышение содержания ЛГ определяет, вероятно, и увеличенную продукцию эстрогенов тестикулами (гл.330). (У здоровых мужчин большая часть эстрогенов образуется путем периферического превращения андрогенов крови, но при повышении уровняЛГ в плазме значительное количество эстрогенов секретируется в кровь непосредственно яичками.) Таким образом, резистентность к регулирующему секрецию ЛГ действию андрогенов по механизму обратной связи приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, а это в свою очередь обусловлнваег ускорение секреции как тестостерона, так и эстрадиола яичками. При удалении яичек содержание гонадотропинов возрастает еще больше, указывая на то, что секреция этих гормонов находится под частичным регуляторным контролем. Вероятно, в стабильных условиях и в отсутствие эффекта андрогенов секрецию ЛГ регулируют только эстрогены, что вызывает повышение концентрации эстрогенов в плазме крови у мужчин. Гормональные сдвиги при синдроме мужского бесплодия сходны с таковыми при других аномалиях рецепторов, по менее выражены. У некоторых больных с этим синдромом содержание ЛГ или тестостерона в плазме не повышается.
Феминизацию при описываемых нарушениях обусловливают два взаимосвязанных обстоятельства. Во-первых, андрогены и эстрогены на периферическом уровне обладают противоположными эффектами, и у здоровых мужчин вирилизация происходит при отношении андрогенов к эстрогенам 100:1 или выше; в отсутствие эффекта андрогенов действие эстрогенов на клетки не встречает сопротивления. Во-вторых, продукция эстрадиола превышает таковую у здоровых мужчин (хотя она и меньше, чем у здоровых женщин). Различная степень резистентности к андрогенам вместе с различной степенью повышения продукции эстрадиола и объясняет отличие признаков нарушения вирилизации и усиления феминизации при четырех клинических синдромах.
Любой из этих четырех синдромов связан с патологией рецепторов андрогенов. Вначале было показано, что в культурах фибробластов кожи некоторых больных с полной тестикулярной феминизацией почти совершенно отсутствует высокоаффинное связывание дигидротестостерона. Затем удалось установить, что у других больных с полной тестикулярной феминизацией, равно как у лиц с неполной тестикулярной феминизацией, синдромом Рейфенштейна и синдромом мужского бесплодия, имеют место либо снижение количества внешне нормальных рецепторов, либо качественные изменения рецепторов андрогенов.
Резистентность при наличии рецепторов. Разновидность резистентности к андрогенам, которая, по-видимому, не связана ни с дефицитом 5a-редуктазы, ни с нарушением рецепторов андрогенов, впервые была обнаружена в семье с синдромом тестикулярной феминизации. Затем были описаны больные с различными фенотипами - от неполной тестикулярной феминизации до синдрома Рейфенштейна. Гормональные сдвиги в этих случаях сходны с таковыми при патологии рецепторов. Природа молекулярного нарушения у таких больных остается неясной. Синдром мог бы быть связан с настолько тонкими аномалиями рецепторов андрогенов, что их не удается обнаружить обычными методами. Если же дефект действительно локализуется дистальнее рецептора, то он мог бы заключаться в неспособности клеток генерировать специфические информационные РНК или в нарушении процессинга РНК. На самом деле это заболевание может представить собой гетерогенную группу молекулярных нарушений. Лечение больных зависит от ихфенотипа.
Синдром персистенции мюллеровых протоков. Пораженные мужчины имеют нормальный половой член, но, кроме того, маточные трубы с обеих сторон, матку, верхнюю часть влагалища и по-разному развитые семявыносящие протоки. Больные часто обращаются к врачу по поводу паховой грыжи, в которой находится матка; нередко обнаруживается и крипторхизм. Семейный анамнез в большинстве случаев неинформативен, но описано несколько пар сиблингов, у которых данный синдром должен был бы наследоваться либо как аутосомно-рецессивная, либо как сцепленная с Х-хромосомой рецессивная мутация. Поскольку наружные половые органы хорошо развиты и в пубертатном возрасте происходит нормальная маскулинизация больных, полагают, что на критической стадии половой дифференцировки яички вырабатывают нужное количество андрогенов. Однако регрессии мюллеровых протоков не происходит, что можно объяснить неспособностью яичек плода продуцировать вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, несвоевременной продукцией этого вещества или неспособностью тканей реагировать на этот гормон. Чтобы свести к минимуму опасность возникновения опухоли и сохранить вирилизацию, следует производить одномоментную или поэтапную орхиопексию. Злокачественные новообразования матки или влагалища не описаны, и, поскольку семявыносящие протоки тесно ассоциированы с широкими связками, матку и влагалище во время операции трогать не нужно, чтобы избежать травмы семявыносящих протоков и тем самым сохранить возможную фертильность.
Дефекты развития мужских половых органов. Гипоспадия. Гипоспадия -это врожденная аномалия, при которой уретра открывается по средней линии вентральной поверхности полового члена между нормальным расположением отверстия уретры и промежностью. Данный порок развития часто сопровождается той или иной степенью вентрального подтягивания и изгиба полового члена (патологическая эрекция); в США встречается у 0,5-0,8% новорожденных мальчиков.
Гипоспадию обычно подразделяют в зависимости от места расположения отверстия уретры - на головке полового члена, его теле или в промежностно-мошоночной области. Поскольку развитие полового члена опосредуется андрогенами, предполагают, что гипоспадия связана с каким-то ранним нарушением образования или действия андрогенов в процессе эмбриогенеза. Действительно, гипоспадия встречается при большинстве нарушений мужской половой дифференцировки. Иногда этот порок развития вызван приемом матерью на ранних стадиях беременности прогестиновых препаратов. В настоящее время известны причины (дефекты одиночного гена, хромосомные аномалии и прием матерью фармакологических средств) примерно 25% случаев гипоспадии, а причины большинства из них остаются неизвестными. Лечение хирургическое.
Крипторхизм. Нормальный процесс опущения яичек - это. вероятно, хуже всего изученный аспект мужской половой дифференцировки как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот процесс. С анатомических позиций опущение яичек можно разделить на три стадии:1) трансабдоминальное их перемещение от места образования над почками к паховому кольцу;
2)формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яички покидают брюшную полость;3) прохождение яичек через паховый канал в мошонку. Весь этот процесс занимает более 6-7 мес беременности, начинаясь примерно на 6-й неделе и не заканчиваясь полностью у некоторых здоровых мальчиков даже к моменту рождения. Если андрогены и принимают участие в этом процессе, они, по-видимому, не являются единственными гормонами, обусловливающими нормальное опущение яичек. Если какой-либо из перечисленных выше процессов не произойди, это может привести к неопущению одного или обоих яичек (что встречается у 3% доношенных новорожденных мальчиков и у 30% недоношенных плодов мужского пола). Крипторхизм делится на интраабдоминальный, ретрактильный (периодическое втягивание яичек в паховый канал), обструктивный (постоянное расположение яичек в паху) и высокий мошоночный. У большинства больных отмечают ретрактильный крипторхизм, при котором в первые 6 нед - 3 мес жизни происходит постепенное опущение яичек, так что в позднем подростковом возрасте патология сохраняется лишь у 0,6-0,7% больных, которым и требуется искусственное низведение тестикул.
После полового созревания неопущенное яичко функционирует плохо, но неизвестно, до какой степени неопущение является результатом, а до какой - причиной нарушения тестикулярной функции. Предложены две основные теории возникновения крипторхизма - недостаточное интраабдоминальное давление и недостаточная эндокринная функция яичек в плане либо синтеза тестостерона, либо образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки. Действительно, врожденные пороки, приводящие к недостаточности интраабдоминального давления или развития самих яичек, могут сопровождаться крипторхизмом. Как и в случае гипоспадии, однако, известные причины крипторхизма лежат в основе лишь небольшой части случаев, а причины большинства остальных еще предстоит выяснить. Имеют значение два осложнения крипторхизма; при температуре брюшной полости сперматогенез не происходит, и поэтому, чтобы обеспечить возможную фертильность, коррекцию процесса необходимо осуществлять по возможности рано. Однако то обстоятельство, что мужчины, леченные по поводу как одностороннего, так и двустороннего крипторхизма, часто бесплодны, свидетельствует о том, что неопущение яичек обычно является следствием, а не причиной нарушения их функции. Отмечается также высокая частота злокачественного перерождения неопущенных яичек, и поэтому во всех этих случаях следовало бы прибегать к хирургическому вмешательству (гл.297).
Из нарушений половой дифференцировки у женщин наиболее распространены пороки развития, врождённая гиперплазия коры надпочечников и дисгенезия гонад.
Пороки развития . Структурные аномалии матки, шейки матки и влагалища - наиболее частые формы нарушения половой дифференцировки. Наиболее тяжёлая форма - полное отсутствие репродуктивного тракта, включая влагалище, матку и маточные трубы. Нарушение слияния или ремоделирования мюллер овых протоков в эмбриогенезе приводит к формированию пороков полости матки.
Наиболее тяжёлая аномалия возникает, когда мюллер овы протоки не соединяются по всей длине, что приводит к формированию двух влагалищ, двух шеек матки и двух раздельных маток (двойная матка , uterus didelphis ).
Чаще только верхняя часть матки разделена на два рога (двурогая матка, uterus bicornus ), или на дне матки остаётся углубление (седловидная матка ).
Иногда развивается только одна половина мюллеровой системы: формируется половина матки и одна маточная труба (однорогая матка , uterus unicornus ).
К другим аномалиям относят зачаточную матку (uterus rudimentarius , матка рудиментарная: недоразвитая матка длиной до 3 см, не разделённая на шейку и тело, иногда отсутствует полость матки) и инфантильную матку (uterus infantilis ) - матка уменьшенных размеров (длиной 3–5,5 см) с конической удлинённой шейкой, выраженной антефлексией).
Нарушения резорбции срединной части мюллеровых протоков после слияния обычно приводит к образованию перегородки матки. Перегородка может быть полной, идущей от шейки до дна, или неполной, только в области дна (полураздельная матка). Иногда перегородка распространяется и на влагалище. Перегородка влагалища может быть продольной или поперечной.
Врождённая гиперплазия надпочечников (ВГН). Обнаружение у новорождённого половых органов, сочетающих женские и мужские признаки, чаще всего указывает на наличие ВГН. У новорождённого женского пола присутствует урогенитальный синус (влагалище и уретра), открывающийся у основания гипертрофированного клитора, напоминающего половой член; большие половые губы могут быть гипертрофированы или соединены, напоминая пустую мошонку. Новорождённый выглядит как мальчик с гипоспадией и крипторхизмом. В некоторых случаях выявляют артериальную гипертензию (5%) или угрожающую жизни почечную потерю натрия. Выявление женского кариотипа у новорождённого с фенотипом мальчика чаще всего указывает на наличие одной из форм ВГН. Первичный дефект при многих типах ВГН - недостаточность одного из ферментов, необходимых для стероидогенеза, чаще всего - ферментов, превращающих андрогены в надпочечниковые стероиды (аутосомно-рецессивное наследование). При ВГН нарушаются функционирование гипоталамо-гипофизарной системы и регуляция секреции АКТГ. Избыток АКТГ стимулирует синтез стероидов в надпочечниках. Это приводит к гиперплазии коры надпочечников с избыточной продукцией андрогенов, что приводит к маскулинизации чувствительных к андрогенам развивающихся наружных женских половых органов. Так как у девочек отсутствуют яички и, следовательно, не происходит синтеза МИФ, развиваются матка и влагалище.
