Примеры повреждения лекарственными веществами мембраны клетки. Повреждение клетки повреждение клетки нарушение ее. Изменение мембранного потенциала

ПОВРЕЖДЕНИЕ - такие изменения структуры, обмена веществ и физико-химических свойств клеток, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Все многообразные причины, которые вызывают повреждение клетки можно разделить на следующие основные группы: физические, химические и биологические .

1. Физические.

• Механические воздействия обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;
• колебания температуры. Повышение температуры может привести в денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран. Снижение температуры может вызвать существенные замедление или необратимое прекращение реакций обмена во внутриклеточной жидкости и разрыв мембран.
• изменения осмотического давления. Его повышение сопровождается набуханием клетки, растяжением ее мембраны вплоть до разрыва. Снижение осмотического давления ведет к потере жидкости, сморщиванию и нередко к гибели клетки.
• воздействие ионизирующей радиации обуславливает образование свободных радикалов и активацию перекисных свободнорадикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток.

2. Химические.

Органические и неорганические кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма, лекарственные препараты. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Соли мышьяка угнетают пируватоксидазу. Передозировка строфантина приводит к подавлению активности K + -Na + -АТФ-азы сарколеммы миокардиоцитов и т.д.

3. Биологические.

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

1. Расстройство процессов энергетического обеспечения клеток.

• Снижение интенсивности процессов ресинтеза АТФ;
• Нарушение транспорта АТФ;
• Нарушение использования энергии АТФ;

2. Повреждение мембран и ферментов клеток.

• Интенсификация свободнорадикальных реакций и свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ);
• Активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных);
• Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие;
• Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и их органелл;
• Торможение процессов ресинтеза поврежденных компонентов мембран и (или) синтеза их заново;

3. Дисбаланс ионов и жидкости.

• Изменение соотношения отдельных ионов в гиалоплазме;
• Изменения трансмембранного соотношения ионов;
• Гипер- и гипогидратация;

4. Нарушение генетической программы клеток или механизмов ее реализации.

• Нарушение генетической программы.
• Изменение биохимической структуры генов;
• Дерепрессия патогенных генов;
• Репрессия “жизненноважных” генов;
• Внедрение в геном чужеродной ДНК с патогенными свойствами;
• Нарушение механизмов реализации генетической программы.
• Расстройства митоза:
• повреждение хромосом;
• повреждение структур, обеспечивающих течение митоза;
• нарушение цитотомии.
• Нарушение мейоза.

5. Расстройство механизмов регуляции функций клеток.

• Нарушение рецепции регуляторных воздействий.
• Нарушение образования вторичных посредников (цАМФ, цГМФ)
• Нарушение на уровне метаболических реакций.

1. Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетках может происходить на этапах синтеза АТФ, транспорта и утилизации его энергии.

Синтез АТФ может быть нарушен в результате дефицита кислорода, субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий. Известно, что доставка энергии АТФ к эфферентным структурам осуществляется с помощью ферментных систем: АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидтрансферазы) и креатинфосфокиназы (КФК). Адениннуклеотидтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргических фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносится далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности. Указанные ферментные системы транспорта энергии также могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем на фоне высокого содержания АТФ в клетке может развиться его дефицит в энергорасходующих структурах.

Нарушение энергообеспечения клеток и расстройство их жизнедеятельности может развиться в условиях достаточной продукции и нормального транспорта энергии АТФ. Это может быть результатом повреждения ферментных механизмов утилизации энергии, главным образом за счет снижения активности АТФ-аз (АТФ-азы актомиозина, K + -Na + -зависимой АТФ-азы плазмолеммы, Mg 2+- зависимой АТФ-азы “кальциевой помпы” саркоплазматического ретикулума и др.)

2. Повреждение мембрагн и ферментов играет существенную роль в нарушении жизнедеятельности клетки. Одной из важнейших причин таких изменений являются свободно-радикальные реакции (СРР) и перекисное окисление липидов (ПОЛ). Эти реакции протекают в клетках и в норме, являясь необходимым звеном таких жизненноважных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и созревание клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов.

Интенсивность ПОЛ регулируется соотношение факторов, активирующих (прооксиданты) и ингибирующих (антиоксиданты) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие свободные радикалы, в частности, нафтохиноны, витамины А и Д, восстановители - НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов.

