Как проходит клинические испытания новых препаратов. Клинические исследования лекарственных средств. Исследования токсичности с многократным введением

Клинические исследования лекарственных средств , пожалуй, одна из самых мифологизированных областей современной фармакологии. Казалось бы, компании тратят годы работы и баснословные деньги на то, чтобы изучить воздействие той или иной формулы препарата на человеческий организм и выпустить в продажу, но многие до сих пор уверены, что дело нечисто и фармкомпании ставят своей целью исключительно собственные цели. Чтобы развеять самые популярные мифы и разобраться в ситуации, медицинский портал «МЕД-инфо» поговорил с Людмилой Карпенко , руководителем департамента медицинских исследований и информации одной из ведущих отечественных фармкомпаний.

История возникновения законодательной базы клинических исследований

В самом узком значении доказательная медицина — это способ медицинской клинической практики, когда практикующий медик применяет у пациента только те методы профилактики, диагностики и лечения, полезность и эффективность которых доказана в исследованиях, выполненных на высоком методологическом уровне, и обеспечивает крайне низкую вероятность получения «случайных результатов».

До середины XX века, по сути, никакой регуляторной базы для исследований не было, а возникла она после нескольких крупных скандалов в сфере применения недостаточно исследованных препаратов. Одним из самых резонансных стал случай, повлекший за собой смерть 107 детей в 1937 году, когда компания M. E. Massengill использовала в качестве растворителя для сульфаниламида (на тот момент самое эффективное средство борьбы с инфекциями, по сути, первый синтетический антисептик) диэтиленгликоль (ядовитый растворитель, который входит в состав антифриза для автомобилей). Никаких доклинических и клинических исследований не проводилось. В результате, когда стало понятно, что препарат смертельно опасен, его максимально быстро изъяли из продажи, но к тому моменту он успел унести более сотни жизней, что побудило власти США принять закон об обязательных исследованиях препаратов до их поступления в продажу.

Одной из основных причин, побудивших мировую общественность разработать всеобщие правила проведения клинических исследований, стала трагедия с талидомидом, произошедшая в конце 50-х – начале 60-х годов. В ходе испытаний на животных, в частности мышах, препарат показал себя исключительно с лучшей стороны и не выявил никаких побочных эффектов, в том числе у потомства. При применении же препарата у беременных женщин в качестве средства против бессонницы и токсикоза привело к рождению более 10 000 детей по всему миру с дефектами трубчатых костей и конечностей. После этого стало очевидно, что должны проходить полноценные тесты и исследования, а опыт отдельных специалистов не может быть достаточным основанием для регистрации препарата.

Первые законы, устанавливающие государственный контроль над производством препаратов, были приняты в Европе еще в 1960-х годах. Сегодня же мы руководствуемся принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, которые в дальнейшем стали основной для Международных гармонизированных трехсторонних правил Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращённо - ICH ), ставшие основой локальных регуляций с 1996/97 года в США, Японии и ЕС, а с 2003 года введены Приказом МЗ РФ № 266 и в России (в дальнейшем — ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»).

Самые распространенные мифы о проведении клинических исследований:

1. испытывают новые на людях тайно

Сегодня при проведении исследований мы неотступно следуем букве закона, то есть документу ICH , согласно которому пациенты не могут подвергаться необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации, научный интерес, равно как и интересы общества не могут превалировать над безопасностью пациентов-участников исследования, данные исследования являются научно-обоснованными и проверяемыми. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны». Мало кто защищен в этом процессе так, как пациент, в нем участвующий. Кроме того, перед тем, как будет проведена любая процедура, предусмотренная протоколом исследования, пациент получает полную информацию об исследовании, возможных рисках и неудобствах, процедурах и обследованиях в рамках исследования, исследуемых препаратах, вероятности попасть в ту или иную группу лечения, узнает о наличии альтернативных способах лечения своего заболевания, уведомляется о своем безоговорочном праве в любой момент отказаться от участия в исследовании без каких бы то ни было последствий и подписывает в присутствии врача информированное согласие, которое документально фиксирует желание человека участвовать в исследовании. Если пациенту что-то не ясно, врач обязан дать дополнительные пояснения по проводимому исследованию. Пациент также имеет право проконсультироваться по поводу своего возможного участия в клиническом исследовании с другим специалистом, не входящим в состав исследовательской группы, или со своими родственниками и знакомыми.

