Настойки / 20.07.2019

Внутренняя активность фармакология. Роль внутриклеточных посредников цамф. Смотреть что такое "Фармакодинамика" в других словарях

Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем обусловлено прямым или косвенным действием веществ на биохимические субстраты, которые опосредуют те или иные функции органов. Большинство лекарственных веществ взаимодействует с функционально значимыми макромолекулами или их фрагментами, которые обозначают как специфические рецепторы. Специфические рецепторы могут находиться в клеточной мембране (холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, ГАМК-рецепторы, бензодиазепиновые рецепторы и др.), в цитоплазме клеток (рецепторы стероидных гормонов), клеточных ядрах (рецепторы ряда противоопухолевых средств). Кроме того, в качестве специфических рецепторов рассматриваются активные центры ряда ферментов (ацетилхолинэстеразы, моноаминоксидазы и др.). Некоторые специфические рецепторы (например, н-холинорецепторы скелетных мышц) выделены в изолированном виде и установлено их химическое строение. Структура многих специфических рецепторов неизвестна и о их существовании судят по косвенным показателям.

Взаимодействие лекарственных веществ со специфическими рецепторами может осуществляться за счет различных химических связей, имеющих неодинаковую прочность. Такого рода связи обеспечивают обычно временное, обратимое соединение лекарственных веществ с рецепторами. В отдельных случаях образуются ковалентные связи между веществом и рецептором, что обусловливает длительное, иногда необратимое действие лекарственных средств (например, алкилирующих противоопухолевых препаратов).

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать по отношению к ним разным аффинитетом. При этом вещества с более высоким аффинитетом могут вытеснять из соединения с рецепторами вещества с меньшим аффинитетом.

Способность лекарственных веществ вследствие их взаимодействия со специфическими рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции обозначают как их внутреннюю активность. Максимальный эффект может быть достигнут при «оккупации» веществом лишь части специфических рецепторов.

Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют агонистами. При этом вещества с высокой внутренней активностью называют полными агонистами, а вещества с низкой внутренней активностью - частичными (парциальными) агонистами. Вещества, обладающие аффинитетом, но не имеющие внутренней активности и препятствующие действию агонистов, называют антагонистами. Фармакологическое действие антагонистов проявляется в ослаблении или устранении эффектов агонистов. Вещества могут действовать как агонисты в отношении одних подтипов рецепторов и как антагонисты в отношении других. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты.

Специфические рецепторы могут иметь одни и те же или разные места связывания для агонистов и антагонистов. В случае, когда места связывания агониста и антагониста одни и те же и блокирующее действие антагониста полностью устраняется при повышении количества агониста, антагонизм этих веществ называют конкурентным. При различии мест связывания агониста и антагониста их взаимодействие определяют как неконкурентный антагонизм.

Стимулируя специфические рецепторы, агонисты вызывают изменения функций органов и систем (например, изменяют силу и частоту сокращений сердца, АД, тонус гладких мышц внутренних органов, секрецию желез и т.д.) Такие изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Фармакологические эффекты антагонистов определяются тем, что они препятствуют действию эндогенных или вводимых в организм агонистов специфических рецепторов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию их агониста ацетилхолина). В связи с этим выраженность фармакологических эффектов антагонистов зависит от величины эффектов агонистов, действие которых антагонисты устраняют.

В отдельных случаях фармакологические эффекты лекарственных веществ не связаны с их влиянием на какие-либо специфические рецепторы. Так, осмотические диуретики (маннит и др.) не влияют на специфические рецепторы почек. Их действие определяется повышением осмотического давления фильтрата в почечных канальцах, в связи с чем нарушается реабсорбция воды. По-видимому, нет специфических рецепторов для ингаляционных средств для наркоза, спирта этилового; их фармакологические эффекты связаны с аккумуляцией этих веществ в клеточных мембранах и нарушением функции мембран.

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия лекарственных веществ на молекулярном, органном и системном уровне.

К фармакодинамике относят также виды действия лекарственных средств. Различают местное, резорбтивное и рефлекторное действие, главное и побочное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действие. Под местным подразумевают действие, развивающееся в месте введения лекарственного вещества. Местное действие характерно для местноанестезирующих и вяжущих средств. Резорбтивным обозначают такое действие лекарственных веществ, которое развивается после их всасывания (резорбции) и попадания в общий кровоток. Рефлекторное действие развивается в результате влияния веществ на экстеро- и интерорецепторы, что приводит к изменениям возбудимости соответствующих нервных центров и функций каких-либо внутренних органов. Рефлекторное действие может проявляться, например, при применении раздражающих средств.

Главным (основным) называют действие веществ, которое используется в лечебных или профилактических целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть побочным). Нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называют побочным. Примером прямого действия может быть эффект сердечных гликозидов на сердце, а возникающее при этом увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек, расценивают как косвенное действие препаратов данной группы. Большинство лекарственных средств действует обратимо, однако возможно и необратимое действие, например блокада ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями.