Дисгенезия (неправильное развитие) гонад - самая частая причина гипергонадотропного гипогонадизма. Первичное нарушение функций гонад приводит к уменьшению или отсутствию образования половых гормонов. В свою очередь, отсутствие достаточного количества эстрогенов или андрогенов приводит к повышенной секреции ФСГ и ЛГ. Большинство детей с дисгенезией гонад рождаются с женским фенотипом. Если отсутствуют обе половые хромосомы, то внутренние и наружные половые органы будут развиты по женскому типу. После пубертата женские половые органы остаются инфантильными из-за отсутствия эстрогенов. Если есть остаток любой из половых хромосом, фенотип будет зависеть от сохранившихся генов. Например, если сохранён локус SDR , то возникнет сигнал к дифференцировке яичек, произойдёт секреция мюллеровского ингибирующего фактора, а мюллеровы протоки дегенерируют. У таких новорождённых будут наружные гениталии женского типа, так как рудиментарные яички не синтезировали тестостерон, но в то же время не будет влагалища, матки и маточных труб.
Синдром Кляйнфелтера - самая частая причина дисгенезии гонад - встречается с частотой 1 на 500–1000 фенотипических мальчиков. Типичные признаки синдрома - евнухоидное телосложение, гинекомастия и маленькие яички. У большинства пациентов с синдромом Кляйнфелтера явно снижена способность яичек образовывать тестостерон. Клетки Ляйдига не отвечают адекватно на стимуляцию ЛГ или ФСГ; концентрация тестостерона в плазме крови колеблется от 10% нормы (у мальчиков с выраженным евнухоидным телосложением) до 50% (при менее выраженной степени заболевания). По сравнению с образованием тестостерона, синтез эстрогенов относительно повышен, поэтому часто встречают гинекомастию (формирование молочных желёз). У мальчиков с содержанием тестостерона в пределах нижней границы нормы наступает пубертат. Для мальчиков с очень низким содержанием тестостерона характерен высокий рост из-за нарушения сроков окостенения эпифизов. Большинство пациентов с синдромом Кляйнфелтера имеют волосы на лобке вследствие стимулирующего эффекта андрогенов надпочечников.
Синдром Тёрнера встречается с частотой 1 на 3000 девочек, рождённых живыми. При синдроме Тёрнера отсутствует вторая X-хромосома (кариотип 45X). При этом в эмбриогенезе не выживают половые клетки, и не формируются нормальные яичники и яички. Синтеза и секреции стероидных гормонов в гонадах не происходит ни во время эмбриогенеза, ни во время пубертата. Синдром Тёрнера - самое частое заболевание у генотипических девочек в группе нарушений, известной как дисгенезия гонад. Типичный фенотип при синдроме Тёрнера: маленький рост, короткая шея, широкая щитоподобная грудь, аномалии левой половины сердца (коарктация аорты, аортальный стеноз, двустворчатый аортальный клапан, расслаивающая аневризма аорты), аномалии развития почек и ЖКТ. Матка и маточные трубы присутствуют, но остаются инфантильными из-за недостатка эстрогенов, обусловленного дис- или агенезией яичников (на их месте выявляют тяжи соединительной ткани). Наружные гениталии и половая ориентация организованы по женскому типу.
Мозаицизм по половым хромосомам (наличие в организме клеток с разной композицией половых хромосом) не является редкостью при синдроме Тёрнера. У больных с любой частью Y-хромосомы (но включая область SDR ) в неразвитых гонадах развиваются компоненты яичек. Эти пациенты имеют как риск вирилизации в пубертате (из-за функционирующей ткани яичек), так и высокий риск малигнизации гонад. Именно поэтому важно подтвердить диагноз синдрома Тёрнера кариотипированием (также рекомендуют применить генные пробы для выявления участка SDR ). Пациентам с линией клеток, имеющей Y-хромосому или несущей участок SDR , необходимо провести гонадэктомию до пубертата.
Генетика человека с основами общей генетики [Учебное пособие] Курчанов Николай Анатольевич
14.2. Дифференциация пола
14.2. Дифференциация пола
Дифференциация пола – это процесс формирования морфофизиологических и поведенческих различий между полами в онтогенезе. Она представляет собой цепь закономерно сменяющих друг друга этапов, причем каждый последующий этап основывается на предыдущем.
Несмотря на разнообразие вариантов у разных животных, принципиальная схема дифференцировки весьма консервативна и представляет определенную последовательность событий. Необходимо отметить, что развитие в направлении женского организма – это «нормальная судьба» зиготы. Для развития в мужском направлении необходимы особые «переключатели», подавляющие самодифференциацию в женском направлении. В онтогенезе млекопитающих можно выделить 3 основных этапа дифференцировки.
На 1-м этапе на основе детерминации пола происходит дифференциация гонад.
На 2-м этапе дифференцированные гонады выделяют гормоны, которые активируют гены, обусловливающие половую дифференциацию фенотипа и мозга.
На 3-м этапе вследствие дифференциации мозга и процессов социализации формируется половое поведение.
Дифференциация гонад. У эмбриона млекопитающих происходит закладка бисексуальной системы эмбриональных гонад и двух пар половых протоков – мюллеровых и вольфовых каналов. Под действием гена SRY эмбриональные гонады преобразуются в семенники, а в случае отсутствия этого гена – в яичники.
После дифференцировки эмбриональных гонад в семенники они начинают выделять гормоны – тестостерон и антимюллеровский гормон (АМН). АМН обусловливает дегенерацию мюллеровых каналов. Тестостерон обусловливает преобразование вольфовых каналов в семявыносящие протоки и придатки яичек; его можно считать вторым «главным переключателем», так как он является важнейшим фактором маскулинизации. Кастрированные на ранних стадиях зародыши развиваются по женскому типу, независимо от кариотипа.
При дифференцировке эмбриональных гонад в яичники не происходит выделения тестостерона и АМН. Это сопровождается запрограммированным преобразованием мюллеровых каналов в женскую проводящую систему, состоящую из матки и яйцеводов. Воль-фовы каналы дегенерируют.
Дифференциация гамет. Дифференциация гамет – процесс преобразований первичных половых клеток (ППК, или гоноцитов) в мужские (сперматогонии) или женские (оогонии) половые клетки. Этот процесс независим от дифференциации гонад и определяется половым кариотипом.
Давно доказано внегонадное происхождение первичных половых клеток позвоночных. У млекопитающих они образуются в эктодерме желточного мешка, откуда мигрируют вначале к задней части зародыша, а затем – в область закладки гонад. Во время своего «путешествия» ППК делятся. После дифференцировки гонад ППК также дифференцируются и превращаются либо в сперматогонии, либо в оогонии, в зависимости от пола гонад.
Процессы дифференциации гамет и гонад являются примером такого явления как автономность развития частей единой структуры. Это типично для процессов онтогенеза: другим примером может служить независимость формирования индуктора и компетентной ткани. Целостность морфогенеза достигается синхронизацией событий. В случае десинхронизации обычно наблюдаются различные пороки развития.
Фенотипическая половая дифференциация. Развитие вторичных половых признаков у млекопитающих контролируется многими генами. Одним из основных является ген Tfm, локализованный на Х-хромосоме. Это ген рецептора андрогенов . Его регуляторные белки, связываясь с тестостероном , активируют гены, необходимые для дифференцировки по мужскому типу.
Локализация гена Tfm на Х-хромосоме показывает, что клеточные рецепторы тестостерона должны быть как на XX-, так и на ХY-кариотипах. Поэтому введение тестостерона в зародыши XX вызывает развитие вторичных половых признаков самца. Однако отсутствие гормона АМН у таких зародышей приводит к развитию как женских, так и мужских половых путей и формированию гермафродитизма.
В результате половой дифференциации формируются:
Первичные половые признаки – морфофизиологические характеристики половой системы у разных полов.
Вторичные половые признаки – морфофизиологические характеристики фенотипов разных полов, не относящихся к половой системы.
Степень различия между полами по вторичным половым признакам получила название половой диморфизм.
Гермафродитизм – это направление в процессах дифференциации пола, приводящее к формированию организмов с признаками обоих полов.
Половая дифференциация мозга и поведения. Главным фактором маскулинизации мозга и опосредуемого им поведения является также тестостерон. Опыты на животных показали, что самцы, кастрированные на ранней стадии, демонстрируют поведение, характерное для самок.
Для маскулинизации мозга тестостерон должен воздействовать в особые чувствительные критические периоды онтогенеза, причем его отсутствие в это время не может быть компенсировано в дальнейшем. Именно своевременное воздействие этого гормона закладывает базовые основы полового поведения.
Если формы полового поведения у беспозвоночных обычно стереотипны и жестко детерминированы, то у высших позвоночных они демонстрируют широкий диапазон индивидуальной изменчивости под влиянием сообщества и научения. Многочисленные работы этологов показали роль импринтинга, изоляции, общения с матерью и сородичами в последующем формировании полового поведения у птиц и млекопитающих. У млекопитающих особое значение имеет контакт с матерью. Однако, даже выращенные с матерью, но в изоляции от сверстников самцы, часто оказываются неспособными к спариванию, к установлению коммуникаций.
Половая социализация – это процесс формирования моделей полового поведения в ходе постнатального развития.
Для социальных животных возможность спаривания самым тесным образом связана с их положением в группе, поэтому процесс социализации приобретает важнейшее значение. На протяжении постнатального онтогенеза половая социализация может представлять особый, длительный и многоэтапный процесс, где каждый последующий этап зависит от предыдущего и где имеются свои критические периоды.
Необычайно широк репертуар полового поведения у человека вследствие влияния разнообразных факторов культуры.
В процессах дифференциации, как и детерминации, особое значение имеет понятие критического периода. Каждый этап дифференциации пола происходит только в определенный период развития организма. Если такой критический период пропущен, т. е. в необходимое время запускающие сигналы отсутствовали, то последствия обычно необратимы. Поскольку разные этапы дифференцировки запускаются различными пусковыми механизмами и в разное время, то в онтогенезах наблюдаются многочисленные варианты отклонений. Особенно часто такие отклонения встречаются при формировании половых признаков и полового поведения.