2. Фармкомпании проводят клинические исследования только в развивающихся странах, где затраты ниже, а законодательство не такое строгое. Для мировой фарминдустрии развивающиеся страны – испытательный полигон

Во-первых, что касается низкой стоимости исследований в развивающихся странах – это не совсем корректное утверждение. Если взять Россию, которую многие эксперты относят именно к развивающимся рынкам, то стоимость проведения клинических исследований лекарственных средств на территории нашей страны приближается, а иногда и превышает уровень цен в Европе и США, особенно при учете нынешнего курса валют. Кроме того, у нас огромная страна, что добавляет к и без того внушительной сумме затрат значительные расходы на логистику, а также на оплату таможенных сборов и пошлин, которыми облагаются ввозимые на территорию России препараты и другие материалы для исследований.

Во-вторых, исследования в развивающихся странах требуют гораздо больше внимания и контроля со стороны компаний, что усложняет весь процесс. К сожалению, в развивающихся странах не всегда достаточно квалифицированных медицинских кадров, которые умеют работать в строгих рамках ICH , что требует от компаний, организующих исследование, дополнительных вложений в обучение персонала клиник. С другой стороны, в таких странах население зачастую не имеет доступа к новейшим медицинским разработкам и не может получить бесплатное обследование и лечение на современном уровне, которое доступно пациентам в развитых странах. Поэтому иногда участие в клиническом исследовании – единственный способ получить качественное высокотехнологичное обследование и лечение.

В-третьих, вне зависимости от законодательства той или иной страны, все исследования должны соответствовать принципам и стандартам ICH GCP, чтобы впоследствии иметь право регистрации препарата в США, ЕС и других развитых странах.

3. Клинические исследования небезопасны для людей. А самые опасные исследования I фазы, когда препарат впервые применяется у человека, фармкомпании проводят в развивающихся странах

Для начала давайте разберемся в фазах любого клинического исследования. После доклинических исследований и испытаний препарата на биологических моделях и животных наступает так называемая I фаза – первое испытание на человеке, которое в целом направлено на оценку переносимости лекарственного средства человеческим организмом, в нем принимает участие от нескольких десятков до примерно 100 человек — здоровых добровольцев. Если препарат высокотоксичный (для лечения онкологии, например), то в исследовании принимают участие пациенты с соответствующим заболеванием. Как уже говорили, при условии проведения исследований в развивающихся странах, для многих людей там это единственный шанс получить хоть какое-то лечение. II фаза предполагает участие нескольких сотен пациентов, страдающих определенным заболеванием, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Основной задачей II фазы является выбор наиболее подходящей терапевтической дозы исследуемого препарата. И фаза III – это предрегистрационное исследование с участием уже нескольких тысяч пациентов, как правило, из разных стран, для получения достоверных статистических данных, которые смогут подтвердить безопасность и эффективность лекарственного препарата.

Безусловно, исследования I фазы – один из самых опасных моментов всего процесса. Именно поэтому они проводятся в специализированных учреждениях, например, специально оборудованных для таких исследований отделениях многопрофильных больниц, где есть все необходимое оборудование и обученный медицинский персонал, чтобы, если что-то пойдет не так, всегда иметь возможность быстро среагировать. Чаще всего эти исследования проводятся в США, Канаде и Голландии, а в некоторых странах они ограничены или вовсе запрещены в силу своей непредсказуемости, как, например, в Индии и России (у нас запрет наложен на исследование зарубежных препаратов с участием здоровых добровольцев), что делает их на территории этих стран невозможными или трудно выполнимыми.

4. Пациенты в клинических исследованиях – подопытные кролики, никому нет до них никакого дела

Мало кто защищен в процессе клинического исследования так, как пациент, участвующий в нем. Не стоит забывать, что главными принципами исследований с участием людей по сей день остаются добровольность участия и непричинение вреда. Все медицинские манипуляции производятся только при условии полной информированности человека и с его согласия. Это регламентируется уже не раз упомянутыми Хельсинкской декларацией и ICH GCP. В протоколе проведения любого клинического исследования (а это главный документ), без которого исследование невозможно и который должен быть одобрен и утвержден Минздравом, регламентируется взаимодействие врача с пациентом, в том числе обязательно указывается, что врач в полном объеме предоставляет всю необходимую информацию и несет ответственность за соотношение пользы и риска для участника исследования.