Избирательным считают действие лекарственных веществ в том случае, если они взаимодействуют с функционально одинаковыми рецепторами и не влияют на другие рецепторы. Примером избирательного действия является мышечно-расслабляющее действие ряда курареподобных средств (например, ардуана, векурония), которые взаимодействуют только с н-холинорецепторами скелетных мышц и в терапевтических дозах мало влияют на другие органы и системы. Однако полная избирательность действия практически не встречается, в связи с чем вместо термина «избирательное действие» часто употребляют термин «преимущественное действие». Большинство веществ оказывают влияние одновременно на многие органы и системы организма и, таким образом, действуют неизбирательно.

Каждое лекарственное средство принято использовать в определенном диапазоне доз или концентраций, которые называют терапевтическими. Действие лекарств в этих дозах или концентрациях называют терапевтическим, а действие лекарственных веществ в дозах и концентрациях, которые превышают терапевтические, обозначают как токсическое.

Фармакодинамика лекарственных веществ зависит от их свойств, способов их применения и особенностей организма, на который эти вещества воздействуют. Важнейшим фактором, определяющим действие лекарственных веществ, является их химическое строение. Обычно соединения со сходной химической структурой (например, барбитураты, бензодиазепины) обладают сходной фармакодинамикой. Иногда очень близкие по строению вещества проявляют неодинаковое и даже противоположное действие (например, эстрогены и андрогены). Определенное значение для фармакодинамики лекарственных средств могут иметь и их физические и физико-химические свойства: растворимость в воде и липидах, летучесть, степень диссоциации и др.

Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. Как правело, при увеличении дозы увеличивается и величина фармакологических эффектов. Наиболее характерна s-образная зависимость между дозой вещества и величиной его эффекта: при повышении дозы увеличение эффекта вначале происходит постепенно, затем более быстро и вновь постепенно; дальнейшее повышение дозы мало изменяет величину эффекта. При сопоставлении активности двух веществ сравнивают их эквиэффективные дозы (обычно дозы 50% эффекта, сокращенно обозначаемыекак ЭД 50). Считают, что вещество А активнее вещества Б во столько раз, во сколько ЭД 50 вещества А меньше ЭД 50 вещества Б. Для клиники более важно понятие «эффективность» лекарственных веществ, которую определяют по величине максимального эффекта. например, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше максимального эффекта вещества Б, считают, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б. Показатели активности и эффективности не всегда совпадают: лекарственное средство может быть более активно, но менее эффективно по сравнению с другим препаратом той же фармакологической группы.

Действие лекарственных веществ зависит от порядка их назначения, т.е. времени, частоты и повторности введения. Зависимость действия лекарственных веществ от времени назначения относится к разделу хронофармакологии .

Наибольший терапевтический эффект в результате систематического применения лекарственных средств достигается при оптимальной частоте введения препарата, обеспечивающей непрерывное поддержание его терапевтической концентрации в крови.

При повторных введениях эффект лекарственного вещества может усиливаться или ослабляться. Усиление эффекта при этом может быть связано с материальной или функциональной кумуляцией вещества. Снижение величины фармакологического эффекта вещества при его повторных введениях обозначают термином «привыкание». Термин «толерантность» чаще используют для обозначения привыкания к токсическому. действию веществ (см. Привыкание к лекарственным средствам ). Быстрое развитие привыкания (в течение нескольких часов) обозначают термином «тахифилаксия». При повторных введениях лекарственных средств к ним может развиться лекарственная зависимость .

Фармакодинамика лекарственных веществ может изменяться при их совместном применении. Одновременно назначенные два лекарственных средства могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: аддитивное действие (простое суммирование эффектов), потенцирование (значительное усиление эффектов), прямой синергизм, косвенный синергизм. Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием двух веществ, обозначают как антидотизм, а вещества, ослабляющие по такому принципу действие других веществ, - антидотами.

На фармакодинамику лекарственных веществ могут оказывать влияние пол, возраст, функциональные и патологические состояния, а также генетические особенности организма. Так, мужчины более устойчивы к токсическому действию веществ, которые инактивируются микросомальными ферментами печени. Это связано с тем, что андрогены стимулируют активность указанных ферментов. Система микросомальных ферментов несовершенна у новорожденных и в значительной степени утрачивает свою активность в пожилом возрасте. Поэтому новорожденные и лица пожилого возраста более чувствительны к действию многих лекарственных средств по сравнению с людьми среднего возраста. Лекарственные средства, стимулирующие какие-либо функции, более эффективны на фоне их угнетения, например стимуляторы ц.н.с. более эффективны на фоне угнетения ц.н.с., гормональные препараты более эффективны на фоне угнетения продукции соответствующих гормонов. Наоборот, вещества угнетающего действия более эффективны на фоне активации соответствующих функций. Некоторые лекарственные препараты (жаропонижающие средства, антидепрессанты и др.) оказывают терапевтическое действие только в условиях патологии. Генетически обусловленные энзимопатии могут быть причиной необычных реакций на лекарственные средства (

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как

агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.

1. Фармакокинетика включает в себя: 2.биотрансформацию лекарственных веществ в организме;

2. Отметить основной механизм всасывания лекарственных веществ: 3.пассивная диффузия;

3. Что соответствует понятию «активный транспорт»: 3.транспорт против градиента концентрации с затратой энергии

4. Что означает термин «биодоступность»: 3.количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата;

5. Объем распределения лекарств отражает: 4.гипотетический объем жидкости, в котором распределяется лекарство.