Из книги Племенное разведение собак автора Сотская Мария НиколаевнаЗачем нужны два пола? В процессе эволюции мужские и женские организмы играют разные роли. Проблему неравноценности полов подробно исследовал российский ученый В.А. Геодакян, который показал целесообразность этого явления для существования вида. На всех стадиях полового
Из книги Антропологический детектив. Боги, люди, обезьяны... [с иллюстрациями] автора Белов Александр ИвановичГЛАВА 2 БИОЛОГИЯ ПОЛА. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЛА Пол - это совокупность признаков и свойств организма, обеспечивающих его участие в воспроизводстве потомства и передаче наследственной информации за счет образования половых клеток -
Из книги Род человеческий автора Барнетт ЭнтониТРИ ПОЛА - ДОМЫСЛЫ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ? Когда мы созерцаем свое собственное тело, у нас не возникает сомнения, кого, собственно, мы собой представляем: мужчину или женщину. С младых ногтей благодаря стараниям старших сверстников и воспитателей мы уже в курсе, к какому полу
Из книги Стой, кто ведет? [Биология поведения человека и других зверей] автора Жуков. Дмитрий АнатольевичГенетическая детерминация пола Пол - это признак, о котором с наибольшей очевидностью можно сказать, что он наследуется. Несомненно, на развитии признаков пола сказываются и факторы среды: наличие в матке близнеца противоположного пола вызывает у некоторых
Из книги Удивительная палеонтология [История земли и жизни на ней] автора Еськов Кирилл ЮрьевичФормирование пола Процесс формирования пола занимает длительное время, и принципиальным следствием такого процесса являются глубокие различия между мужскими и женскими организмами, которые невозможно изменить декларативно или с помощью пластической операции на
Из книги Биология. Общая биология. 10 класс. Базовый уровень автора Сивоглазов Владислав ИвановичГЛАВА 2 Образование нашей планеты: «холодная» и «горячая» гипотезы. Гравитационная дифференциация недр. Происхождение атмосферы и гидросферы Рассказ о происхождении Земли и Солнечной системы нам придется начать издалека. В 1687 году И. Ньютон вывел закон всемирного
Из книги Секреты наследственности человека автора Афонькин Сергей Юрьевич29. Генетика пола Вспомните!Каково соотношение мужчин и женщин в человеческой популяции?Что вам известно об определении пола из предыдущих курсов биологии?Какие организмы называют гермафродитными?Проблема взаимоотношения полов, морфологические и физиологические
Из книги Генетика человека с основами общей генетики [Руководство для самоподготовки] автораВыбор пола по желанию Зная хромосомный механизм определения пола при зачатии, нетрудно сообразить, как можно повлиять на выбор пола будущего младенца по желанию заказчика. Для этого надо обеспечить оплодотворение яйцеклетки Х-сперматозоидом, если требуется девочка, и
Из книги Генетика человека с основами общей генетики [Учебное пособие] автора Курчанов Николай АнатольевичНарушения определения пола Бездетность в вашей семье может быть наследственной. Роберт Бунзен Итак, на определение пола у человека в процессе его эмбрионального развития влияют половые хромосомы и половые гормоны. Гены, находящиеся в Y хромосоме, заставляют половые
Из книги Антропология и концепции биологии автора Курчанов Николай АнатольевичТема 14. Детерминация и дифференциация пола Природа не терпит пустоты: там, где люди не знают правды, они заполняют пробелы домыслами. Б. Шоу (1856–1950), английский писатель Возникновение разнополых организмов в природе – это загадка, порождающая многочисленные дискуссии. В
Из книги Тайны пола [Мужчина и женщина в зеркале эволюции] автора Бутовская Марина Львовна13.2. Дифференциация Дифференциация – это процесс специализации клеток, обусловливающий их морфофизиологические различия. Другими словами, это реализация программы, которая была намечена детерминацией.Различные виды клеток эукариотического организма синтезируют как
Из книги автораГлава 14. Детерминация и дифференциация пола Мы очень часто видим, как люди заблуждаются в том, что кажется им яснее солнца. Р. Декарт (1596–1650), французский философ и ученый Возникновение разнополых организмов в природе – это вопрос, порождающий многочисленные дискуссии. В
Из книги автора14.1. Детерминация пола Принадлежность организмов к тому или иному полу часто является результатом сложного взаимодействия генетических, экологических, физиологических, а иногда и психологических факторов. Однако решающее значение имеет тот «выбор», который
Из книги автора14.3. Формирование пола у человека В настоящее время начинает складываться целостная картина формирования пола в онтогенезе человека. Однако для полного понимания предстоит выяснить еще многое в механизмах реализации его генетической программы.У человека в зависимости
Из книги автора9.3. Социальные вопросы пола Наглядно демонстрирует значение филогенетических истоков анализ роли полового поведения в эволюции человека. Долгое детство и беспомощность человека в этот период явились причиной многих радикальных изменений в его анатомии, физиологии и
Из книги автораКонкуренция в пределах пола Исследования, проведенные в нескольких странах, показали, что у человека конкуренция за полового партнера связана с оперативным соотношением полов в популяции (рис. 7.1). Зная оперативное соотношение полов в конкретной человеческой популяции,
Развитие половой системы - длительный процесс, который не завершается в эмбриональном периоде, а продолжается после рождения, вплоть до достижения организмом половой зрелости. Главный признак нарушений половой дифференцировки - наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.
Этапы и механизмы половой дифференцировки.
Формирование полового тракта в эмбриогенезе определяется взаимодействием трех групп факторов: генетического механизма, внутренних эпигенетических факторов (ферментные системы, гормоны) и внешних эпигенетических факторов, отражающих влияние внешней среды.
В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).
Генетический пол зависит от кариотипа зиготы. Кариотип 46,XX соответствует женскому полу, а 46,XY - мужскому. Причины нарушений генетического пола:
1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X-хромосом (например, 46,X).
2. Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.
3. Точечные мутации генов на половых хромосомах, например - мутации гена SRY на Y-хромосоме.
Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации - методами молекулярной генетики.
Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки - предшественники оогониев и сперматогониев. На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения - половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5-6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички - если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек.
1. Развитие яичек. На 6-7-й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества - в клетки Лейдига. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига - тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).
2. Развитие яичников. На 7-й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5-6-му месяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка, а остальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1-е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий - гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17-20-й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников. Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы.
Нарушения гонадного пола
1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой - яичник.
2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.
3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:
а. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.
б. Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.
4. В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:
а. Из оогониев не образуются ооциты I порядка.
б. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Тернера (кариотипы 45,X или 46,X).
в. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.
Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.
5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы.
Развитие половых протоков. К 4-й неделе эмбриогенеза рядом с половыми тяжами из мезодермы образуются парные вольфовы (мезонефральные) протоки, а к 5-й неделе латерально от них формируются мюллеровы (парамезонефральные) протоки.
Дифференцировка вольфовых протоков. Если рядом с вольфовым протоком находится нормальное яичко, то между 9-й и 14-й неделями из этого протока формируются придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Дифференцировку вольфова протока стимулирует тестостерон, секретируемый клетками Лейдига. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.
Дифференцировка мюллеровых протоков. Если рядом с мюллеровым протоком находится нормальное яичко, то этот проток на 9-10-й неделе эмбриогенеза дегенерирует. Дегенерация обусловлена фактором регрессии мюллеровых протоков - гликопротеидом, который секретируют клетки Сертоли. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков нарушены или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.
Развитие наружных половых органов. Фенотипический пол новорожденного определяют именно по наружным половым органам. Их развитие происходит одновременно с развитием мочевых путей и дистальных отделов ЖКТ.
1. К 3-й неделе эмбриогенеза формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку. Спереди от нее образуется непарный половой бугорок, латерально - две половые складки. К 6-й неделе клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8-й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно-прямокишечный канал сзади. Половые складки разделяются на 2 пары складок: мочеполовые складки, расположенные медиально и окружающие мочеполовую бороздку, и губно-мошоночные складки, расположенные латерально. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок) и агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.
2. Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8-й недели эмбриогенеза. Направление развития наружных половых органов определяется половыми гормонами, прежде всего - тестостероном.
а. У плода мужского пола тестостерон, образующийся в яичках, с кровью достигает полового бугорка, где превращается ферментом 5альфа-редуктазой в дигидротестостерон. Этот гормон действует на рецепторы андрогенов и вызывает быстрый рост полового бугорка. Мочеполовая бороздка смещается вперед, ее края (мочеполовые складки) срастаются и к 12-й неделе формируется губчатая часть мочеиспускательного канала. Губно-мошоночные складки срастаются в каудальном направлении, образуя мошонку. Формирование губчатой части мочеиспускательного канала заканчивается к 4-му месяцу эмбриогенеза, когда эктодерма полового члена инвагинирует в просвет мочеиспускательного канала. Этот процесс нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).
б. У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Половой бугорок превращается в клитор, который может увеличиваться под действием андрогенов не только во внутриутробном периоде, но и после рождения. Мочеполовые складки остаются на прежнем месте и образуют малые половые губы. Губно-мошоночные складки увеличиваются, не смещаясь, и превращаются в большие половые губы, а мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища. Положение наружного отверстия мочеиспускательного канала определяется к 14-й неделе эмбриогенеза. На более поздних сроках эмбриогенеза андрогены уже не способны вызывать срастание губно-мошоночных складок и смещение мочеполовых складок вперед. Таким образом, избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14-й недели он вызывает гипертрофию клитора, увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14-й недели - только гипертрофию клитора.
Клиническая картина.
Одним из хромосомных синдромов, протекающих с нарушениями полового развития, является синдром Шерешевского - Тернера.
Синдром Тернера - это клиническое проявление аномалии одной из X-хромосом у женщин. Синдром Тернера в 60% случаев обусловлен моносомией X-хромосомы (кариотип 45,X), в 20% случаев - мозаицизмом (например, 45,X/46,XX) и в 20% случаев - аберрацией одной из X-хромосом (например, 46,X). Распространенность синдрома Тернера, обусловленного полной моносомией X-хромосомы (45,X), среди детей, родившихся живыми, составляет 1:5000 (у девочек 1:2500). Плоды с кариотипом 45,X спонтанно абортируются в 98% случаев. Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие фенотипические признаки: Отставание в росте особенно заметно в пубертатном периоде. Рост редко достигает 150 см. При осмотре обращает на себя внимание общая диспластичность, дети коренастые (низко посаженная голова, короткая шея, бочкообразная грудная клетка с широко раставленными сосками и вдавлением в области грудины /щитовидная грудь/) Для больных с синдромом Шерешевского - Тернера характерно: короткая шея с широким основанием, низкая граница роста волос на шее сзади, крыловид-ные кожные складки от затылка к надплечьям, так называемая "шея сфинкса". Выделяют следующие особенности лицевого черепа: микрогнатия, ретрогнатия, птоз, эпикантус, деформированные и низко расположенные уши. Мозговой череп относительно больше лицевого. В некоторых случаях наблюдается вальгусная девиация локтевых и коленных суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, деформации ногтей глубоко сидящих в ногтевом ложе. На коже много пигментных пятен, витилиго. Легкое припухание кончиков пальцев (подушечки). Интеллект снижен. Половой инфантилизм проявляется в пубертатном периоде: нет вторичных половых признаков, молочные железы не развиваются, вторичное оволосение отсутствует или скудное, недоразвиты половые губы, влагалище и матка. Слизистая оболочка вульвы и влагалища сухая, ее эпителиальный покров тонкий
Цитогенетические варианты синдрома. У больных с кариотипом 45,X обычно отсутствует отцовская X-хромосома; возраст матери не является фактором риска. Кариотип 45,X в большей части случаев обусловлен нерасхождением половых хромосом в 1-м делении мейоза (в результате в зиготу попадает только одна X-хромосома), реже - нарушениями митоза на ранних стадиях дробления зиготы. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих две X-хромосомы (45,X/46,XX), X- и Y-хромосомы (45,X/46,XY) либо клоны с полисомией X-хромосомы (например, 45,X/47,XXX). Иногда наблюдаются транслокации между X-хромосомой и аутосомами. Транслокации и наличие дополнительных клеточных линий у больных с мозаицизмом сильно влияют на формирование фенотипа. Если имеется клон клеток, несущих Y-хромосому, то в зачатках половых желез с одной или с обеих сторон может присутствовать гормонально-активная ткань яичек; наблюдаются наружные половые органы промежуточного типа (от гипертрофированного клитора до почти нормального полового члена). Возможные аберрации X-хромосомы при синдроме Тернера: изохромосома по длинному плечу , в редких случаях изохромосома по короткому плечу ; концевая делеция длинного плеча или делеция всего длинного плеча (Xq –), концевая делеция короткого плеча или делеция всего короткого плеча (Хр –); концевая перестройка X-хромосомы ; кольцевая X-хромосома . Если аберрантная X-хромосома инактивируется, аберрация может вообще не проявляться в фенотипе или проявляется не полностью. В последнем случае аберрация частично компенсируется присутствием нормальной X-хромосомы (эффект дозы гена). Аберрации X-хромосомы нередко сочетаются с мозаицизмом, т. е. с наличием клона клеток 45,X [например, 45,X/46X,i(Xp)]. При транслокации между X-хромосомой и аутосомой кариотип может быть сбалансированным или несбалансированным. Даже если транслокация сбалансирована, частота пороков развития или умственной отсталости повышена. Нормальная X-хромосома при X-аутосомной транслокации обычно инактивируется. В редких случаях у больных с синдромом Тернера (в том числе у больных с мозаицизмом с клоном клеток 45,X) выявляется аберрантная Y-хромосома. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Тернера невелик, за исключением тех случаев, когда у одного или обоих родителей имеется наследуемая X-аутосомная транслокация или когда мать несет клон клеток 45,X.