Процесс ПОЛ условно можно разделить на следующие этапы:

1) кислородной инициации (“кислородный” этап), 2) образование свободных радикалов (”свободнорадикальный” этап), 3) продукции перекисей липидов (“перекисный” этап) Инициальным звеном свободнорадикальных перекисных реакций при повреждении клетки является образование в процесса оксигеназных реакций активных форм кислорода: супероксидного радикала кислорода (О 2 -), гидроксильного радикала (ОН-), перекиси водорода (Н 2 О 2), которые взаимодействуют с различными компонентами структур клеток, главным образом с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами. В результате образуются активные радикалы, в частности липидов, а также их перекиси. Реакция может приобрести цепной “лавинообразный” характер. Однако, в клетках действуют факторы, ограничивающие свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект. В нижеприведенной таблице представлены ферментные и неферментные механизмы антиоксидантной защиты.

ЗВЕНЬЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И ЕЕ НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, а также несостоятельность системы антиоксидантной защиты является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы:

1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, что обуславливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и соответственно снижение активности ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран;

2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментативную функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране - простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПОЛ. Так накопление липидных гидроперекисей в мембране приводит к их объединению в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости, по которым возможен неконтролируемый ток катионов и молекул в клетку и из нее, что сопровождается нарушением процессов возбудимости, генерации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др. вплоть до фрагментации мембраны и гибели клетки.

В норме состав и состояние мембран и ферментов модифицируется не только свободнорадикальными и липоперекисными процессами, но также и лизосомальными ферментами, как свободными (солюбилизированными) так и мембраносвязанными: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под действием различных патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме может резко возрасти (например: вследствие ацидоза, способствующего повышению проницаемости лизосомальных мембран). В результате этого глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток подвергаются интенсивному гидролизу. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

В результате действия гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, в частности, глицерофосфолипиды: фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Эти амфифильные соединения способны проникать и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной средах мембран. Внедряясь в биомембраны, они изменяют нормальную структуру липопротеиновых комплексов, увеличивают проницаемость, а также меняют конфигурацию мембран в связи с “клинообразной” формой липидных молекул. Накопление в большом количестве амфифильных соединений ведет к формированию в мембранах кластеров и появлению микроразрывов.

3. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке.

Нарушение трансмембранного распределения и внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вследствие или одновременно с расстройствами энергетического обмена и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. Как правило, дисбаланс ионов проявляется накоплением в клетке натрия и потерей калия вследствие нарушения работы K,Na-зависмой АТФ-азы плазмолеммы, увеличением содержания кальция, в частности, в результате расстройства функционирования натрий-кальциевого ионообменного механизма клеточной мембраны, который обеспечивает обмен двух ионов натрия, входящих в клетку, на один ион кальция, выходящий из нее. Увеличение внутриклеточного содержания Na+, конкурирующего с Са2+ за общий переносчик, препятствует выходу кальция из клетки. Нарушение трансмембранного распределения катионов сопровождается также изменением содержания в клетке анионов Cl - , НCО 3 - и др.

Следствием дисбаланса ионов является изменение мембранного потенциала покоя действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Нарушение внутриклеточного содержания ионов обуславливает изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкостей. Он проявляется либо гипергидратацией (отеками), либо гипогидратацией (уменьшение содержания жидкости) клетки. Так, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления, что приводит к накоплению в них воды. Клетки набухают, объем их увеличивается, что сопровождается растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Дегидратация клеток (например при некоторых инфекционных заболеваниях, обуславливающих потерю воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков и др. органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и др. органелл.

4. Повреждение генетической программы или механизмов ее реализации.

К основным процессам, ведущим к изменению генетической информации клетки относятся мутации, дерепрессия патогенных генов (например онкогенов), подавление активности жизненноважных генов или внедрение в геном фрагмента чужеродных ДНК с патогенными свойствами.

Помимо изменений в генетической программе, важных механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы, главным образом в процессе клеточного деления при мейозе или митозе. Выделяют три группы нарушений митоза:

1. Изменения в хромосомном аппарате
2. Повреждения структур, обеспечивающих процесс митоза
3. Нарушение деления цитоплазмы и цитолеммы (цитотомии).