6. Объем распределения оказывается низким, если: 1.вещество накапливается в плазме крови;

7. Что входит в понятие «Биотрансформация»: 3.комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственного вещества, направленных на выведение его из организма;

8. Метаболическая биотрансформация это: 2.превращение вещества за счет окисления, восстановления, гидролиза;

9. Какой из процессов протекает в фазу биотрансформации, которая называется конъюгацией? 1.ацетилирование;

10. Какой параметр фармакокинетики обозначается как «Т1/2»: 2.период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) веществ;

11. Макролидный антибиотик, характеризующийся наибольшим показателем клиренса:

4.эритромицин.

12. Повышает скорость синтеза цитохрома Р-450 (вызывает индукцию ферментов):

1.рифампицин;

13. Снижает скорость синтеза цитохрома Р-450 (угнетает активность ферментов):

3.эритромицин;

14. Генетически детерминированная атипичная форма псевдохолинэстеразы обусловливает повышение активности и длительности действия:

1.дитилина;

15. Клиренс какого противоаритмического средства является наименьшим?

2.амиодарон

16. Через какое время после начала постоянной внутривенной инфузии дофамина (время полувыведения около 2 минут) установится его постоянная концентрация в плазме крови?

3. 10 минут;

17. Дозы для приема внутрь и внутривенного введения одинаковы для:

3.метронидазола;

18. Пипекуроний (высоко ионизированное соединение):

3.остается в экстраклеточном пространстве;

19. Указать вещество, метаболизм которого подвержен кинетике нулевого порядка:

20. Какое из лекарственных средств является пролекарством:

3.леводопа;

Фармакодинамика.

1. Что включает в себя понятие фармакодинамика?

4. биологические эффекты лекарственных средств.

2. Действие веществ, развившееся после его поступления в системный кровоток, называется:

2.резорбтивным;

3. Какой ответ наиболее соответствует термину «рецептор»?

3.активные группировки макромолекул субстратов, с которыми лекарственное вещество взаимодействует;

4. Что означает термин «аффинитет» ?

2.сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество – рецептор»;

5. Что называется внутренней активностью вещества?

2.способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать биологический эффект

6. Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют:

1. агонистами;

7. Как называется действие вещества, если оно взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализацией и не влияют на другие рецепторы?

4.избирательное.

8. Как называется накопление в организме лекарственных веществ, при повторном его введении?

4.материальная кумуляция.

9. Как называется снижение эффективности действия вещества при повторном его введении?

3.толерантность (привыкание);

10. Как называется явление, когда отмена препарата вызывает психические и соматические нарушения, связанные с нарушениями функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода?

3.абстиненция;

11. Частичный агонист рецепторов по сравнению с полным агонистом характеризуется:

3.меньшей внутренней активностью;

12. Какой тип межмолекулярной связи обусловливает необратимую связь лекарственного вещества с рецептором:

4.ковалентная;

13. Полный агонист рецепторов по сравнению с частичным агонистом характеризуется:

3.большей внутренней активностью;

14. Как частичные агонисты рецепторов влияют на действие полных:

2.ослабляют;

15. Какой вторичный посредник обеспечивает формирование клеточного ответа на действие агониста бета-адренорецепторов:

16. Для какого лекарственного вещества первичная фармакологическая реакция обусловлена угнетением активности фермента:

4.прозерин;

17. Для какого лекарственного вещества первичная фармакологическая реакция обусловлена снижением проницаемости потенциалзависимых ионных каналов:

2.дифенин;

18. Для какого лекарственного вещества первичная фармакологическая реакция обусловлена угнетением процесса облегченной диффузии:

4.дихлотиазид;

19. Для какого лекарственного вещества первичная фармакологическая реакция обусловлена снижением проницаемости медиаторзависимых (хемочувствительных) ионных каналов:

5.пипекуроний.

20. Для какого лекарственного вещества первичная фармакологическая реакция обусловлена влиянием на процессы транскрипции ДНК:

3.преднизолон

Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию.

1. К средствам, стимулирующим афферентную иннервацию, относится:

2. К вяжущим средствам относится:

3.К обволакивающим средствам относится:

3.слизь из крахмала;

4. К адсорбирующим средствам относится:

4.уголь активированный.

5. Выберите местноанестезирующее средство:

1.бензокаин (анестезин);

6. Препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов, коагулируя поверхностные белки:

2.вяжущие средства

7. Местноанестезирующие средства нарушают генерацию и проведение возбуждения в чувствительных нервах, так как:

4.препятствуют деполяризации мембраны.

8. При пептических язвах желудка внутрь применяют:

1.висмута нитрат основной.

9. Преимущественно для инфильтрационной анестезии применяют средство:

3.прокаин (новокаин);

10. К растворам местных анестетиков добавляют адреналин, так как при этом:

2.удлиняется анестезирующее действие;

11. Механизм действия местных анестетиков обусловлен:

1.блоком натриевых каналов и невозможностью деполяризации мембраны;

12. К группе амидов относится:

3.лидокаин;

13. Только для поверхностной анестезии используется:

4.бензокаин (анестезин).