Все пациенты-участники клинического исследования находятся под пристальным медицинским наблюдением, регулярно проходят за счет компании, проводящей исследование, различные обследования, вплоть до самых дорогостоящих; все и любые медицинские события, изменения в состоянии здоровья фиксируются и изучаются, при развитии нежелательных явлений, даже не связанных с исследуемым препаратом, незамедлительно получают адекватное лечение. Пациенты, участвующие в клинических исследованиях, напротив, находятся в лучших условиях контроля состояния здоровья по сравнению с остальными.

В процессе также участвуют сторонние наблюдатели из числа сотрудников компании-заказчика или контрактной исследовательской организации, которые контролируют его ход, и, если вдруг врач нарушает установленный порядок или превышает свои полномочия, могут инициировать суровое наказание вплоть до остановки исследования.

5. Пациенты в контрольной группе получают плацебо – препарат — «пустышку», что ставит под угрозу их здоровье и жизнь

Следует помнить, что плацебо — это неактивное вещество, которое исключительно по внешним признакам (виду, вкусу и пр.) неотличимо от исследуемого препарата, так что, по сути, воздействовать на организм человека никак не может. Однако по этическим причинам применение плацебо в клинических исследованиях ограничено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Согласно им, польза, риски, неудобства и эффективность нового способа лечения должны оцениваться в сравнении с лучшими из имеющихся способов лечения. Исключение составляют случаи, когда использование в исследованиях плацебо оправдано, поскольку эффективного способа лечения заболевания не существует, или при условии существования убедительных научно обоснованных причин использования плацебо для оценки эффективности либо безопасности исследуемого способа лечения. В любом случаем пациенты, получающие плацебо, не должны подвергаться риску причинения серьезного или необратимого ущерба здоровью. Кроме того, пациент, участвующий в клиническом исследовании, находится под тщательным наблюдением высококвалифицированных специалистов и получает доступ к самым современным препаратам и технологиям, что делает риски минимальными.

6. Клинические исследования – избыточная мера. Для выпуска препарата на рынок вполне достаточно информации, полученной в ходе доклинических испытаний препарата на биологических моделях и животных

Если бы это было так, то фармкомпании давно бы перестали тратить миллиарды долларов на исследования с участием людей. Но все дело в том, что иного способа понять, как на человека действует то или иное лекарственное средств, кроме как провести эксперимент, не существует. Нужно понимать, что ситуация, смоделированная в ходе доклинических исследований на биологических моделях, по сути, идеальна и далека от реального положения вещей. Мы не можем предположить, как та или иная доза препарата подействует на людей с разной массой тела или с различными сопутствующими заболеваниями в анамнезе. Или как препарат будет действовать на человеческий организм в разной дозировке, как будет сочетаться с другими лекарственными средствами. Все это требует проведения исследований с участием людей.

Коммерческие интересы фармкомпаний вступают в конфликт с необходимостью тщательного контроля за ходом клинических исследований и получения достоверных научных данных

Фармкомпании тратят миллиарды долларов на клинические исследования препаратов, большая часть из которых, возможно, никогда не попадет на рынок. Кроме того, за ходом и результатами исследования тщательно следят государственные органы здравоохранения, и если они не будут полностью уверены в качестве и достоверности полученных данных, то препарат не будет зарегистрирован, не попадет на рынок и не принесет компании прибыль. Так что тщательный контроль за исследованием – это, прежде всего, интерес компании-заказчика.

7. В России множество непроверенные лекарственных средств продается в аптеках, только зарубежные страны проводят доскональные исследования перед выводом препаратов на рынок

Любое клиническое исследование (КИ) проводится только с разрешения государственного уполномоченного органа (в РФ это МЗ РФ). Процедура принятия решения предусматривает анализ представляемых компанией-разработчиком препарата документов, в том числе по проведению КИ, специальными экспертными органами — с одной стороны — клиническими фармакологами, а с другой стороны — специально созданным при МЗ РФ Советом по этике. Принципиальным моментом является именно коллегиальность решений и компетентность лиц, принимающих независимое решение. И точно также строго регламентированной является и процедура принятия решения по результатам проведенных клинических исследований, которые рассматриваются экспертами МЗ РФ на предмет полноты и качества выполненных исследований, и достижения основной цели — получения доказательств эффективности и безопасности применения препарата по его предназначению. Именно на этой стадии решается, достаточно ли полученных результатов для регистрации препарата или требуется проведение дополнительных исследований. Российское законодательство сегодня не уступает по уровню требований к проведению и оценке результатов клинических исследований регуляциям ведущих стран мира.