Характерные признаки синдрома Тернера у новорожденных - лимфатический отек конечностей и пороки сердца (встречаются примерно у 20% больных). Масса тела детей с синдромом Шерешевского - Тернера при рождении меньше нормы. Задержка роста проявляется в любом возрасте, в отдельных случаях с рождения. Пороки в 75% случаев представлены дефектами межжелудочковой перегородки или коарктацией аорты. Кроме того: стеноз аорты, легочной артерии, подковообразная почка, двойные лоханки и мочеточники, ротация, гипоплазия почки. Необходимо обследовать любую девочку или женщину с сильной задержкой роста, даже если другие признаки синдрома отсутствуют. Другие показания для обследования: задержка полового развития, изолированная задержка менархе, дисменорея, бесплодие, повторные самопроизвольные аборты (3 и более), преждевременная менопауза. При УЗИ матка инфантильная, гипоплазирована, придатки в виде тяжей. Рентгенологическое исследование кистей и лучезапястных суставов выявляет отставание дифференцировки костей (костный возраст отстает на 2 - 4 года), гипертрофический остеопороз. На краниограмме гиперпневматизация пазух основной кости. Пневмопельвиограмма - резко гипоплазированная матка и тяжи в местах расположения яичников. Повышение гонадотропной активности, особенно ФСГ в пубертатном периоде (9 - 13 лет), максимальный объем функциональной активности к 16 - 17 годам. Секреция ЛГ имеет такой же характер, но его уровень обычно составляет 1/2 - 1/6 уровня ФСГ. Резкое увеличение ЛГ и ФСГ с частыми хаотичными десинхронизированными колебаниями, сохраняется обратная связь в системе гипофиз - гонады, неоходима эстрогенотерапия. Экскреция эстрогенов низкая, вагинальные мазки атрофического типа. Небольшое повышение СТГ, возможна нечувствительность тканей к тиреоидным гормонам. Снижена толерантность к глюкозе, гликемическая кривая сомнительная или деабетоидна. Окончательный диагноз синдрома Тернера должен быть основан на данных цитогенетического анализа. Следует просматривать не менее 50 клеток.
Ведение больных с синдромом Тернера. Первоочередная задача - детальное обследование больных, особенно девочек младшего возраста. Цель обследования - выявление пороков сердца, расслаивания аорты, аномалий ЖКТ и почек, нарушений слуха. Может потребоваться хирургическое вмешательство. У девочек старшего возраста и у женщин часто встречаются хронический лимфоцитарный тиреоидит, хронические воспалительные заболевания кишечника и артериальная гипертония; эти заболевания требуют длительного консервативного лечения. Лечение соматропином (иногда в сочетании с анаболическими стероидами) ускоряет рост в детстве и увеличивает рост взрослых больных. Лечение соматропином можно начинать с 2 лет (но только в тех случаях, когда рост девочки меньше 5-го процентиля). Заместительную терапию низкими дозами эстрогенов начинают, как правило, после оссификации эпифизов (с 14 лет). Если больная тяжело переживает отсутствие пубертатных изменений, эстрогены назначают раньше. Даже при лечении гормонами вторичные половые признаки часто формируются не полностью. Женщины с синдромом Тернера обычно бесплодны, но в редких случаях происходит спонтанная овуляция и может наступить беременность. У некоторых больных появляются менструации и нормализуется уровень гонадотропных гормонов в отсутствие заместительной гормональной терапии. Риск пороков развития у потомства больных повышен. Женщин с синдромом Тернера предупреждают о риске самопроизвольного аборта и преждевременной менопаузы, а при подозрении на беременность предлагают провести пренатальную диагностику.
Трисомия по X-хромосоме (47,ХХХ) встречается у новорожденных девочек с частотой 1:1000; редко диагностируется в раннем детстве; взрослые больные обычно имеют нормальный женский фенотип.
Немногочисленные проспективные исследования показали, что у женщин с кариотипом 47,XXX наиболее часто отмечаются: высокий рост; умственная отсталость (как правило, легкой степени); позднее развитие речи; эпилепсия; дисменорея; бесплодие. Риск рождения ребенка с трисомией по X-хромосоме повышен у пожилых матерей. Для фертильных женщин с кариотипом 47,XXX риск рождения ребенка с таким же кариотипом невелик. По-видимому, существует защитный механизм, предотвращающий образование или выживание анеуплоидных гамет или зигот. При полисомии X-хромосомы с числом X-хромосом более трех (например, 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) высока вероятность тяжелой умственной отсталости, нарушения пропорций лица, пороков развития скелета или внутренних органов. Синдромы такого рода встречаются редко и обычно имеют спорадический характер.
Синдром Клайнфельтера - это клиническое проявление полисомии по X-хромосоме у мужчин (распространенность около 1:500). Чаще всего наблюдается кариотип 47,XXY (классический вариант синдрома), но встречаются и более редкие кариотипы: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Наличие в кариотипе не менее двух X-хромосом и одной Y-хромосомы - самая распространенная причина первичного гипогонадизма у мужчин.
Примерно у 10% больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм 46,XY/47,XXY. Поскольку в формировании фенотипа участвует клон клеток с нормальным кариотипом, больные с мозаицизмом 46,XY/47,XXY могут иметь нормально развитые половые железы и быть фертильными. Добавочная X-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности. Риск наследования отцовской X-хромосомы не зависит от возраста отца.
Классический вариант синдрома Клайнфельтера представляет собой триаду симптомов в виде гипогонадизма, гинекомастии и дисгенезии семен-ных канальцев яичек.Клиническая диагностика синдрома Клайнфельтера в период новорожденности невозможна, так как никаких характерных особенностей при обследовании новорожденных мальчиков с аномальным набором половых хромосом XXY не выявляется. При исследовании мазков слизистой щек определяются хроматинположительные интерфазные ядра. Несмотря на немногочисленность признаков, клиника синдрома отличается достаточно выраженным полиморфизмом. В зависимости от соматического развития выделяют следующие типы синдрома Клайнфельтера: диспластический - худощавый тип, псевдомускулистый с так называемым евнухоидным отложением жира на бедрах, груди и нижней части живота. При евнухоидном сложении хроматин положительные больные обычно выше среднего роста. Высокий рост больных обусловлен длинными ногами. Отмечается склонность к более узким плечам и более широкому тазу. Определяется плоская и узкая грудная клетка, слабое развитие мускулатуры, сутуловатость. У подростков и больных молодого возраста наблюдается синюшность кистей и стоп, их повышенная потливость. Гинекомастия развивается в препубертатном и пубертатном возрасте с 12 до 16 лет, обычно с двух сторон. Ткань железы больного состоит из протоков, вокруг которых преобладает развитие плотной фиброзной ткани, обычно железы не секретируют. Развитие гинекомастии объясняется повышенным образованием эстрогенов интерстициальными клетками тестикулы. Наружные половые органы мужского типа. Яички опущены в мошонку, плотные, очень маленькие 1,5см.(при норме 5см.). Внутренние половые органы значительно меньших размеров по сравнению с нормой. Оволосение на лице скудное, вместе с тем, характерна низкая граница роста волос на лбу, подмышечное редкое, на лобке обычно женского типа (по всей видимости обусловлено общей количественной и качественной недостаточностью андрогенов, а также пониженной чувствительностью к андрогенам со стороны тканей). Для больных характерен высокий уровень гонадотропинов. Обязательный признак заболевания - гипоплазия гонад - в допубертатном периоде определяется редко. В части случаев в допубертатном периоде проявляются признаки задержки умственного развития, что может служить основанием для исследования полового хроматина. Предварительный диагноз заболевания на основании клинических данных возможен лишь в препубертатном или пубертатном периоде.Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Каждая лишняя Х-хромосома усиливает интеллектуальную недостаточнось.Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ.
Способы лечения бесплодия при синдроме Клайнфельтера пока не разработаны. Заместительную терапию тестостероном обычно начинают с 11-14 лет; при дефиците андрогенов она существенно ускоряет формирование вторичных половых признаков. У взрослых больных на фоне лечения тестостероном повышается половое влечение. При гинекомастии может потребоваться хирургическое вмешательство. Психотерапия способствует социальной адаптации больных с синдромом Клайнфельтера и больных с другими аномалиями половых хромосом.
Кариотип 47,XYY. Этот вариант анеуплоидии наименее изучен, привлекает внимание врачей и возбуждает интерес широкой публики.
Эта хромосомная аномалия встречается у мужчин с частотой 1:800 и редко проявляется в детском возрасте. Взрослые носители кариотипа 47,XYY в большей части случаев имеют нормальный мужской фенотип. Добавочная (отцовская) Y-хромосома появляется чаще всего в результате нерасхождения хроматид во 2-м делении мейоза. Возраст отца не является фактором риска.
Для носителей кариотипа 47,XYY характерен высокий рост; пубертатное ускорение роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно. Часто встречаются мелкие пороки развития; связь кариотипа 47,XYY с крупными пороками развития не доказана. Иногда наблюдаются изменения ЭКГ, шаровидные или абсцедирующие угри и варикозное расширение вен, однако повышенный риск возникновения этих расстройств у лиц с кариотипом 47,XYY не подтвержден. Умственное развитие в пределах нормы, но речевое развитие задерживается. Нередко подростки и мужчины с кариотипом 47,XYY очень агрессивны, склонны к преступным действиям и плохо адаптируются к жизни в обществе. У большинства развитие и функции половых желез нормальные, однако известны случаи недоразвития яичек, бесплодия или пониженной фертильности.