5. Расстройства регуляции внутриклеточных процессов.

Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном из следующих уровней регуляторных механизмов:

1. На уровне взаимодействия БАВ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки. Изменение чувствительности, числа и конформации молекул рецептора, его биохимического состава ли липидного окружения в мембране может существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул;

2. На уровне клеточных “вторичных посредников” (мессенджеров) нервных влияний в роли которых выступают циклические нуклеотиды - аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ) м которые образуются в ответ на действие “первых посредников” - гормонов и нейромедиаторов.

3. НА уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами.

ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТКИ

К основным проявлениям повреждения клетки относятся следующее:

1. Дистрофии
2. Дисплазии
3. Изменения структуры и функций органелл
4. Некробиоз. Некроз.

1. Дистрофия.

Под дистрофией понимают нарушение обмена веществ в клетках, сопровождающееся расстройством функции, пластических процессов, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению их жизнедеятельности.

К основным механизмам дистрофий относятся следующие:

• синтез аномальных веществ в клетке, например белково-полисахаридного комплекса амилоида;
• избыточная трансформация одних соединений в другие, например жиров в углеводов в белки, углеводов жиры;
• декомпозиция, например, белково-липидных комплексов мембран;

Инфильтрация клеток и межклеточного вещества органическими и неорганическими соединениями, например холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных клеточных дистрофий относятся белковые (зернистая, гиалиново-капельная, гидропическая дистрофия), жировые углеводные и минеральные (кальцинозы, сидерозы, отложения меди при гепатоцеребральной дистрофии).

2. Дисплазии

Дисплазии представляют собой нарушение процессов развития клеток, проявляющееся стойким изменением структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причиной дисплазий является повреждение генома клетки. Структурными признаками дисплазмий является изменение величины и формы клеток, их ядер и других органелл, числа и строения хромосом. Как правило, клетки увеличены в размерах, имеют неправильную форму, соотношение различных органелл диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения, признаки дистрофических изменений. В качестве примеров дисплазий клеток можно назвать образование мегалобластов в костном мозге при пернициозной анемии, серповидноклеточных и мишеневидных эритроцитов при патологии гемоглобина, многоядерных гигантских клеток с причудливым расположением хроматина при нейрофиброматозе Реклинггаузена. Клеточные дисплазии являются одним из проявлений атипизма опухолевых клеток.

3. Изменения структуры и функций клеточных органелл при повреждении клетки.

1. Митохондрии.

При действии патогенных факторов происходит изменение общего числа митохондрий, а также структуры отдельных органелл. Многие патогенные воздействия на клетку (гипоксия, токсические агенты, в том числе и лекарственные препараты при их передозировке, ионизирующая радиация) сопровождаются набуханием и вакуолизацией митохондрий, что может привести к разрыву их мембраны, фрагментации и гомогенизации крист. Нередко отмечается утрата гранулярной структуры и гомогенизация матрикса органелл, потеря двуконтурности наружной мембраны, отложения в матриксе органических (миелин, липиды, гликоген) и неорганических (соли кальция и других катионов) соединений. Нарушение структуры и функции митохондрий приводит к существенному угнетению образования АТФ, а также к дисбалансу ионов Са2+, К+, Н+.

2. Ядро.

Повреждение ядра выражается в изменении его формы, конденсации хроматина по периферии (маргинизация хроматина), нарушением двуконтурности или разрывом ядерной оболочки, слиянием ее с полоской маргинации хроматина.

3. Лизосомы.

Проявлением повреждения лизосом является разрыв их мембраны или значительное повышение их проницаемости ведущее к высвобождению и активации гидролитических ферментов. Все это может привести к “самоперевариванию” (аутолизу) клетки. Причиной таких изменений является накопление в клетках ионов водорода (внутриклеточный ацидоз), продуктов ПОЛ, токсинов и других агентов.

4. Рибосомы.

При действии повреждающих агентов наблюдается группировка субъединиц рибосом (плистом) на моносомы, уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран и превращении шероховатого эндоплазматического ретикулума в гладкий. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности синтеза белка в клетке.

5. Эндоплазматическая сеть.