Пострегистрационные исследования. Как и для каких целей они проводятся

Это крайне важный этап жизни любого лекарственного препарата, несмотря на то, что проведение пострегистрационных исследований не требуется регулятором. Основная цель – обеспечение сбора дополнительной информации по безопасности и эффективности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени и в «реальных условиях». Дело в том, что для обеспечения однородной выборки клинические исследования проводятся, во-первых, на ограниченной популяции и, во-вторых, в соответствии с жесткими критериями отбора, что обычно не позволяет до регистрации оценить, как будет вести себя препарат у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, у пожилых пациентов, у пациентов, принимающих большой спектр других лекарств. Кроме того, с учетом ограниченного количества пациентов, вовлеченных в клинические исследования на этапе дорегистрационного изучения препарата, редко встречающиеся побочные действия могут быть не зарегистрированы просто потому, что не встретились у данной когорты пациентов. Увидеть и идентифицировать мы их сможем только тогда, когда препарат выйдет на рынок и его получит достаточно большое количество пациентов.

Когда лекарственное средство поступает в продажу, мы должны пристально следить за его судьбой, чтобы оценить и изучить важнейшие параметры терапии препаратом, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами, воздействие на организм при длительном применении и при наличии заболеваний других органов и систем, например, ЖКТ, в анамнезе, анализ эффективности применения у людей разного возраста, выявление редких побочных эффектов и так далее. Все эти данные затем вносятся в инструкцию по применению лекарственного препарата. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для лекарственного средства.

Если препарат обнаружит неизвестные ранее опасные побочные эффекты, то его применение может быть ограничено вплоть до приостановки и отзыва регистрации.

1. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе международные многоцентровые, многоцентровые, пострегистрационные, проводятся в одной или нескольких медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, соответственно в следующих целях:

1) установление безопасности лекарственных препаратов для здоровых добровольцев и (или) переносимости их здоровыми добровольцами, за исключением таких исследований лекарственных препаратов, произведенных за пределами Российской Федерации;

3) установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;

4) изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.

2. В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

3. Организацию проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения вправе осуществлять:

1) разработчик лекарственного препарата или уполномоченное им лицо;

2) образовательные организации высшего образования, организации дополнительного профессионального образования;

(см. текст в предыдущей редакции)

3) научно-исследовательские организации.

4. Клинические исследования лекарственного препарата для медицинского применения проводятся на основании разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти ведет реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственного препарата, содержащий указание на их цель или цели, в установленном этим органом порядке.

(см. текст в предыдущей редакции)

(см. текст в предыдущей редакции)

6. К организации проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения разработчиком лекарственного препарата могут привлекаться юридические лица любой организационно-правовой формы при условии обеспечения соответствия этих исследований требованиям настоящего Федерального закона.

7. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся в медицинских организациях, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке , установленном Правительством Российской Федерации.

8. Перечень медицинских организаций, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, и реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов опубликовываются и размещаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в установленном им порядке на своем официальном сайте в сети "Интернет".

Очень негативно? Ведь некоторые средства действительно помогают. Недостаток народных средств в том, что эффективность большинства из них не проверяется строгими научными методами, поэтому всегда остается большой риск ошибки. А ведь есть еще эффект «плацебо » - самовнушения, когда пациент убеждает себя, что лекарство действительно помогает, хотя оно может быть обычной водой из-под крана.

В прошлый раз я рассказал, какими бывают клинические исследования лекарств , а сегодня уделю основное внимание технике их проведения и оценке результатов.

Что такое протокол GCP

В отношении производства лекарств существует международный стандарт GMP (good manufacturing practise - хорошая производственная практика), а для клинических испытаний лекарств был создан стандарт GCP (good clinical practise - хорошая клиническая практика).