14. Наиболее аллергогенным местным анестетиком является:

3.прокаин (новокаин);

15. Местые анестетики применяют в комбинации с адреналином, т.к.:

2.замедляется всасывание анестетика и усиливается местноанестезирующее действие;

16. Для всех видов анестезии применяют:

4.лидокаин.

17. Механизм действия вяжущих средств обусловлен:

2.коагуляцией белков и образованием пленки, предохраняющей окончания чувствительных нервов от раздражения;

18. К адсорбирующим средствам относится:

2.уголь активированный;

19. Органическим вяжущим средством является:

20. К раздражающим средствам относится все кроме:

3.висмута нитрат основной;

Холинопозитивные лекарственные средства.

1. Холиномиметики являются:

1.агонистами холинорецепторов;

2. Укажите холиномиметик:

3.ацеклидин;

3. К какой группе относится ацеклидин?

5.холиномиметики.

4. Отметить, что характерно для прозерина (неостигмина метилсульфата):

1.повышает тонус кишечника и мочевого пузыря;

5. Что характерно для ацеклидина?

1.снижает внутриглазное давление

6. Антихолинэстеразные лекарственные средства применяют при:

2.миастении

7. Какой препарат блокирует ацетилхолинэстеразу?

3.прозерин (неостигмина бромид);

8. Какой препарат используют для лечения миастении?

3.прозерин;

9. Какой препарат противопоказан при бронхиальной астме?

4.ацеклидин.

10. При каком заболевании противопоказаны антихолинэстеразные средства?

4.эпилепсия.

11. Избирательный М-холиномиметик (агонист мускариновых холинорецепторов):

2.пилокарпин;

12. М-холиномиметики, в отличие от ингибиторов ХЭ, не оказывают влияния на холинергическую синаптическую передачу:

1.в нервно-мышечном синапсе

13. Действие агониста М-ХР блокируется:

1.атропином

14. Пилокарпин вызывает развитие спазма аккомодации потому, что он повышает тонус:

3.цилиарной мышцы.

15. Холиномиметики снижают ВГД потому, что они повышают тонус:

1. круговой мышцы радужной оболочки;

16. Почему галантамин (третичный амин) превосходит прозерин (четвертичное аммониевое соединение) в действии на ЦНС :

(> значения Vd);

17. Неостигмин (прозерин) используется для лечения миастении потому, что он улучшают холинергическую синптическую передачу:

2. вмионевральном соединении;

18. Антихолинэстеразные средства используются для лечения послеоперационной атонии ЖКТ и мочевого пузыря потому, что они повышают эффективность холинергической синаптической передачи:

19. М-холиномиметики используются для лечения послеоперационной атонии ЖКТ и мочевого пузыря потому, что они имитируют действие эндогенного агониста М-ХР (ацетилхолина):

3.спостганглионарных холинергических волокон на клетки эффекторных органов.

20. Холиномиметики противопоказаны при:

1. бронхиальной астме;

Холинонегативные лекарственные средства.

1. Холиноблокаторы являются:

4.антагонистами холинорецепторов.

2. Укажите холиноблокаторы:

2.атропина сульфат;

3. К какой фармакологической группе относится атропина сульфат?

5.холиноблокаторы.

4. Отметить, что характерно для бензогексония:

2.снижает общее периферическое сопротивление сосудов;

5. Что характерно для атропина сульфата?

4.устраняет брадикардию.

6. Ганглиоблокаторы применяют при:

1.гипертоническом кризе;

7. Какой препарат является миорелаксантом деполяризующего действия?

1.дитилин (суксаметоний);

8. Какой препарат используют для премедикации?

1.атропина сульфат;

9. Какой препарат противопоказан при глаукоме?

2.атропина сульфат

10. Какой препарат применяют для купирования почечной колики?

2.атропина сульфат;

М-холиноблокатор :

М-холиноблокаторы вызывают развитие мидриаза:

1.снижая тонус круговой мышцы радужной оболочки;

Почему атропин (третичный амин) превосходит метацин (четвертичное аммониевое соединение) в действии на ЦНС:

2.лучше распределяется по организму(> значения Vd);

М-холиноблокаторы используются для лечения:

4.язвенной болезни желудка.

М-холиноблокаторы противопоказаны при:

3.глаукоме;

Ганглиоблокатор :

2.пентамин;

Ганглиоблокаторы используются для лечения:

гипертензивного криза;

Нежелательный побочный эффект ганглиоблокаторов :

3.ортостатический коллапс;

Миорелаксант:

3.пипекуроний;

Для прекращения действия конкурентных миорелаксантов применяется:

2.неостигмин (прозерин);

Адренопозитивные лекарственные средства.

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представления о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ЛВ.

2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакологические эффекты - изменения функ- ции органов и систем организма, вызываемые ЛВ. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ являются полезными - благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты),

а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т.е. локализация действия. Одни вещества преимущественно действуют на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гли- козиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na + -, К + -АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают сни- жение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), или блокируя поступление Са 2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты, определяются как м е х а н и з - мы действия.

Фармакологические эффекты большинства ЛВ вызываются их действием на определенные молекулярные субстраты, так называемые «мишени».