Лечение не требуется. Если кариотип 47,XYY обнаружен в ходе пренатального исследования или у ребенка в препубертатном периоде, нужно правдиво и подробно проконсультировать родителей. Взрослый мужчина, у которого впервые выявлен кариотип 47,XYY, нуждается в психологической поддержке; могут потребоваться медико-генетические консультации. Супружеским парам, в которых мужчина несет кариотип 47,XYY, рекомендуют провести пренатальную диагностику, хотя в таких семьях дети обычно имеют нормальный кариотип.
Еще один синдром протекающий с нарушением полового развития и имеющий выраженный семейный характер называется синдром тестикулярной феминизации. Передается женщинам - носительницам патологического гена, у них отмечается слабое половое оволосение, позднее начало менструаций. Синдром тестикулярной феминизации объясняют недостаточной активностью или нестабильностью фермента 5-&-редуктазы, ответственной за образование важного метаболита тестостерона 5-&-дигидротестостерона, который обеспечивает развитие наружных гениталий по мужскому типу. Показано, что при данном синдроме снижены, либо полностью отсутствуют рецепторы к андрогенам в клетках некоторых тканей. При отсутствии реакции тканей на половой гормон тоническая секреция гонадотропинов повышается. При тестикулярной феминизации резко повышено содержание ЛГ в крови. Гонадотропины, взаимодействуя со специфическими рецепторами, расположенными внутри клеточных мембран не только реагируют с рецепторными белками, но и влияют на их образование. Большие количества ЛГ тормозят собственные рецепторы. Несмотря на ареактивность тканей к андрогенам, происходит нормальная маскулинизация центров регулирующих секрецию гонадотропинов. Большинство исследователей считают, что в основе патогенеза лежит генетически обусловленная ареактивность тканей к андрогенам при сохраненной чувствительности к эстрогенам. Фетальные яички обладают антимюллеровыми свойствами что приводит к атрофии парамезонефральных протоков. В следствие этого у больных отсутствует матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Внутренние гениталии мужские, предстательной железы нет, есть слепой влагалищный отросток урогенитального синуса. При полной ареактивности тканей к андрогенам или нарушении биосинтеза тестостерона маскулинизации наружных гениталий не происходит и они сохраняют женское, нейтральное строение. Явления феминизации в пубертатном периоде объясняются повышенной продукцией эстрогенов яичками вследствии усиленной стимуляции гонадотропинами. Выделяют две формы в зависимости от выраженности эстрогеного и андрогеного воздествия. Для полной формы характерно полное отсутствие чувствительности к андрогенам в результате чего больные имеют женский фенотип и правильное строение наружных гениталий. В пубертатном периоде формируется женское строение тела, развиваются молочные железы. Половое оволосение чаще отсутствует или очень скудное, тогда как волосы на голове великолепные, внешность привлекательная, миловидная, женственная. Неполная форма характеризуется частично сохранной чувствительностью органов-мишений к андрогенам, что выражается в незавершенной маскулинизации наружных гениталий проявляющейся уже при рождении. В пубертатном периоде маскулинные черты, интерсексуальное телосложение. Основными признаками синдрома тестикулярной феминизации являются генетический и гонадный мужской пол, отсутствие матки, маточных труб, верхней трети влагалища, незавершенная маскулинизация наружных гениталий, развитие феминизации в пубертатный период. Нет полового оволосения, менструаций. Цитогенетически: половой хроматин отрицательный, кариотип - мужской 46 XY. Уровень базального тестостерона находится в пределах возрастной нормы для мальчиков. Уровень базального эстрадиола превышает возрастную норму для мальчиков, а в некоторых случаях приближается к возрастной норме девочек. Функциональная проба с хорионическим гонадотропином неоднозначна. Повышен уровень ЛГ. Повышение гонадотропной активности наблюдается в 12 - 13 лет. В 13 - 14 лет увеличивается уровень тестостерона и эстрадиола. К 16 - 17 годам тестостерон приближается к возрастной норме мальчиков, а уровень эстрадиола повышается.
Нарушения проловой дифференцировки могут быть обусловлены не только хромосомными аберрациями, но и генными мутациями и различными эмбриотоксическими факторами. В следствие этого в практике встречается множество синдромов протекающих с теми или иными признаками нарушений полового развития. Ниже приведено ряд синдромов в ядерные признаки (т.е. встречается в 80% наблюдений этого синдрома) которых входят некоторые провления нарушений полового развития.
Перрольта синдром
: глухота, тугоухость любого типа; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипогонадизм; а-, гипоплазия, однорогая матка; нанизм пропорциональный; атаксия; задержка интеллектуального развития; короткая шея; сколиоз и др.. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Вудхауза олигофрении - глухоты - гипогонадизма синдром:
задержка интеллектуального развития; глухота, тугоухость; гипогонадизм; сахарный диабет; гипотрихоз скальпа; а-, гипоплазия бровей; а-, гипоплазия, однорогая матка;а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипоплазия грудных желез и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Де Груши олигофрении - нанизма - инверсии пола синдром:
задержка интеллектального развития; микроцефалия;а-, гипоплазия, однорогая матка; инверсия пола, ХУ дисгенез; нанизм пропорциональный; гирсутизм, густые брови, большой нос; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипоплазия половых губ и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Майнека полидактилии - мочеполовых аномалий синдром:
а-, гипоплазия почек; а-, гипоплазия, однорогая матка;а-, гипоплазия, дисгенезия яичников;опухоли половых желез; пренатальная гипоплазия и др..Неуточненный тип наследования.Тиби олигофрении - ожирения - гипогонадизма синдром:
задержка интеллектуального развития;гинекомастия; гипогонадизм; ожирение; арахнодактилия кисти; а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников;сутулость; Х-образное искривление ног и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Ульнаро - маммарный синдром:
гипоплазия сосков; гипогонадизм; а-, гипо-плазия 4-5 пальцев кисти или стопы; микроцефалия; а-, гипоплазия однорогая матка; нанизм пропорциональный; ожирение; евнухоидное сложение и др..Хеймета глухоты - нефропатии - гипогонадизма синдром:
глухота,тугоухость; нефропатия, протеинурия; гипогонадизм; начало заболевания после 5 лет; а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; аменоррея и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Аль - Эвейди гипотрихоза - гипогонадизма синдром:
а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия яичек; гипогонадизм; очаговая алопеция; гипотрихоз тела; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; аменоррея и др.. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Бернара - Уэйла неврологических аномалий - гипогонадизма синдром:
атаксия; дизартрия, дислалия; гипогонадизм; высокий свод стопы; начало заболевания после 10 лет; аменоррея и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Фразье гонадального дисгенеза - нефропатии синдром: нефропатия; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; инверсия пола, ХУ дисгенез; аменоррея и др..Неуточненный тип наследования.
Бенгстеда олигофрении - нанизма - гипогонадизма синдром: атаксия; задержка интеллектуального развития; микроцефалия; гипогонадизм; нанизм пропорциональный; сахарный диабет и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Броснека олигофрении - нанизма - инверсии пола синдром: задержка интеллектуального развития; тригонцефалия; атрезия, стеноз слуховых проходов;инверсия пола, ХУ дисгенез; нанизм пропорциональный; а-, гипоплазия, однорогая матка и др..Наследование по аутосомно-рецессивному типу.
Малоуфа кардиопатии - гипогонадизма синдром: птоз век; широкая, высокая спинка носа, переносье; кардиопатия; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипогонадизм и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Неумена множественной гипоплазии эндокринных желез синдром: а-, гипоплазия гипофиза, щитовидной железы, надпочечников; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников, яичек. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Вейнштейна глухоты - катаракты - нанизма - гипогонадизма синдром: катаракта; глухота, тугоухость; гипогонадизм; нанизм; ожирение.
Фриска аномалий лица - гипогонадизма синдром: задержка интеллектуального развития; энофтальм; широкая спинка носа, переносье; прогения; гипогонадизм; евнухоидное сложение и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Фитч нанизма - аномалий кистей - гипогонадизма синдром: гипогонадизм; нанизм; изодактилия; а-, гипоплазия фаланг кистей и др..Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Фамизимы акромегалии - черного акантоза синдром: широкая спинка носа, толстые губы, макрогения; гипогонадизм; нанизм; брахидактилия; черный акантоз; нечувствительность к инсулину. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Следует отметить, что распространенность в популяциях вышеперечисленных синдромов невелика: для подавляющего большинства данных нозологий составляет 1:200000-500000.
Дифференциальный диагноз.
Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.
Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.
1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом , так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1-0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100-150 мг/м 2 /сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м 2 /сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.
2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.
3. Одновременно проводят УЗИ почек , так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.
4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).
5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз - вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы - повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников - недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.
6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом . Эти пробы позволяют:
а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).
б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.
Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют уровни стероидов в сыворотке на 4-е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м 2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.
7. Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).
8. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания.
Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.
1. В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.
2. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.
3. Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:
а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.
б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.
Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.
Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы - синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.
1. Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма - недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.
2. При потере соли обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:
а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона.
б. Отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон повышено.
3. Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.
Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.
1. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.
2. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном : если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.
Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.
1. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: C oloboma - колобома, H eart defect - порок сердца, A tresia choanae - атрезия хоан, R etarded growth and development - задержка роста и развития, G enital anomalies - аномалии наружных половых органов, E ar anomalies - аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.
2. Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: V ertebral anomalies - аномалии позвонков и других костей, A nal atresia - атрезия заднего прохода, C ardiac defects - пороки сердца, T racheoE sophageal fistula - трахеопищеводные свищи, R adial dysplasia and R enal anomalies - дисплазия лучевой кости и аномалии почек, L imb anomalies - пороки развития конечностей (например, полидактилия).
3. Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.
Лечение.
Ведение ребенка с наружными половыми органами промежуточного типа - сложная работа, которую надо планировать на несколько лет вперед. Главные составляющие лечения: реконструктивные операции, медикаментозная терапия, психологическая помощь больному и его семье.
План реконструктивных операций
1. Девочкам проводят пластику или резекцию клитора. Мы рекомендуем выполнять эти операции между 1,5 и 2 годами. Другие авторы предпочитают более ранние сроки. Но всеми признано, что цель операции - восстановить нормальный вид половых органов до того, как ребенок начнет осознавать свое состояние. Операции по реконструкции влагалища следует отложить до подросткового возраста. Для этой операции требуются трансплантаты фиксированной формы, а в послеоперационном периоде применяют влагалищные расширители. Поэтому успешный исход зависит от сотрудничества больной и ее желания лечиться; в противном случае может возникнуть стеноз влагалища.
2. У мальчиков фаллопластику проводят обычно в несколько этапов, что зависит от степени гипоспадии и степени искривления полового члена. В отсутствие яичек их замещают трансплантатами, выкроенными из мошонки. Мы предпочитаем проводить подросткам одномоментную имплантацию полового члена с протезом взрослого размерапосле короткого курса андрогенов. Если же ребенок начинает страдать от своей аномалии в более раннем возрасте, операцию делают раньше и применяют протез детского размера.