Каждый больной, принимающий участие в испытаниях, должен дать письменное согласие на лечение с возможным применением плацебо. Платят ли ему? Обычно нет. Пациент просто получает бесплатное лечение. Протокол исследований нового препарата должен быть обязательно одобрен Этическим комитетом каждого лечебного учреждения, в котором проводятся испытания. Зачем это надо? Здесь тонкая грань. Врач не имеет права применять плацебо у тяжелобольных, если это может закончиться трагически (например, в случае аппендицита врач обязан назначить пациенту операцию, хотя никаких сравнительных клинических исследований насчет пользы таких операций не было, а были только наблюдения хирургов, что без операции пациенты умирали). В случае развития угрожающих осложнений прием плацебо должен быть немедленно прекращен. Если пациент на любом сроке прекратил прием назначенного препарата, то он выбывает из исследования.

На каждого больного заполняется отчет в виде отдельной карты CRF (case report form), включающей оригинал и 2 копии, одна из которых остается в учреждении здравоохранения и хранится 15 лет.

Каждый исследователь должен предоставить подробную информацию о себе и обязан сразу же информировать фирму-заказчика о любых выявленных серьезных побочных эффектах. Некоторые исследования были остановлены досрочно , когда исследователи получили убедительные данные о неблагоприятных результатах лечения (например, значительный рост смертности в опытной группе). Но также бывает, что клинические испытания приостанавливаются досрочно, если выявляется огромное преимущество нового препарата или метода лечения.

Конечные точки

Чтобы оценить результаты исследования, нужно выбрать определенные параметры, которые будут оцениваться. Параметры сортируются в порядке уменьшения значимости (первичные, вторичные и третичные конечные точки).

Первичные («твердые») конечные точки - это параметры, связанные с жизнью больных и развитием угрожающих жизни осложнений. Оценивается организм в целом. Примеры:

• общая смертность,
• частота развития фатального инфаркта миокарда, инсульта , фибрилляции желудочков и т.д.

Вторичные и третичные точки называют еще «мягкими » и «суррогатными ».

Вторичные конечные точки отражают состояние одной-двух систем организма:

• улучшение качества жизни из-за облегчения симптомов заболевания (например, снижение частоты приступов стенокардии),
• частота нефатального (несмертельного) инфаркта миокарда,
• снижение заболеваемости нелетальными болезнями (например, пароксизм мерцательной аритмии).

Третичные конечные точки отражают изменения отдельных параметров, например, уровня холестерина или артериального давления.

При оценке нового лекарственного средства всегда следует в первую очередь опираться на «твердые» (первичные) конечные точки. Оценка только «мягких» точек может привести к серьезным ошибкам. Наверно, поэтому точки и называют суррогатными? Примеры:

• сердечные гликозиды при хронической сердечной недостаточности повышают силу сокращений миокарда (третичная точка), уменьшают частоту госпитализаций и улучшают качество жизни (вторичные точки), но не приводят к уменьшению общей смертности (первичная точка) из-за повышенной частоты развития фатальных аритмий (тоже первичная точка);
• при СПИДе назначение некоторых препаратов, повышающих содержание T-хелперов (третичная конечная точка), не приводило к уменьшению смертности (первичной точки). Для сведения: T-хелперы - разновидность лимфоцитов, которые поражаются ВИЧ.

Мега-исследования

Чем больше качественных исследований проведено, тем достовернее результаты.

Мега-исследования (от mega - огромный) - это исследования новых лекарств более чем на 10 тысяч больных. На малых группах больных результаты не столь достоверны, поскольку в малых группах:

• трудно отличить положительный результат от лечения от спонтанных ремиссий болезни,
• трудно добиться однородности групп,
• трудно выявлять небольшие положительные сдвиги в лечении и дальнейшем прогнозе,
• трудно выявлять редкие побочные эффекты.

Иногда статистически достоверные данные мега-исследования о пользе нового препарата обусловлены наличием среди большого числа пациентов небольшой группы высокочувствительных к лечению больных. Остальным новый препарат особой пользы не приносит. Таких высокочувствительных к лечению больных нужно выявлять - т.к. максимальную пользу новый препарат принесет только им.

Схема неоднородной модели исследования

Мета-анализ

Мета-анализ (греч. meta - через) - объединение результатов нескольких контролируемых исследований по одной теме. С увеличением числа анализируемых испытаний можно обнаружить новые положительные и отрицательные эффекты лечения, не заметные в отдельных исследованиях. Мета-анализы (мета-обзоры) на сегодняшний день являются наиболее важными и ценными, потому что исследователи анализируют качество многих клинических исследований по данной теме, часть по разным причинам отбраковывают, а по оставшимся делают выводы.