В результате повреждения происходит расширение канальцев сети, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн вследствие накопления в них жидкости, очаговая деструкция мембран канальцев сети, их фрагментация. Нарушение структуры эндоплазматической сети может сопровождаться развитием клеточных дистрофий, расстройством распространения импульсов возбуждения, сократительной функции мышечных клеток, процессов обезвреживания токсических факторов (ядов, метаболитов, свободных радикалов и др.).

6. Аппарат Гольджи.

Повреждение аппарата Гольджи сопровождается структурными изменениями, сходными с таковыми в эндоплазматической сети. При этом нарушается выведение из клетки продуктов жизнедеятельности, обуславливающее расстройство ее функции в целом.

7. Цитоплазма.

Действие на клетку повреждающих агентов может обуславливать уменьшение или увеличение содержания в цитоплазме жидкости, протеолиз или коагуляцию белка, образование включений, не встречающихся в норме. Изменение цитоплазмы, в свою очередь, существенно влияет на процессы метаболизма, протекающие в ней, в связи с тем, что многие ферменты (например, гликолиза) находятся в клеточном матриксе, на функцию органелл, на процессы восприятия регулирующих влияний на клетку.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОМПЕНСАЦИИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток:

• интенсификация синтеза АТФ в процесса гликолиза, а также тканевого дыхания в неповрежденных митохондриях;
• активация механизмов транспорта АТФ;
• активация механизмов утилизации энергии АТФ;

2. Защита мембран и ферментов клеток:

• повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;
• активация буферных систем;
• повышение активности ферментов детоксикации микросом;
• активация механизмов синтеза компонентов мембран и ферментов;

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках:

• снижение степени нарушения энергообеспечения;
• снижение степени повреждения мембран и ферментов;
• активация буферных систем;

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток:

• устранение разрывов в нитях ДНК;
• ликвидация измененных участков ДНК;
• синтез нормального фрагмента ДНК вместо поврежденного или утраченного;

5. Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов:

• изменение числа “функционирующих” рецепторов клетки;
• изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам;
• изменение активности аденилат- и гуанилатциклазной систем;
• изменение активности и содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма (ферментов, катионов и др.);

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация

8. Гипертрофия

9. Гиперплазия.

1. Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток.

Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободнорадикальных и перекисных реакций ферментами антиоксидантной защиты (супероксидмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обуславливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных ферментов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д. Альтерация клеток может сопровождаться дерепрессией генов и, как следствие, активацией процессов синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

3. Компенсация дисбаланса ионов и жидкости.

Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных “насосов”, а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К+, Na+, Ca2+ другим путем уменьшения содержания в клетке ионов водорода. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток.

Поврежденные участки ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие “мелкомасштабные” биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

К такого рода реакциям относятся: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избытков или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников - циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может компенсироваться и на уровне внутриклеточны метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

6. Снижение функциональной активности клеток.

В результате снижения функциональной активности клеток обеспечивается уменьшение расходования энергии и субстратов, необходимых для осуществления функции и пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функций. К числу главных механизмов, обеспечивающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эфферентной импульсации от нервных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций, репрессию активности отдельных генов.

7. Регенерация

Под эти м процессом подразумевают возмещение клеток или их отдельных структур взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Вторая - восстановлением органелл клетки вместо поврежденных или погибших. Внутриклеточная регенерация в свою очередь подразделяется на органоидную и внутриорганоидную. Под органоидной регенерацией понимают восстановление и увеличение количества субклеточных структур, а под - внутриорганоидной - количества отдельных их компонентов (увеличение крист в митохондриях, протяженности эндоплазматического ретикулума и т.д.).

8. Гипертрофия.

Гипертрофия представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов органа, клетки. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функции ее поврежденных элементов.

9. Гиперплазия.

Гиперплазия характеризуется увеличение числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба эти процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но им возможность повышенного функционирования клетки.

Клетка является структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы, лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения структур и функций тканей.

Различные патогенные факторы действующие на клетку могут обусловить повреждение . Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Нередко процесс повреждения обозначают термином альтерация, что не совсем точно, поскольку alteratioпереводится как изменение, отклонение и является, таким образом, более широким понятием. Однако в медицинской литературе эти термины применяются обычно как синонимы.

1. ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Повреждение клетки может быть результатом действия на нее множества патогенных факторов. Их условно подразделяют на три основные группы: физического, химического и биологического характера.

Среди факторов физического характера причинами повреждения клеток наиболее часто являются следующие:

механические воздействия. Они обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;

колебания температуры. Повышенная температура среды, в которой находится клетка, до 45-50?С и более, может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям. Значительное снижение температуры может обусловить существенное замедление или необратимое прекращение метаболических процессов в клетке, кристаллизацию внутриклеточной жидкости и разрыв мембран;

изменения осмотического давления в клетке, в частности, вследствие накопления в ней продуктов неполного окисления органических субстратов, а также избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается током жидкости в клетку по градиенту осмотического давления, набуханием ее и растяжением (вплоть до разрыва) ее плазмолеммы и мембран органелл. Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде ведет к потере клеткой жидкости, ее сморщиванию (пикнозу) и нередко к гибели;

воздействие ионизирующей радиации, обусловливающей образование свободных радикалов и активацию перекисных свободно-радикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток. Патогенное действие на клетку могут также оказывать гравитационные, электромагнитные и другие факторы физического характера.

Повреждение клеток нередко вызывают воздействия факторов химической природы . К их числу относятся разнообразные вещества экзогенного и эндогенного происхождения: органические кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки. Вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу. Неправильное применение лекарственных средств также может привести к повреждению клеток. Например, передозировка строфантина обусловливает значительное подавление активности К + -Na + - АТФазы сарколеммы клеток миокарда, что ведет к дисбалансу интрацеллюлярного содержания ионов и жидкости.

Важно, что повреждение клетки может быть обусловлено как избытком, так и дефицитом одного и того же фактора. Например, избыточное содержание кислорода в тканях активирует процесс перекисного свободнорадикального окисления липидов (ПСОЛ), продукты которого повреждают ферменты и мембраны клеток. С другой стороны, снижение содержания кислорода обусловливает нарушение окислительных процессов, понижение образования АТФ и, как следствие, расстройство функций клетки.

Повреждение клеток нередко обусловливается факторами иммунных и аллергических процессов. Они могут быть вызваны, в частности, сходством антигенов, например, микробов и клеток организма.

Повреждение может быть также результатом образования антител или Т-лимфоцитов, действующих против неизменных клеток организма вследствие мутаций в гемоне В- или Т-лимфоцитов иммунной системы.

Важную роль в поддержании метаболических процессов в клетке играют вещества, поступающие в нее из окончаний нейронов, в частности нейромедиаторы, трофогены, нейропептиды. Уменьшение или прекращение их транспорта является причиной расстройства обмена веществ в клетках, нарушения их жизнедеятельности и развития патологических состояний, получивших название нейродистрофий.

Кроме указанных факторов, повреждение клеток нередко бывает обусловлено значительно повышенной функцией органов и тканей. Например, при длительной чрезмерной физической нагрузке возможно развитие сердечной недостаточности в результате нарушения жизнедеятельности кардиомиоцитов.

Повреждение клетки может быть результатом действия не только патогенных факторов, но и следствием генетически запрограммированных процессов. Примером может служить гибель эпидермиса, эпителия кишечника, эритроцитов и других клеток в результате процесса их старения. К механизмам старения и смерти клетки относят постепенное необратимое изменение структуры мембран, ферментов, нуклеиновых кислот, истощение субстратов метаболических реакций, снижение устойчивости клеток к патогенным воздействиям.

По происхождению все причинные факторы повреждения клетки делят на: 1) экзогенные и эндогенные; 2) инфекционного и неинфекционного генеза.

Действие повреждающих факторов на клетку осуществляется прямо или опосредовано . В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, образовании веществ – посредников, реализующих повреждающее действие. Действие повреждающего агента может опосредоваться через: - изменения нервных или эндокринных воздействий на клетки (например, при стрессе, шоке); - расстройство системного кровообращения (при сердечной недостаточности); - отклонение физико-химических параметров (при состояниях, сопровождающихся ацидозом, алкалозом, образованием свободных радикалов, продуктов ПСОЛ, дисбалансом ионов и жидкости); - иммунно-алллергические реакции при аутоаллергических заболеваниях; - образование избытка или недостатка биологически активных веществ (гистамина, кининов, простакландинов). Многие из этих и других соединений, участвующих в развитии патологических процессов, получили название посредников – медиаторов (например, медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза и др.).