К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

Рецепторы

А. Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, приводящая к развитию определенных

фармакологических эффектов. Рецепторы служат мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндоген- ных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с ЛВ. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (имеющими определенную химическую структуру и пространственную ориентацию), т.е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы не являются стабильными, постоянно существующими структурами клеток. Количество их может увеличиваться вследствие преобладания синтеза рецепторных белков или уменьшаться вследствие превалирования процесса их деградации. Кроме того, рецепторы могут терять свою функциональную активность (десенситизация), вследствие чего при взаимодействии рецептора с лигандом не возникают биохимические реакции, приводящие к фармакологическому эффекту. Все эти процессы регулируются концентрацией лиганда и длительностью его воздействия на рецепторы. При длительном воздействии лиганда развивается десенситизация рецепторов и/или снижение их количества (down-регуляция), и, наоборот, отсутствие лиганда (или снижение его концентрации) приводит к увеличению количества рецепторов (up-регуляция).

Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы) или внутри клеток - в цитоплазме или ядре (внутрикле- точные рецепторы) (рис. 2-1).

Мембранные рецепторы. В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Внутриклеточные домены взаимодействуют с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) или сами обладают ферментативной активностью.

Известны три вида мембранных рецепторов.

1. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторами-ферментами, или каталитическими рецепторами. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (при воздействии на них предсердного натрийуретического фактора, происходит активация гуанилатциклазы, и в клетках увеличивается содержание циклического гуанозинмонофосфата).

2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают клеточную мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, рецепторы к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), относящиеся к подтипу А, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

Н-холинорецептор состоит из пяти субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану. При связывании двух молекул ацетилхолина с двумя α-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы натрия поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМК А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецепторов с ГАМК хлорные каналы открываются и ионы хлора поступают в клетку, вызывая

гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функцио- нируют глициновые рецепторы. 3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники (G-белки - гуанозинтрифосфат (GTP)-связывающие белки). При действии вещества на рецептор α-субъединица G-белка связывается с гуанозинтрифосфатом. При этом комплекс G-белок-гуанозинтрифосфат вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. В результате такого взаимодействия происходит усиление (амплификация) эффекта.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.

Аденилатциклаза - мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на G s -белки, стимулирующие аденилатциклазу, и G i -белки, ингибирующие этот фермент. Примером рецепторов, взаимодействующих с G s -белками, являются β 1 -адренорецепторы (опосредуют стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации), а рецепторов, взаимодействующих с G i -белками - М 2 -холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы в мембране кардиомиоцитов.

При стимуляции β 1 -адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах. В результате активируется протеинкиназа, которая фосфорилирует кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы кальция поступают в клетку. Вход Са 2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Внутриклеточные эффекты противоположной направленности развиваются при стимуляции М 2 -холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате происходит снижение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений.

С фосфолипазой С взаимодействуют G q -белки, вызывая ее активацию. Примером рецепторов, сопряженных с G q -белками, являются а г адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредующие влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфа- та, который взаимодействует с кальциевыми каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са 2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са 2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са 2+ -кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина. Этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина, в результате чего облегчается взаимодействие актина с миозином, и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

К рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относятся также дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых (5-НТ) рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для большинства пептидных гормонов и др.

Внутриклеточные рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ на транскрипцию ДНК. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные гормоны, витамины А, Д).

Взаимодействие лиганда (например, глюкокортикоидов) с цитозольными рецепторами вызывает их конформационное изменение, в результате комплекс вещество-рецептор перемещается в ядро клетки, где связывается с определенными участками молекулы ДНК. Происходит изменение (активация или репрессия) транскрипции генов, кодирующих синтез различных функционально активных белков (ферментов, цитокинов и т.д.). Увеличение (или уменьшение) синтеза ферментов и других белков приводит к изменению биохи- мических процессов в клетке и возникновению фармакологических эффектов. Так, глюкокортикоиды, активируя гены, ответственные за синтез ферментов глюконеогенеза, стимулируют синтез глюкозы, что способствует развитию гипергликемии. В результате репрессии генов, кодирующих синтез цитокинов, молекул межклеточной адгезии, циклооксигеназы, глюкокортикоиды оказывают иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Фармакологические

эффекты веществ при их взаимодействии с внутриклеточными рецепторами развиваются медленно (в течение нескольких часов и даже суток).

Взаимодействие с ядерными рецепторами характерно для тиреоидных гормонов, витаминов А (ретиноидов) и Д. Обнаружен новый подтип ядерных рецепторов - рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом. Эти рецепторы участвуют в регуляции липидного обмена и других метаболических процессов и являются мишенями для клофибрата (гиполипидемического препарата).

Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

Для того чтобы ЛВ подействовало на рецептор, оно должно с ним связаться. В результате образуется комплекс «вещество-рецептор». Образование подобного комплекса осуществляется с помощью межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.

Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи наиболее часто обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия ЛВ с рецепторами.

Ионные связи менее прочные, возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимо- действие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру к ионным связям. В электронейтральных молекулах ЛВ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия ЛВ с рецепторами.

Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии ЛВ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Водородные связи - слабые, для их образования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи - наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.

Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используют термин aффинитет.