Как вы должны знать к этому моменту, при чтении результатов любых исследований важно оценивать в первую очередь первичные конечные точки. Например, два мета-анализа выявили положительный антиаритмический эффект лидокаина при инфаркте миокарда, а один мета-анализ - отрицательный. Чему верить? Рекомендовать лидокаин всем подряд при инфаркте миокарда? А вот и нет, поскольку первые два мета-анализа были посвящены влиянию лидокаина на аритмии (т.е. оценке вторичных конечных точек), а третий - влиянию лидокаина на выживаемость при инфаркте миокарда (первичная конечная точка). Таким образом, лидокаин успешно подавлял аритмии, но в то же время увеличивал смертность больных.

Недостатки мета-анализов

Мета-анализы не заменяют мега-исследования и в некоторых случаях могут даже противоречить последним. Мета-анализы могут оказаться неубедительными в следующих случаях:

1. если в мета-анализе дается обобщенное заключение, хотя в исследованиях участвовали неоднородные группы больных. Или же лечение начиналось в разные сроки и разными дозами препаратов;
2. если эффективность лечения сравнивается в одних группах с плацебо, а в других - с известным эффективным препаратом сравнения, но вывод делается общий. Или не учитывается характер сопутствующей терапии;
3. в случаях некачественной рандомизации (разделение по группам было проведено недостаточно случайно).

Результаты мета-анализов помогают врачу выбирать лечение, но они не могут быть универсальными (на все случаи жизни) и не способны заменить клинический опыт врача.

Уровни доказательности

Чтобы различать, насколько сильно можно доверять рекомендациям, были придуманы градации (А, Б, В) и уровни доказательств (1, 2, 3, 4, 5). Я собирался дать здесь эту классификацию, но при более подробном рассмотрении выяснил, что все имеющиеся у меня классификации отличались в мелочах, поскольку принимались разными организациями. По этой причине просто привожу один из примеров:

Так выглядит пример классификации уровней доказательности и градаций рекомендаций

В порядке убывания достоверности различные виды исследований располагаются в следующем порядке (источник - Шведский совет по методологии оценки в здравоохранении):

• рандомизированное контролируемое испытание (т.е. наличие опытной и контрольной группы с рандомизацией),
• нерандомизированное контролируемое исследование с одновременным контролем,
• нерандомизированное контролируемое исследование с историческим контролем,
• исследование типа «случай-контроль»,
• перекрестное контролируемое исследование, поперечное исследование,
• результаты наблюдений (открытое нерандомизированное исследование без группы),
• описание отдельных случаев.

Как анализировать результаты исследований

Все полученные в клиническом исследовании результаты обрабатываются с помощью методов математической статистики . Формулы и принципы расчетов довольно сложные, практическому врачу знать их точно ни к чему, а в медвузе на лечебном факультете с ними знакомятся на двух занятиях по физике на 1-м курсе и используют на социальной гигиене (организации здравоохранения) на 6-м курсе. Все расчеты организаторы клинических испытаний проводят самостоятельно с использованием пакетов статистических программ.

1) Статистическую достоверность. В медицине какая-либо величина считается статистически достоверной , если она определена с вероятностью 95% или больше. Этот позволяет исключить случайные воздействия на итоговый результат.

Если вероятность оказалась меньше 95%, то нужно увеличивать число анализируемых случаев. Если увеличение выборки не помогает, то надо признать, что достоверного результата в данном случае добиться трудно.

2) Вероятность ошибки . Параметр, обозначаемый латинской буквой p (p-value).

p - вероятность ошибки в получении достоверного результата. Считается в долях от единицы. Чтобы перевести в проценты, нужно умножить на 100. В отчетах о клинических испытаниях чаще упоминаются три общепринятых значения p :

• p > 0.05 - НЕ является статически значимым (то есть вероятность ошибки больше 5%),
• p < 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• p < 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Теперь вы в состоянии понять большую часть выводов в публикациях научных медицинских журналов. Потренируйтесь:

Проведено мультицентровое рандомизированное проспективное открытое исследование со слепой оценкой конечных точек. ... Получено достоверное снижение индекса чувствительности к инсулину через 16 недель лечения по сравнению с исходными значениями как в группе моксонидина (р = 0,02), так и в группе метформина (р = 0,03). Не выявлено достоверных различий по этому показателю между исследуемыми группами (р = 0,92).