Причины повреждения клетки: экзо- и эндогенные; физические, биологические, химические.

Повреждение клетки это изменение функционирования клетки, которое сохраняется после удаления повреждающего агента.

Повреждение клетки может быть частичным или полным, обратимым или необратимым. Необратимое повреждение может привести к деструкции и гибели клетки.

Повреждение клетки может быть первичным и вторичным.

Первичное повреждение клетки - это результат непосредственного действия повреждающего фактора. Различают первичные повреждения: а) механические, б) термические, в) химические, г) радиационные.

Вторичные повреждения клетки - это такие, когда результат первичного воздействия сам становится повреждающим фактором и вторично повреждает здоровые до этого момента структуры.

Первичные повреждающие клетку факторы вызывают специфические, присущие только им эффекты. Эти эффекты связаны с характером первичного повреждающего фактора:

а) механические - вызывают нарушение целостности структуры ткани, клеток, межклеточных и субклеточных структур.

Ь) термические - связаны с денатурацией белков. белково-липидных комплексов и изменением вторичной структуры нуклеиновых кислот

с) химические - угнетают активность ферментов, блокируют клеточные рецепторы, вызывают перестройку молекул за счет гидролиза, переаминирования и т.п.

с) радиационные - приводят к разрушению молекул с образованием свободных радикалов.

Независимо от природы первичного повреждающего фактора, ответная реакция поврежденной клетки стандартна и называется неспецифической реакцией клетки на повреждение.

Причина такого стандартного ответа заключается в том, что при любом повреждении обязательно: 1) нарушаются барьерные функции мембран клеточной и внутриклеточной; 2) выключаются ионные насосы.

Реакция клеток на повреждение проявляется в структурных и функциональных изменениях клетки.

Основные структурные изменения следующие:

а) повышение проницаемости мембраны пострадавшей клетки;

Ь) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра

с) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует уменьшение вязкости

1) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей.

Степень выраженности зависит от силы и продолжительности повреждающего агента.

По степени выраженности различают:

а) паранекроз - обратимые нарушения структуры и функции клетки

Ь) некробиоз - необратимые повреждения (гибель) части клеток в ткани.

с) некроз - массовая гибель клеток с активацией лизосомальных ферментов и разрушением других клеточных структур. Этот процесс называется аутолизом. Значение аутолиза - удаление мертвых клеток и замена их новыми клетками или элементами соединительной ткани.

Проявления повреждения клеток

1. Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны: 1) белкам и коллоидным краскам (макромолекулы); 2) к аминокислотам и глюкозе (вещества с низкой молекулярной массой); 3) к ионам.

2. Уменьшение электрического сопротивления ткани. Электрическое сопротивление ткани называется импеданс . Он состоит из омической и емкостной составляющей. Емкостная составляющая обусловлена тем, что клеточные мембраны, по сути, представляют собой конденсаторы. Омическая составляющая зависит от омического сопротивления цитоплазмы и мембран.

3. Увеличение сродства к красителям цитоплазмы и ядра клетки. Это явление связано с тем, на фоне повышенной проницаемости мембраны при окраске клетки красителя в нее поступает значительно больше.

4. Изменение мембранного потенциала. Это явление чрезвычайно характерно для неспецифического ответа клетки на повреждение. Причины: 1) прямое повреждение мембраны; 2) нарушение работы мембранных ионных насосов за счет снижения содержания в клетке АТФ. Снижение мембранного потенциала наблюдается при холодовом, радиационном, аллергическом повреждениях клеток и их органелл.

5. Выход ионов К + из клеток. В норме внутри клетки содержится больше ионов К + , чем вне ее. Такое соотношение обеспечивается: 1) работой Nа + -К + -АТФ-азы, которая постоянно накачивает К + внутрь клетки; 2) спонтанным выходом К + из клетки за счет диффузии в область с более низкой концентрацией. Причина потери ионов К + - нарушение работы Nа + -К + -АТФ-азы в результате угнетения окислительного фосфорилирования в митохондриях.