3. Лечение ребенка с врожденными аномалиями должно быть комплексным.
План комплексного лечения
1. Показания к медикаментозному и хирургическому лечению определяет специалист (обычно - детский эндокринолог). Длительное лечение должно включать регулярные беседы с родителями. Они позволяют родителям лучше понять, что происходит с ребенком, и укрепляют доверие к врачу.
2. Если причина аномалии - аутосомно-рецессивное или сцепленное с X-хромосомой заболевание, показано медико-генетическое консультирование. Может потребоваться обследование родственников (особенно при заболеваниях, обусловленных резистентностью к андрогенам).
3. Длительное лечение и повторные операции - тяжелое испытание для больных и их родственников. Поэтому к ним всегда надо относиться с теплотой и сочувствием.
Используемая литература.
1. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е.,
«Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» М. Практика 1996г.
2. Вельтищева Ю. Е. Бочкова Н.П.
« Наследственная патология человека» руководство в 2 - х томах. п/р М. 1992
3.http://www.erudition.ru
4. http : // www . medicum . nnov . ru
5.http : //www .farmo.ru
Пол человека (как и всех млекопитающих) определяется набором половых хромосом - XY и XX, которые содержат необходимые гены, включающие процесс трансформации первичной бипотенциальной гонады в тестикул или в яичник. Функционирующие яички обусловливают формирование внутренних и наружных мужских гениталий. Женский тип формирования внутренних и наружных гениталий является базовым, не требует активного гормонального влияния и развивается при отсутствии яичек.Процесс дифференцировки пола в период эмбриогенеза разграничен на три основных этапа. Первый этап - общий для эмбрионов любого пола, ограничен 1-7 нед эмбриогенеза. В этот период формируются недифференцированные первичные гонады и предшественники внутренних и наружных гениталий, общие для плода любого пола.
К 4 нед развития от урогенитального гребешка (производного мезодермы) дифференцируются фетальные надпочечники и первичная гонада в виде утолщения целомического эпителия над мезонефросом (первичной почкой). С 4 нед в первичную гонаду начинают активно мигрировать примордиальные герминативные клетки - гоноциты. Этот процесс контролируется большим количеством генов аутосомного происхождения. Предшественники внутренних половых органов у плода любого пола формируются к 4 нед эмбриогенеза и представляют собой две пары протоков, отшнуровывающихся от части мезонефроса, не участвующего в образовании первичной гонады: вольфовы и мюллеровы протоки. Оба этих протока заканчиваются в урогенитальном синусе - едином мочеполовом отверстии, открывающемся на промежности. Вольфовы протоки являются предшественниками внутренних половых органов мальчика, мюллеровы протоки - предшественники внутренних гениталий девочки. Предшественники наружных гениталий формируются из обшего эктодермального зачатка - генитального бугорка, двух уретральных складок и валиков. Патология на этом этапе: мутации аутосомных генов, экспрессирующихся в урогенитальном кольце, приводят к гонадному дисгенезу у плода любого генетического пола в сочетании с патологией почек, надпочечников и других органов.
Второй этап эмбриональной дифференцировки пола - формирование из первичной гонады тестикула или яичника (7-10 нед). Этот критический период эмбриогенеза обусловлен влиянием генов, экспрессирующихся на половых хромосомах. К 7-8 нед эмбриогенеза начинает экспрессироваться ген SRY, локализованный на коротком плече Y-хромосомы. Экспрессия этого гена служит сигналом для дифференцировки клеток Сертоли, которые начинают ограничивать герминативные клетки, формируя тубулярную структуру (7-8 нед). Клетки Лейдига дифференцируются чуть позже (8-10 нед) и быстро формируют свою ультраструктуру, включая ферменты стероидогенеза и рецепторы к лютропину/ХГ, что приводит к повышению секре¬ции тестостерона.
Отсутствие экспрессии SPY является сигналом для дифференцировки первичной гонады в яичник. Однако одного этого фактора недостаточно. Для полноценного формирования овариальных структур необходимо участие других генетических факторов. Наиболее важным является ген, экспрессирующийся.на Х-хромосоме. Удвоение этого гена (при кариотипе XX) - необходимое условие для овариальной дифференцировки, поэтому ген имеет название DSS - dosage-sensitive sex reversal region on Xchromosome (в литературе этот ген известен под названием DAX1-ген (Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenital, on Xchromo- some), т. к. его мутации у мальчиков приводят к врожденной аплазии надпочечников). После получения необходимого генетического сигнала о возможности формирования первичной гонады в яичник, герминативные клетки начинают перемещаться к периферии, формируя корковый слой яичника. С 8 по 13 нед эмбриогенеза число герминативных клеток в яичнике начинает стремительно увеличиваться за счет массивного митотического деления. С 13 нед митотическое деление прекращается - оогонии превращаются в ооциты. Ооциты окружаются слоем веретенообразных клеток - предшественников гранулезы. Клетки гранулезы содержат необходимые ферментные системы стероидогенеза, однако рецепторы к лютропину и фолликулостимулирующему гормону на поверхности этих клеток отсутствуют, поэтому секреция эстрогенов в яичниках в эмбриональный период минимальна. Патология на этом этапе: отсутствие гена SRY у субъекта с нормальным кариотипом XY приводит к дисгенезии тестикул. И наоборот, наличие SRY y субъекта с нормальным женским кариотипом приводит в формированию первичной гонады в тестикул (XX - мужчины, истинный гермафродитизм). Возможны патологические ситуации, когда происходит удвоение гена DSS у субъекта с нормальным мужским кариотипом XY- в этой ситуации первичная гонада трансформируется в яичник. Недостаточность дозы DSS приводит к гонадному дисгенезу у субъектов с кариотипом ХО.
Третий, завершающий этап половой дифференцировки - формирование внутренних и наружных гениталий плода (9-14 нед). Этот этап у плода мужского пола полностью зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. Клетки Сертоли с 9 по 10 нед эмбриогенеза секретируют белок - антимюллеровый гормон, который приводит к регрессу мюллеровых протоков. Клетки Лейдига, стимулированные плацентарным ХГ, а затем и собственным лютропином, секретируют нарастающее количество тестостерона, концентрация которого у плода к 14 нед развития достигает пубертатных значений. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. Активный метаболит тестостерона (продукт воздействия клеточного фермента 5а-редуктазы - дигидротестостерон) активно трансформирует предшественники наружных гениталий: половой бугорок - в половой член, половые складки - в мошонку, формируя мужской тип половых органов.
У плода женского пола отсутствие антимюллерового гормона приводит к персистенции мюллеровых протоков, из которых формируются матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы трубы. Отсутствие тестостерона приводит к регрессу вольфовых протоков. Отсутствие дигидротестостерона приводит к формированию женских наружных гениталий: половой бугорок сохраняется как клитор, половые складки - как половые губы. Патология на этом этапе: различные варианты ложного мужского и женского гермафродитизма. Дефект секреции антимюллерового гормона у мальчиков приводит к формированию у них матки и фаллопиевых труб (иногда - как случайная находка у здоровых мужчин, чаше - сочетание с бесплодием). Дефект биосинтеза тестостерона и дигидротестостерона - фемининное или бисексуальное строение наружных гениталий при нормальном развитии тестикул.
У девочек экстрагонадальная секреция тестостерона приводит к андрогенизации наружных гениталий при нормально сформированных яичниках. Повышенная экспрессия антимюллерового гормона приводит к агенезии матки и влагалища (синдром Рокитанского).
Классификация нарушений формирования пола.
Хромосомные нарушения формирования пола:
- синдром Шерешевского-Тернера 45X0;
- синдром Кляйнфельтера 47XXY;
смешанная дисгенезия гонад 46XY/45XO;
- овотестикулярное нарушение формирование пола 46XY/46XX.
Нарушение формирования пола 46XY:
- обусловленное нарушением развития гонад;
овотестикулярное нарушение формирования пола 46XY;
дисгенезия гонад;
синдром эмбриональной тестикулярной регрессии;
- обусловленное нарушением биосинтеза тестостерона:
дефект рецептора лютропина;
дефект STAR-протеина;
дефицит 20,22-десмолазы;
дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы;
дефицит 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит оксидоредуктазы;
дефицит 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
- обусловленное нарушением метаболизма или действия тестостерона:
дефицит 5-а-редуктазы;
синдром резистентности к андрогенам вследствие дефекта рецептора к андрогенам;
- эмбриопатии, не связанные с эндокринной дисфункцией.
Нарушение формирования пола 46ХХ:
- обусловленное нарушением развития гонад:
дисгенезия гонад;
овотестикулярное нарушение формирования пола 46ХХ;
тестикулярное нарушение формирования пола 46XX;
- обусловленное внутриутробной гиперандрогенией:
врожденная дисфункция коры надпочечников:
дефицит 21 -гидроксилазы;
дефицит 11-Р-гидроксилазы;
дефицит 3-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит ароматазы;
ятрогенная внутриутробная гиперандрогения;
вирилизируюшие заболевания матери;
- эмбриопатии.
Диагностика нарушений формирования пола:
Кариотип.
Электролиты (калий, натрий).
УЗИ органов малого таза.
Гормоны крови.
Проба с хорионическим гонадропином человека (по 1000-1500 Ед 1 раз/сут в течение 3 дней, на 5 день забор крови на тестостерон, дигидротестостерон, андростендион).
Проба с адренокортикотронном гормоном (синактендепо) 250 мг в/м однократно, забор крови через 10-12 и через 24 ч на кортизол, 17-ОНП, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиадростерона сульфата, андростендион, 11-дезоксикортизол.
Молекулярно-генетические исследования.
Лапароскопия.
При первичном осмотре уточняют строение наружных половых органов, которое оценивается по шкале Прадера. Если удается пальпировать гонады в расщепленной мошонке или по ходу паховых каналов, речь идет о тестикулах. Поскольку значительная часть нарушений формирования пола приходится на раз-личные формы нарушения стероидогенеза, которые могут сопровождаться надпочечниковой недостаточностью, важно новорожденным проводить мониторинг электролитов крови во избежание развития сольтеряющего криза. Нарастающая гиперпигментация свидетельствует в пользу врожденной дисфункции коры надпочечников. Обязательно всем новорожденным проводится цитогенетическое исследование. Определение кариотипа не должно служить поводом для выбора паспортного пола ребенка.
В первые дни жизни проводится УЗИ органов малого таза, при котором оценивается наличие или отсутствие матки и осуществляется поиск гонад. При нарушении формирования пола, связанных с нарушением закладки и развития гонад, как правило, независимо от кариотипа у пациентов имеется производные мюллеровых протоков. Отсутствие матки при кариотипе 46XY свидетельствует в пользу форм нарушения формирования пола, связанных с на-рушением синтеза или действия андрогенов. Отсутствие пальпируемых гонад, наличие матки при УЗИ и кариотип 46ХХ у ребенка с неправильным строением гениталий чаше всего обусловлены дефицитом 21-гидроксилазы. Под-тверждается диагноз высоким уровнем 17-ОНП крови.