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Подобные документы

Этапы разработки лекарственных препаратов. Цель проведения клинических исследований. Их основные показатели. Типовые дизайны клинического исследования. Испытание фармакологических и лекарственных средств. Исследование биодоступности и биоэквивалентности.

презентация , добавлен 27.03.2015


Последовательность проведения клинических исследований при изучении нового лекарства. Переход от клеток и тканей к испытаниях на животных. Клинические испытания на здоровых людях - добровольцах. Многоцентровые испытания с участием больших групп пациентов.

презентация , добавлен 29.01.2014


Правовая основа для проведения клинических исследований принципиально новых и ранее не применявшихся лекарственных препаратов. Этические и правовые принципы клинических исследований, сформулированные в Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации врачей.

презентация , добавлен 25.03.2013


Общие положения Приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан "Об утверждении Инструкции по проведению клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств". Принципы этической оценки клинических исследований.

презентация , добавлен 22.12.2014


Цель эпидемиологических экспериментальных исследований. Этапы создания лекарственного средства. Стандарты, в соответствии с которыми проводятся клинические испытания и представляются их результаты. Многоцентровое клиническое исследование лекарств.

презентация , добавлен 16.03.2015


Сущность дизайна клинического исследования. Информированное согласие. Клинические испытания и обсервационный дизайн в научных исследованиях, их классификационные признаки. Ограничения использования дизайна рандомизированного контролируемого исследования.

презентация , добавлен 18.04.2013


Структура и функции контрольно-разрешительной системы. Проведение доклинических и клинических исследований. Регистрация и экспертиза лекарственных средств. Система контроля качества изготовления лекарственных средств. Валидация и внедрение правил GMP.

В марте 2017 года компания «ЛАБМГМУ» прошла международный аудит. Проверку ее деятельности проводила известная транснациональная компания FormaliS, специализирующаяся на аудиторских проверках фармацевтических предприятий, а также компаний, которые проводят доклинические и клинические исследования.
Компании FormaliS доверяют крупнейшие фармацевтические фирмы Европы, Азии, Северной и Латинской Америки. Сертификат FormaliS - своеобразный знак качества, который обеспечивает компании, прошедшей ее аудит, хорошую репутацию в международном фармацевтическом сообществе.
Сегодня в студии «ЛАБМГМУ» президент компании FormaliS Jean-Paul Eycken.

Уважаемый Jean-Paul, расскажите, пожалуйста, о вашей компании. Когда она была создана? Каковы ее компетенции и приоритеты?

Компания FormaliS была создана в 2001 году, то есть более 15 лет назад. Наше руководство находится в Люксембурге. Но офисы компании FormaliS находятся по всему миру - в США, в Бразилии, в Тайланде, в странах Европы.
Деятельность нашей компании направлена на контроль качества лекарств, которые выходят на фармацевтический рынок. Мы не вмешиваемся в производство, а занимаемся исключительно контролем качества - проводим аудит фармацевтических компаний и тренинги.

- Вас приглашают для проверок фармацевтические компании со всего мира?

Да. Но, как известно, 90 процентов фармацевтического бизнеса сосредоточены в Японии, США, а также в странах Европы. Крупные транснациональные фармкомпании, с которыми работает FormaliS, могут проводить международные исследования в любой стране - например, в Польше, Канаде, России, США. Так что я выезжал с аудиторскими проверками в разные страны мира.

- А с российскими фармкомпаниями вы давно сотрудничаете?

Контрактно-исследовательская организация ЛАБМГМУ стала первой российской компанией, пригласившей меня для аудита.
Я бывал в России несколько раз - в Москве, в Санкт-Петербурге, в Ростове. Проводил аудиты по заказам американских и западноевропейских компаний-спонсоров, ведущих международные многоцентровые клинические исследования, в том числе, в российских медицинских учреждениях. Мои аудиторские проверки обеспечили уверенность спонсора в полном соответствии проводимых исследований законодательству и международным правилам GCP, GMP и GLP.