Аффинитет (от лат. affinis - родственный) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Кроме того, термин «аффинитет» используют для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «вещество-рецептор»). Количественной мерой аффинитета как прочности связывания вещества с рецептором является константа диссоциации (К d).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше К d , тем выше аффинитет. Например, если К d вещества А равна 10 -3 М, а К d вещества В равна 10 -10 М, аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.

В. Внутренняя активность лекарственных веществ. Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут иметь внутреннюю активность.

В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют на aгонисты и aнтагонисты рецепторов.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецеп- торов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторам вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Связываясь с рецепторами, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому антагонисты также называют б л о к а т о р а м и рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокра- щений.

Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вид антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антагонисты называют конкурентными антагониста- м и. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ к данному рецептору и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлен при увеличении его концентрации в среде. Конкурентный антагонизм часто используют для устранения токсических эффектов ЛВ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической практике могут быть использованы вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (пиндолол) так же, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол) применяют при лечении гипертонической болезни.

Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов

таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта. Неконкурентный анта- гонизм также имеет место при необратимом (ковалентном) связывании вещества с рецептором.

Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонистыантагонисты (например, буторфанол - антагонист μ и агонист κ опиоидных рецепторов).

Другие «мишени» для лекарственных веществ

К другим «мишеням» относят ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Ионные каналы. Одной из основных «мишеней» для ЛВ являются потенциалзависимые ионные каналы, избирательно проводящие Na + , Са 2+ , К + и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, открываемых при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации клеточной мембраны). ЛВ могут или блокировать потенциалзависимые ионные каналы и таким образом нарушать поступление через них ионов, или активи- ровать, т.е. способствовать прохождению ионных токов. Большинство ЛВ блокируют ионные каналы.

Местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмические средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы, и с этим связана их противосудорожная активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку Na + и таким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокаторы Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы кальция принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, генерации импульсов в синусно-пред- сердном узле и проведении возбуждения по предсердно-желудочковому узлу, агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы медленных кальциевых

каналов препятствуют вхождению ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и АВ-проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) преимущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са 2+ внутрь нейронов).

В качестве лекарственных средств используются как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов. Активаторы калиевых каналов (миноксидил) нашли применение в качестве антигипертензивных средств. Они способствуют выходу ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления. ЛВ, блокирующие потенциалзависимые калиевые каналы (амиодарон, соталол), нашли прменение при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К + из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период (ЭРП). Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках поджелудочной железы приводит к повышению секреции инсулина; блокаторы этих каналов (производные сульфонилмочевины) применяют как противодиабетические средства.

Ферменты. Многие ЛВ являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы МАО нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (например, ниаламида). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландинов Е 2 и I 2 и развивается прововоспалитель- ное действие. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической щели. Препараты этой группы применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Транспортные системы. ЛВ могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мемб-

рану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют К + -АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую транспорт Na + из клетки в обмен на К + .

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать ЛС. Так, антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудка, их применяют при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка).

Перспективной «мишенью» для ЛС являются гены. С помощью избирательно действующих ЛС возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.

2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном применении ЛВ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) - эффекты, вызываемые ЛВ после всасывания в кровь или непосредствен- ного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии, как и при местном, вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов

кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие. Действие, ради которого применяют ЛВ при лечении данного заболевания. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина - противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, - антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приеме в терапевтических дозах, расценивают как п о б о ч н о е действие. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу «Побочное и токсическое действие лекарственных веществ»). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушение слуха. Отрицательное побочное действие часто служит причиной ограничения применения того или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликози- ды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным).

Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α-адренорецепторы.

Обратимое действие является следствием обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

Что входит в понятие "фармакодинамика"?

$Механизмы действия.

Превращение лекарственных веществ в организме.

$Фармакологические эффекты.

Распределение лекарственных веществ в организме.

$Локализация действия.

$Виды действия.

Действие лекарственного вещества, возникающее в месте нанесения вещества:

Резорбтивное.

$Местное.

Действие лекарственного вещества, развивающееся после его всасывания:

Местное.

$Резорбтивное.

При местном применении лекарственное вещество может оказывать:

$Местное действие.

$Прямое действие.

$Рефлекторное действие.

Правильных ответов нет.

Рефлекторным называют действие, которое возникает при стимуляции лекарственным веществом рецепторов:

$Афферентного звена рефлекса.

Центральных звеньев рефлекса.

Эфферентного звена рефлекса.

Основные "мишени" для действия лекарственных веществ:

Структурные белки.

$Ионные каналы.

$Специфические рецепторы.

$Ферменты.

$Транспортные системы.

Специфические рецепторы - это:

Рецепторы, существующие в организме для лекарственных веществ.

$Рецепторы, существующие в организме для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов и т. п.), с которыми могут взаимодействовать лекарственные вещества.

Внутренняя активность - это:

Способность вещества связываться со специфическими рецепторами.

$Способность вещества при связывании со специфическими рецепторами стимулировать их и вызывать эффект.

Способность вещества при связывании со специфическими рецепторами блокировать их и вызывать эффект.

Аффинитет - это:

$Способность вещества связываться со специфическими рецепторами.

Способность вещества стимулировать специфические рецепторы.

Способность вещества вызывать эффект при взаимодействии со специфическими рецепторами.