«Золотым стандартом» в диагностике нарушений формирования пола является проба с хорионическим гонадотропином человека, которая позволяет оценить наличие и функциональную активность тестикулярной ткани и выявить нарушения в биосинтезе тестостерона. На пробе оценивается степень повышения уровня тестостерона и дигидротестостерона, а также соотношение тестостерона к андростендиону, как маркер дефицита 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы.
Для дифференциальной диагностики различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников используется проба с адренокортикотронным гормоном, на которой оценивается соотношение предшественников к продуктам стероидогенеза. Целесообразно исследование стероидов с помощью метода тандемной масс-спектрометрии или жидкостной хроматографии.
Нередко дисгенезия гонад сочетается с пороками развития почек, что может быть выявлено с помощью УЗИ и анализов мочи. Если не удается обнаружить гонады в мошонке или паховых каналах и имеется кариотип 46XY или положительная проба с хорионическим гонадотропином человека, необходимо проведение лапароскопии с возможной биопсией гонад. Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола может быть установлен только после диагностической лапароскопии. При дисгенезии гонад велика вероятность развития гонадобластом.
Во многих случаях нарушения формирования пола установить нозологическую форму можно только по результатам молекулярно-генетического исследования. В ряде случаев установить причину нарушения формирования пола на сегодняшний день не удается.
Нужно помнить, что причинами микропениса и/или двустороннего крипторхизма могут быть гипопитуитаризм и изолированный гипогонадотропный гипогонадизм. В таком случае проводится гормональное обследование, у мальчиков первых трех месяцев жизни информативным будет определение уровней лютропин, фолликулостимулирующий гормон и тестостерона и при необходимости проба с аналогами лютропина.
Нозологические формы нарушения формирования пола
Овотестикулярное нарушение формирования пола
Одновременное формирование тестикулярной и овариальной ткани у одного субъекта обозначается как овотестикулярное нарушение формирования пола, или, по старой классификации, истинный гермафродитизм. Гонады - тестикул и яичник - могут быть сформированы изолированно или овариальная и тестикулярная ткань могут находиться в пределах одной гонады - ovotestis. Кариотип при овотестикулярном нарушении формирования пола достаточно вариабелен. С наибольшей частотой встречается нормальный женский кариотип - 46ХХ, реже - нормальный мужской - 46XY или мозаика 46XX/46XY (химеризм). Клинические проявления данной формы нарушения формирования пола разнообразны и обусловлены функциональной активностью овариальной или тестикулярной ткани. При рождении наружные гениталии имеют бисексуальное строение, часто имеется паховая грыжа, содержащая одну из гонад (как правило, тестикул или ovotestis). Строение внутрен¬них гениталий также вариабельно и отражает эндокринную функцию гонад во внутриутробный период. Матка и маточные трубы формируются на стороне локализации яичника. При двустороннем ovotestis матка рудиментарна. В пубертатном возрасте чаще преобладает овариальная активность, сопровождающаяся повышенной секрецией эстрогенов. У подростка, воспитывающегося как мальчик, увеличиваются молочные железы, появляются выделения из половых путей. Значительно реже встречаются случаи с преобладанием тестикулярной активности. При этом в пубертате отмечаются явления андрогенизации.
Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола окончательно подтверждается после гистологического исследования гонад при проведении диагностической лапаротомии. Обнаруженные ovotestis подлежат обязательному удалению в связи с высоким риском малигнизации. У большинства детей предпочтительнее выбор женской половой принадлежности, т. к. тестикулярная ткань, как правило, неполноценна, дисгенетична и также подлежит удалению. Обнаружение ткани яичника является неоспоримым доводом в пользу выбора женского пола, т. к. овариальная ткань обладает хорошей функциональной активностью и обеспечивает в пубертатном возрасте самостоятельное половое созревание.
Смешанная дисгенезия гонад
Смешанная дисгенезия яичек характеризуется асимметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрековая гонада и тестикул с противоположной стороны. Причиной являются хромосомные аномалии в виде мозаицизма 45XO/46XY. Наружные гениталии при рождении бисексуальны (расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус). Все пациенты имеют женские внутренние гениталии: матку, фаллопиевы трубы, формирующиеся в большей степени со стороны стрековой гонады. В фенотипе могут отмечаться стигмы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. В период пубертата возможно удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков вследствие сохраненной андрогеновой функции яичка. Возможна адаптация в мужском поле после соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий (создание пениальной уретры) и обязательном удалении стрековой гонады в связи с опасностью гонадобластоза (до 25%). Яичко, расположенное в мошонке, требует обязательного контроля на предмет развития опухоли, у подростков проводят биопсию для исключения карциномы in situ. При меньшей степени вирилизации гениталий целесообразно проводить адаптацию в женском поле, поскольку пациенты имеют матку, ухудшенный ростовой прогноз и риск развития гонадобластомы. В таком случае гонадэктомия проводится в допубертатном возрасте для предотвращения вирилизации в период полового созревания, кроме того, проводятся феминизирующая пластика и заместительная терапия женскими половыми гормонами.
Дисгенезия гонад 46 XY
Дисгенезия гонад 46XY характеризуется двусторонним дисгенезом яичек с недостаточной функцией клеток Лейдига и Сертоли. Причиной дисгенезии гонад являются мутации генов, ответственных за дифференцировку яичка (WTI, SF1, SRY, SOX9, DHH, ATRX, ARX) или чрезмерная экспрессия факторов, которые в избыточном количестве препятствую нормальной дифференцировкс яичка (DAXI, SOX9). В случае полной агенезии гонад имеется правильное женское строение наружных и внутренних гениталий, заболевание выявляется в период пубертата при отсутствии полового развития. При частичной дисгенезии гонад имеется слабая маскулинизация наружных гениталий, чаще всего имеются производные мюллеровых протоков. В пу-бертатном возрасте проявляются клинические и гормональные признаки гипергонадотропного гипогонадизма. При дисгенезии гонад существует высокий риск развития гонадобластом (семиномы и дисгерминомы). Часто имеет место сочетание дисгенезии гонад с пороками развития почек и нервной системы. Отсутствие функциональной способности яичек диктует выбор женского пола с проведением феминизирующей коррекции наружных гениталий и обязательным удалением дисгенетичных гонад. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию женскими половыми гормонами.
Синдром эмбриональной тестикулярной регрессии
Причина данного синдрома на сегодняшний день неизвестна. У пациентов отсутствуют производные мюллеровых протоков, и наружные гениталии чаше всего имеют правильное мужское строение, что говорит о функциональной активности тестикул во внутриутробном периоде. Как правило, пациенты хорошо адаптируются в мужском поле, в пубертатный период проводится заместительная терапия андрогенами.
Дефект рецептора лютропина
Дефект рецептора лютропина у мальчиков (46XY) приводит к резкой гипоплазии или аплазии клеток Лейдига в тестикулах. Клинические проявления дефекта рецептора лютропина чрезвычайно варьируют: от выраженных проявлений гермафродитизма с фемининным строением наружных гениталий до симптомов первичной гонадной недостаточности и микропениса у мальчиков с нормальным формированием гениталий, соответствующих мужскому фенотипу. Дифференцировка внутренних мужских половых органов, формирующихся из вольфовых протоков, нарушена. Внутренние женские половые органы - дериваты мюллеровых протоков - отсутствуют, т. к. внутриутробная секреция антимюллерового гормона обеспечивается клетками Сертоли, функция которых сохранена. При гистологическом исследовании тестикул выявляется полное отсутствие или резкая гипоплазия клеток Лейдига. Клетки Сертоли и сперматогонии сохранны. Уровень лютропина и соотношение лютропина/фолликулостимулирующего гормона резко повышены, концентрация тестостерона минимальна и не возрастает после введения хорионического гонадотропина человека.
Нарушение биосинтеза тестостерона
Существует четыре ферментные системы, участвующие в биосинтезе андрогенов. Три из них (CYP11A1, CYP17, HSD3B2) и функционирующий StAR-протеин контролируют ранние ступени стероидного биосинтеза и являются общими для синтеза кортизола и андрогенов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Дефицит этих ферментов и белков приводит к врожденной дисфункции коры надпочечников. Конечный этап биосинтеза тестостерона происходит только в гонадах, фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа переводит андростендион в тестостерон.
Недостаток тестостерона в период внутриутробного развития у мальчиков ведет к недостаточной маскулинизации наружных гениталий, а при полном блоке - к их фемининному строению.
Дефект StAR-протеина - белка, контролирующе¬го перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где он становится доступным для дальнейшего ферментативного превращения, вызывает врожденную липоидную гиперплазию надпочечников - тяжелое заболевание, сопровождающееся дефицитом всех классов стероидов в надпочечниках и гонадах. Ведущие клинические симптомы обусловлены тяжелой глюко- и минералокортикоидной недостаточностью. Отсутствие секреции андрогенов в период внутриутробного развития у мальчиков приводит к полному отсутствию или недостаточной маскулинизации наружных гениталий.
Дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы (Р450с17) - фермента, осуществляющего 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона и отщепление боковой цепи С 17-С20, приводит к нарушению биосинтеза кортизола в надпочечниках и андрогенов в надпочечниках и гонадах. Биосинтез минералокортикоидов не нарушен. У мальчиков дефицит фермента Р450с17 приводит к выраженным проявлениям гермафродитизма: наружные гениталии могут быть полностью фемининны или умеренно андрогенизированы. Внутренние половые органы недифференцированы, однако дериваты мюллеровых протоков атрофированы. Яички гипоплазированы, в пубертатном возрасте развиваются клинические и гормональные симптомы первичного гипогонадизма. Характерной особенностью данной формы врожденной дисфункции коры надпочечников является выраженная артериальная гипертензия, обусловленная избытком минералокортикоидов (кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона) - предшественников биосинтеза альдостерона.
Дефицит 3-b-гидроксистероид-дегидрогеназы - редкая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, приводящая к выраженной недостаточности минералокортикоидной, глюкокортикоидной и андрогеновой продукции. Фермент способствует превращению прегненолона в прогестерон, 17-а-прегненолона в 17-а-прогестерон, дегидроэпиандростерона в андростендион, т. е. участвует в биосинтезе стероидов, необходимых для образования минералокортикоидов, глюкор- тикоидов и половых стероидов. При гормональном исследовании выявляется снижение уровней прогестерона, 17-ос-гидроксипрогестерона, 11-дезоксикортизола, кортизола, 11-дезоксикортикостерона, альдостерона, андростендиона и тестостерона - Д-4-стероидов, биосинтез которых требует участия 3-b-HSD2. Уровень Д-5-стероидов, предшествующих ферментативному блоку, - 17-а-гидроксипрегненолона, прегненолона и дегидроэпиандростерона - значительно повышен. У мальчиков слабая андрогеновая активность дегидроэпиадростерона недостаточна для полной андрогенизации наружных гениталий: кавернозные тела полового члена недоразвиты, имеется гипоспадия.