Часто ли аудиторские проверки заказывают контрактно-исследовательские организации?

Нечасто. Контрактно-исследовательских организаций, заказывающих международный аудит,- не более 15 процентов. В большинстве случаев компания FormaliS имеет дело с фармацевтическими и биотехнологическими компаниями, компаниями, выпускающими медицинские изделия, пищевые добавки, которые разрабатывают и регистрируют новые продукты. Их 85 процентов. Направленность аудита зависит от пожеланий клиента. Они знают свой продукт, хотят вывести его на мировой фармацевтический рынок. Они хотят быть уверенными, что исследования их продукта достоверны, качественны. Привлекается компания, подобная Formalis, для аудита контрактно-исследовательской организации.
ЛАБМГМУ, как я уже сказал, вообще первая российская организация, с которой я заключил контракт на аудиторскую проверку. И то обстоятельство, что компания ЛАБМГМУ заказала такой аудит, свидетельствует о высокой компетентности ее руководства и обеспечивает хорошие перспективы. Проведение международного аудита закладывает прочный фундамент, надежную базу для развития любой контрактно-исследовательской организации.

- На что аудиторы обращают особое внимание при проведении проверки?

И заказчики Компании FormaliS, и мы, аудиторы, делаем одно общее дело - выпускаем на фармацевтический рынок новые препараты. И от качества лекарств, которым мы даем путевку в жизнь, зависит здоровье пациентов. Это должен знать каждый аудитор. Если видит опасность для добровольцев, для пациентов. Не только тех, что участвуют в клинических исследованиях. Я говорю о людях, которые в дальнейшем будут лечиться новыми препаратами. Мы должны прежде, чем выпускать лекарство на рынок, сделать все, чтобы убедиться в его эффективности и безопасности, достоверности проведенных доклинических и клинических исследований. Поэтому так важно соблюдение правил и законов, регулирующих обращение лекарственных средств.
Когда я проверяю контрактно-исследовательскую организацию, клинический центр или лабораторию, я обращаю внимание не только на уровень профессиональных знаний, подготовки и опыт работы сотрудников компании, в которой провожу аудит, но и на их мотивацию. Очень важны мотивация и эмпатия. Мотивация — сделать хорошую работу. Необходима система работы в соответствии с международными стандартами. Если есть мотивированный персонал, можно добиться прекрасных результатов.

- А какое значение вы в данном случае вкладываете в это слово?

В фармацевтическом бизнесе мотивация - это стремление при создании и регистрации препарата тщательно провести все исследования по всем правилам, не пренебречь никакой мелочью, чтобы убедиться в эффективности и безопасности нового препарата. В фармацевтическом бизнесе добросовестная работа по правилам - залог безопасности пациентов.
- Чем-то отличается аудит, который вы проводите по заказу спонсоров от аудита, который вы ведете по заказу контракно-исследовательской организации?
- Все проверки отличаются друг от друга, потому что каждый аудит уникален. Двух одинаковых не бывает, потому что в нашем деле нет шаблонов. Это зависит от вида организации, в которой проводится аудит. Это может быть контрактно-исследовательская организация, лечебное учреждение, лаборатория. Каждая ситуация нестандартна. Например, контрактно-исследовательская организация в США и в России: разные регуляторные требования, разный язык, разные люди.

Жан-Поль, вашему мнению, на что должны обращать особое внимание спонсоры, когда выбирают контрактно-исследовательскую организацию для проведения клинических исследований?

Прежде всего надо смотреть на мотивацию сотрудников компании и уровень их профессиональной подготовки. На то, как они соблюдают законодательство и правила надлежащей практики. Важно и то, чтобы у компании была возможность данные исследований, проведенных в разных странах, собрать в единую базу для обобщения и анализа. И сведения эти должны быть доступны во всех странах обращения готовящегося к выходу на рынок лекарственного препарата. Лекарство, не прошедшее достаточной проверки, не должно попасть на фармацевтический рынок.
Это важно, потому что от того, какого качества лекарство попадает на фармацевтический рынок, зависит здоровье миллионов людей.

- Спасибо большое вам, Жан-Поль, за то, что вы нашли время для интервью.

Мне было очень приятно работать с сотрудниками компании ЛАБМГМУ. Они настоящие профессионалы, и я получил большое удовольствие от общения с ними.