Вещества, обладающие низкой внутренней активностью, называются:

Агонисты-антагонисты.

$Частичные агонисты.

Антагонисты.

Полные агонисты.

Вещества, обладающие высокой внутренней активностью, называются:

Агонисты-антагонисты.

Частичные агонисты.

Антагонисты.

$Полные агонисты.

Лекарственные вещества, возбуждающие одни рецепторы и блокирующие другие, обозначают как:

$Агонисты-антагонисты.

Частичные агонисты.

Антагонисты.

Полные агонисты.

Аффинитет (сродство) вещества к рецепторам характеризуется:

Константой элиминации.

$Константой диссоциации.

Константой ионизации.

Лекарственные вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью при взаимодействии со специфическими рецепторами, называются:

$Агонистами.

Антагонистами.

Агонистами-антагонистами.

Вещества, которые обладают аффинитетом к специфическим рецепторам, не имеют внутренней активности и препятствуют действию на рецепторы эндогенных лигандов и агонистов, называются:

$Антагонистами.

Частичными агонистами.

Агонистами-антагонистами.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают максимальную стимуляцию рецепторов и максимальную реакцию, называются:

$Полными агонистами.

Частичными агонистами.

Агонистами-антагонистами.

Антагонистами.

Вещества, вызывающие при стимуляции специфических рецепторов реакцию, меньшую, чем максимальная, называются:

Полными агонистами.

$Частичными агонистами.

Агонистами-антагонистами.

Антагонистами.

Мерой активности лекарственного вещества являются:

Величина полумаксимального эффекта.

Величина максимального эффекта.

$Доза, в которой вещество вызывает полумаксимальный эффект (ЭД50).

$Минимальная эффективная доза вещества.

$Средняя терапевтическая доза вещества.

$Доза, в которой вещество вызывает эффект, равный половине максимального эффекта.

Доза, равная половине высшей терапевтической дозы вещества.

$Является мерой активности вещества.

Является мерой эффективности вещества.

Об эффективности лекарственного вещества можно судить:

По минимальной эффективной дозе.

$По величине максимального эффекта.

По дозе, в которой вещество вызывает максимальный эффект.

Каким термином обозначают необычные реакции на лекарственные вещества, связанные, как правило, с генетически обусловленными энзимопатиями и возникающие при первом введении веществ?

Сенсибилизация.

Тахифилаксия.

$Идиосинкразия.

Абстиненция.

Привыкание.

Идиосинкразия - это:

$Необычная реакция организма на первое введение лекарственного вещества.

Повышение чувствительности организма к лекарственному веществу.

Накопление в организме лекарственного вещества.

Уменьшение эффекта при повторном введении лекарственного вещества.

Какие явления могут возникать при повторном введении лекарственных веществ?

$Привыкание.

$Тахифилаксия.

Потенцирование.

$Лекарственная зависимость.

$Кумуляция.

Кумуляция - это:

Ослабление чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях.

$Усиление действия лекарственного вещества при его повторных введениях, связанное с накоплением лекарственного вещества или его эффекта.

Виды кумуляции:

$Материальная.

$Функциональная.

Психическая.

Физиологическая.

Физическая.

Как называется накопление в организме лекарственного вещества при его повторных введениях?

Функциональная кумуляция.

$Материальная кумуляция.

При повторных введениях лекарственного вещества отмечается ослабление его эффекта. Это характерно для:

Материальной кумуляции.

Функциональной кумуляции.

$Привыкания.

$Тахифилаксии.

Идиосинкразии.

Что характерно для привыкания к лекарственному веществу при его повторных введениях?

Непреодолимое стремление к повторному приему лекарственного вещества.

Усиление действия лекарственного вещества.

$Ослабление действия лекарственного вещества.

$Необходимость увеличения дозы вещества для получения прежнего эффекта.

Абстиненция (психосоматические расстройства) при отмене лекарственного вещества.

Тахифилаксия - это:

Повышение чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях.

Необычная реакция на лекарственное вещество при его первом введении.

Ослабление эффекта лекарственного вещества после его продолжительного применения.

$Снижение эффекта лекарственного вещества после его введения с небольшими интервалами (быстрое привыкание).

Непреодолимое стремление к повторным приемам лекарственного вещества характерно для:

Кумуляции.

Тахифилаксии.

$Лекарственной зависимости.

Привыкания.

Идиосинкразии.

Виды лекарственной зависимости:

$Психическая.

$Физическая.

Физиологическая.

Психологическая.

Что характеризует физическую лекарственную зависимость?

$Улучшение самочувствия после приема лекарственного вещества.

Возможность быстрой отмены препарата при лечении лекарственной зависимости.

$Абстинентный синдром (психосоматические нарушения) при отмене препарата.

$Необходимость постепенной отмены препарата при лечении физической зависимости.

Синдром абстиненции:

Улучшение самочувствия после прекращения приема лекарственного вещества.

$Психосоматические нарушения после прекращения приема лекарственного вещества.

Возникает при прекращении приема любого лекарственного вещества.

$Возникает при прекращении приема вещества, вызывающего физическую зависимость.

Возникает при прекращении приема вещества, вызывающего психическую зависимость.

Прекращение приема вещества, вызывавшего психическую зависимость, характеризуется:

$Психическим дискомфортом.