Дефицит 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы. Фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа тип 3 (17-р-ГСД 3) осуществляет свое действие только в гонадах, превращая андростендион в тестостерон. Его дефицит не сопровождается глюкокортикоидными и минералокортикоидными нарушениями, следовательно, данная форма нарушения стероидогенеза не относится к группе врожденно йдисфункции коры надпочечников. Мальчики с этим ферментативным дефектом при рождении имеют практически женский тип строения наруж¬ных гениталий. В пубертатном возрасте значительно возрастает уровень андростендиона, который на периферии превращается в тестостерон с помощью 17-р-гидроксистероиддегидрогеназ других типов, экспрессирующихся вне гонад. В гормональном статусе выявляются высокие уровни андростендиона и эстрона при сниженном или нормальном содержании тестостерона.
Дефицит 5-а-редуктазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене SRD5A2. Фермент 5-а-редуктаза переводит тестостерон в дигидротестостерон, который необходим для маскулинизации наружных гениталий у мальчиков. Строение наружных гениталий у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы ближе к женскому типу, в то время как внутренние половые органы сформированы правильно по, мужскому типу. В пубертатный период при нарастающем уровне тестостерона происходит выраженная маскулинизация за счет активности 5-а-редуктазы 1-го типа. У части пациентов сохранена фертильность, в связи с чем оправдана адаптация в мужском поле. Гормональной характеристикой заболевания является резкое снижение уровня ДГТ при нормальном уровне тестостерона на фоне стимуляции хорионического гонадотропина человека.
Синдром резистентности к андрогенам
Синдром резистентности к андрогенам (синдром тес-тикулярной феминизации) является одной из самых частых причин нарушений формирования пола 46XY. Частота встречаемости составляет 1:50 000 новорожденных мальчиков. Заболевание имеет Х-сцепленный характер наследования. Патогенез заболевания обусловлен дефектом гена рецептора андрогенов. Существуют два основных клинических варианта синдрома: полная форма, при которой наружные гениталии имеют нормальное женское строение, и неполная, при которой наружные гениталии имеют различную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков (матка, фаллопиевы трубы) отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо закачивается. Производные вольфовых протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток семенника) в различной степени гипоплазированы.
При полной форме заболевания отсутствуют все признаки, обусловленные действием андрогенов. Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Гонады могут находиться брюшной полости или в паховых каналах, реже - в больших половых губах. В пубертатном возрасте формируется нормальный женский фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение отсутствует. Выбор женского пола никогда не вызывает сомнений. Диагноз в допубертатном возрасте ста-вится лишь случайно, при операции по поводу паховой грыжи, при которой в области паховых каналов обнаруживаются тестикулы. В пубертатном возрасте пациентки обследуются по поводу первичной аменореи, при этом обнаруживается аплазия матки и слепой вагинальный отросток. При гормональном обследовании определяются высокие показатели тестостерона. Уровень эстрадиола повышен по сравнению с нормой для мужчин, но ниже, чем у женщин в фолликулиновую фазу цикла. Повышенный уровень Э2 является следствием периферического превращения большого количества Т и достаточен для реализации фемининного фенотипа пациентов. Отсутствие влияния андрогенов на гонадотропную функцию гипофиза приводит к значительному повышению уровня лютропина, концентрация фолликулостимулирующего гормона не изменяется. При гистологическом исследовании гонад выявляется гиперплазия клеток Лейдига, сперматогенез отсутствует. Высокий риск развития новообразований диктует необходимость оперативного удаления тестикул и последующей заместительной терапии женскими половыми гормонами.
В этот период производится операция по созданию полно-ценного влагалища - кольпопоэз. Неполные формы синдрома андрогеновой нечувствительности чрезвычайно гетерогенны. У большинства детей при неполной форме андрогеновой нечувствительности имеется мошоночная или пениальная форма гипоспадии, характерная шалевидная расщепленная мошонка, недо-развитие кавернозных тел полового члена. Тестикулы чаше локализованы в расщепленной мошонке или находятся в паховом канале. В пубертатном возрасте развиваются молочные железы, больные хорошо адаптируются в женском поле. Вариант фенотипа, при котором строение наружных близко к нормальному мужскому, носит название синдром Рейфенштейна. Имеются сообщения о патологии андрогеновых рецепторов при таких нарушениях, как микропенис, изолированная гипоспадия, азооспермия. В пубертатном возрасте большинство пациентов имеют гинекомастию, недостаточное развитие полового оволосения. В гормональном статусе отмечается повышение уровней тестостерона и лютропин. Во всех случаях, за исключением синдрома Рейфенштейна, предпочтительнее выбор женского пола с последующей пластикой наружных гениталий и вагины, удалением гонад и заместительной терапией женскими по-ловыми гормонами с пубертатного возраста.
Около 1:20 000 мальчиков имеют кариотип 46ХХ. В отличие от пациентов с истинным гермафродитизмом, эти больные не имеют бисексуального строения наружных гениталии. Половой член и мошонка сформированы по мужскому типу, однако могут встречаться гипоспадия и микропенис. Внутренние гениталии также соответствуют мужскому полу, яички, как правило, не опущены и гипоплазированы. В пубертатном возрасте определяются симптомы парциальной недостаточности тестостерона, показатели лютропина и фолликулостимулирующего гормона повышены. Взрослые ХХ-мужчины бесплодны. В отличие от пациентов с синдромом Кляйнфельтера, ХХ-мужчины не имеют нарушений интеллекта. Для них также не характерны высокорослость и гинекомастия. Предполагаемой причиной заболевания является транслокация SRY отцовской Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосомы в период мейоза предшественников сперматозоидов. Однако наличие SRY доказано только у части ХХ-мальчиков.
Врожденная дисфункция коры надпочечников, приводящая к нарушениям формирования пола 46ХХ (дефицит 21-гидроксилазы, 11-b-гид- роксилазы, 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы). Дефицит 21 -гидроксилазы - самая частая причина нарушения формирования пола 46ХХ. Частота встречаемости заболевания составляет 1:14 000 новорожденных. Дефицит 11-Р-гидроксилазы встречается в 10 раз реже. Патогенез врожденно йдисфункции коры надпочечников обусловлен врожденным дефицитом ферментных систем адреналового стероидогенеза, приводящим к недостаточной секреции кортизола, что приводит к гиперпродукции адренокортикотронного гормона и гиперстимуляции надпочечников. В этих условиях надпочечники начинают секретировать огромное количество стероидов, предшествующих ферментному блоку, которые при данных формах служат источником для биосинтеза андрогенов. Внутриутробная гиперандрогения приводит к вирилизации наружных гениталий у девочки. В постнатальный период симптомы андрогенизации нарастают, происходят ускорение роста, прогрессирование скелетного созревания. Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы служит уровень 17-ОНР. Необходимо помнить, что более 70% пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы имеют дефицит минералокортикоидов, который в новорожденный период приводит к развитию сольтсряющих кризов. Дефицит 11-Р-гидроксилазы, помимо андрогенизации, проявляется низкорениновой артериальной гипертензией вследствие избытка 11-дезоксикортикостерона.
Дефицит З-Р-гидроксистероиддегидрогеназы встречается чрезвычайно редко. Недостаток этого фермента приводит к нарушению биосинтеза всех классов стероидов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Однако ферментативный блок не нарушает синтез дегидроэпиадростерона - стероида, обладающего слабой андрогеновой активностью. В результате гиперстимуляции надпочечников высоким уровнем адренокортикотронного гормона, концентрация дегидроэпиадростерона и дегидроэпиадростеронасульфата значительно повышается. Этого достаточно для того, чтобы вызвать внутриутробную вирилизацию наружных гениталий у девочки.
Дефицит ароматазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CYP/9. Фермент ароматаза осуществляет превращение андрогенов в эстрогены - тестостерона в эстрадиол, андростендиона в эстриол и дегидроэпиадростерона в эстрон. Во внутриутробный период ароматаза превращает и материнские, и эмбриональные андрогены в эстрогены. При дефиците ароматазы происходит внутри-утробная вирилизация у плодов женского пола и вирилизация матери во время беременности. В пубертатном возрасте у девочек с дефицитом ароматазы отсутствуют увеличение молочных желез и менструальная функция. Симптомы вирилизации прогрессируют. В яичниках отмечаются поликистозные изменения. При лабораторном исследовании выявляется повышенный уровень всех андрогенов: тестостерона, андростендиона, дегидроэпиадростерона и его сульфата. Уровень эстрогенов значительно снижен. Гонадотропные гормоны повышены. На фоне терапии эстрогенными препаратами нормализуется уровень гонадотропинов и андрогенов, развиваются молочные железы, приходят менструации.
Тактика определения пола воспитания ребенка с нарушением формирования пола
Определение половой принадлежности пациента проводится только после первичного обследования и, по возможности, установления диагноза. Пол ребенку должен быть установлен даже в том случае, когда нозологическая форма нарушения формирования пола не определена. У родителей не должно оставаться неопределенности и неуверенности в правильности выбора паспортного пола ребенка. Необходимо постоянно проводить разъяснительную работу с родителями, обсуждая предпринимаемые шаги в диагностике заболевания. В то же время необходимо соблюдать конфиденциальность и строго ограничить круг чле-нов семьи, посвященных в диагноз ребенка. Решение о выборе пола воспитания у ребенка с непра-вильным строением наружных гениталий принимается целой коллегией врачей разных специальностей.
Факторы, определяющие выбор половой принадлежности:
нозологическая форма нарушения формирования пола;
степень вирилизации наружных гениталий;
возможности хирургической коррекции;
потребность и эффективность заместительной терапии;
репродуктивные возможности;
социальные и культурные особенности семьи. Обобщая, можно сказать, что женский пол воспитания предпочтителен для полной формы синдрома нечувствительности к андрогенам, для неполной формы нечувствительности к андрогенам с умеренной степенью вирилизации, для врожденной дисфункции коры надпочечников 46ХХ. Выбор мужского пола оправдан у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы, дефицитом 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы, для пациентов с выраженной маскулинизацией при неполной форме синдрома нечувствительности к андрогенам. Во всех остальных случаях вопрос о половой принадлежности решается индивидуально.
При адаптации в женском поле хирургическая коррекция наружных гениталий должна проводиться у детей младшего возраста (до 2 лет), чтобы избежать нарушений самоидентификации пола у этих девочек. При наличии тестикулярной ткани показано ее удаление в детском возрасте.
При адаптации в мужском поле может быть показана терапия андрогенами коротким курсом для увеличения размеров полового члена в раннем возрасте, пока сохраняется высокая чувствительность тканей. Орхидопексию целесообразно проводить в возрасте 12-18 мес, чтобы улучшить функциональный прогноз и обеспечить контроль за возможным развитием опухоли в яичках. В детском возрасте должны быть удалены овотестис и дисгенетичные тестикулы, поскольку существует высокий риск развития гонадобласгом.
Заместительная терапия половыми стероидами требуется подавляющему числу пациентов с нарушением форми-рования пола. При мужском паспортном поле терапию андрогенами следует начинать в возрасте 12-14 лет, при женском паспортном поле эстрогены применяют с 11-13 лет. Общие принципы заместительной терапии не отличаются от таковых при гипогонадизме, В случае женского пола воспитания у пациентов без матки нет необходимости в дополнительной терапии препаратами прогестерона.