Психосоматическими нарушениями (абстинентный синдром).

Какие явления могут возникать при комбинированном применении лекарственных веществ?

$Суммирование эффектов.

$Антагонизм.

$Потенцирование.

Сенсибилизация.

Привыкание.

$Синергизм.

Идиосинкразия.

Синергизм:

$Усиление эффекта при взаимодействии лекарственных веществ.

Ослабление эффекта при совместном введении лекарственных веществ.

Отметить две основные разновидности синергизма при взаимодействии лекарственных веществ:

Агонизм.

$Суммация эффектов (аддитивное взаимодействие).

$Потенцирование.

Потенцирование:

Суммация эффектов лекарственных веществ при их взаимодействии.

$Эффект при взаимодействии лекарственных веществ превышает сумму их эффектов.

Усиление эффекта при повторном введении лекарственного вещества.

Суммация (аддитивный эффект):

Достижение эффекта при комбинировании лекарственных веществ, превышающего сумму эффектов отдельных веществ.

$Достижение эффекта при комбинировании лекарственных веществ, равного сумме эффектов отдельных веществ.

Усиление эффекта при повторном введении лекарственного вещества.

Антагонизм

Ослабление эффекта лекарственного вещества при его повторных введениях.

$Ослабление эффекта лекарственного вещества другим лекарственным веществом.

Усиление эффекта лекарственного вещества другим лекарственным веществом.

Терапевтическая широта (широта терапевтического действия) лекарственного вещества определяется диапазоном между:

Минимальной эффективной и минимальной токсической дозами.

Минимальной эффективной и средней терапевтической дозами.

$Минимальной эффективной и максимальной безопасной дозами.

$Средней терапевтической и максимальной безопасной дозами.

Терапевтический индекс лекарственного вещества:

Сумма минимальной эффективной и максимальной безопасной доз.

Разность максимальной безопасной и минимальной эффективной доз.

Произведение максимальной безопасной и минимальной эффективной доз.

$Отношение максимальной безопасной и минимальной эффективной доз.

Каким термином обозначают нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах?

$Побочное действие.

Токсическое действие.

Нежелательное действие лекарственного вещества, возникающее при его применении в дозах, превышающих терапевтические, называют:

Побочным действием.

$Токсическим действием.

Что характерно для побочных эффектов лекарственного вещества неаллергической природы?

$Возникают при применении вещества в терапевтических дозах.

$Относятся к спектру фармакологического действия лекарственного вещества.

Выраженность эффектов не зависит от дозы.

$Выраженность эффектов возрастает с увеличением дозы.

Что характерно для аллергических реакций на лекарственное вещество?

$Возникают при использовании вещества в любой дозе.

Относятся к спектру фармакологического действия лекарственного вещества.

$Обычно возникают при повторном введении лекарственного вещества.

Обычно возникают при первом введении лекарственного вещества.

Побочные эффекты неаллергической природы при увеличении дозы лекарственного вещества:

$Усиливаются.

Не изменяются.

Уменьшаются.

Каким термином обозначают действие лекарственных веществ во время беременности, которое приводит к возникновению врожденных уродств?

Мутагенное действие.

Фетотоксическое действие.

$Тератогенное действие.

Эмбриотоксическое действие.

Канцерогенное действие.

Мутагенное действие.

Эмбриотоксическое действие лекарственных веществ - это:

$Неблагоприятное действие на эмбрион, не сопровождающееся развитием врожденных уродств.

Действие лекарственных средств на эмбрион, сопровождающееся развитием врожденных уродств, обозначают термином:

Мутагенное действие.

$Тератогенное действие.

Эмбриотоксическое действие.

Фетотоксическое действие.

Тератогенное действие лекарственных веществ наиболее вероятно:

$В первые 3 месяца беременности.

Между 4-м и 6-м месяцем беременности.

В более поздние сроки беременности.

Фетотоксическое действие - это:

$Неблагоприятное действие на плод, не приводящее к развитию врожденных уродств.

Неблагоприятное действие на эмбрион, не приводящее к развитию врожденных уродств.

Действие на эмбрион, приводящее к развитию врожденных уродств.

Неблагоприятное действие на эмбрион, не сопровождающееся развитием врожденных уродств, обозначают термином:

Мутагенное действие.

Тератогенное действие.

$Эмбриотоксическое действие.

Фетотоксическое действие.

Неблагоприятное действие на плод во II-III триместре беременности обозначают термином:

Мутагенное действие.

Тератогенное действие.

Эмбриотоксическое действие.

$Фетотоксическое действие.

Мутагенное действие лекарственного вещества - это:

Неблагоприятное действие на эмбрион, приводящее к врожденным уродствам.

$Повреждение генетического аппарата, приводящее к изменению генотипа потомства.

Неблагоприятное действие на эмбрион, не вызывающее врожденных уродств.

Неблагоприятное действие на плод, замедляющее его развитие.

Действие на плод, приводящее к развитию опухолей.

$Под влиянием веществ может изменяться синтез микросомальных ферментов.

$При комбинированном применении действие веществ может ослабляться.

Лекарственные вещества могут не оказывать побочного действия.

$Полные агонисты отличаются от частичных агонистов более высокой внутренней активностью.