6. Накопление ионов Са 2+ в гиалоплазме. В норме поступающий в клетку Са 2+ аккумулируется в митохондриях, поэтому в гиалоплазме концентрация ионов Са 2+ примерно в 10 000 раз ниже, чем вне клетки. При повреждении накопление в митохондриях угнетается и содержание ионов Са 2+ в гиалоплазме нарастает. Причина: нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях и уменьшение мембранного потенциала митохондрий.

7. Набухание клеток. Форма и объем клеток зависят от: 1) состояния цитоскелета клетки; 2) разницы между онкотическим и осмотическим давлением внутри и вне клетки (онкотическое п осмотическое давление определяется количеством белков и ионов в единице объема. Другое название этой величины «коллоидно-осмотическое давление». Увеличение объема клеток происходит при 1) накоплении белков и ионов внутри клетки; 2) снижении их концентрации вне клетки. В результате коллоидно-осмотическое давление в клетке становится больше, чем вне ее и молекулы воды переходят в клетку с целью выравнивания концентраций. Последствия: сдавление микрососудов и нарушение микроциркуляции.

8. Нарушение структуры и функции митохондрий. Всего 4 нарушения: 1) снижение потребления кислорода - связано с уменьшением скорости переноса электронов по дыхательной цепи. 2) увеличение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны может привести к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях и изменению показателей работы митохондрий. Существует 2 (два) показателя работы митохондрий: коэффициент Р/О и коэффициент дыхательного контроля ДК. Коэффициент Р/О - это отношение количества синтезированной АТФ к количеству поглощенного кислорода. Коэффициент дыхательного контроля - это отношение скорости дыхания митохондрий в присутствии субстратов окисления, АДФ и ортофосфата к скорости дыхания митохондрий в отсутствии АДФ. Снижение ДК до единицы и Р/О до 0 говорит о разобщении окислительного фосфорилирования в митохондриях.; 3) снижение способности накапливать кальций - приводит к увеличению его концентрации в гиалоплазме. Развивается в результате снижения мембранного потенциала и разобщения окислительного фосфорилирования в митохондриях; 4) набухание митохондрий - связано с поступление воды внутрь митохондрий и приводит к их разрыву. Различают активное и пассивное набухание митохондрий. Пассивное набухание митохондрий - происходит за счет движения молекул воды в митохондрию при увеличении коллоидно осмотического давления внутри нее и не требует затрат энергии. Активное набухание митохондрий - это движение молекул воды в митохондрию исключительно вслед за фосфатом К + . Фосфат К + поступает в митохондрии при уменьшении мембранного потенциала ниже 170-180 мВ со знаком «минус».

9. Активация лизосомальных ферментов и ацидоз. Увеличение проницаемости клеточных и внутриклеточных мембран касается и мембран лизосом. Из них выбрасываются активные липазы, протеазы, нуклеазы и другие ферменты. Немедленно начинается распад белков, жиров, пуриновых и пиримидиновых оснований. Образуются кислоты: амино-, жирные и нуклеиновые. Они диссоциируют на водород и кислотный остаток и среда закисляется. РН падает до 6,0 и ниже.

10. Апоптоз - это запрограммированная гибель клетки, которая необходима для удаления старых клеток или замены одних клеток другими. Стадии апоптоза: 1) поступление сигнала на поверхность клетки. Сигнал - поступление или непоступление определенных веществ; 2) связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки; 3) запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации; 4) активация синтеза деструктивных ферментов, в частности эндонуклеаз; 5) аутолиз.

11. Повреждение генетического аппарата клетки - это разрушение нуклеиновых кислот ядра и рибосом.

12. Последовательность нарушений в клетке при гипоксии - выучить по учебнику на стр. 28._Общий вывод: 1) необратимые повреждения наступают только через 1-1,5 часа после прекращения поступления кислорода. В более ранние сроки возможно восстановление функций клетки; 2) при проведении лечебных мероприятий врач должен ориентироваться на указанные сроки.

13. Порочный круг клеточной патологии. Неспецифическая реакция клеток на повреждение - это типовой патологический процесс. Его основными звеньями являются: 1) повреждение клеточной и внутриклеточных мембран; 2) снижение уровня АТФ; 3) увеличение содержания Са 2+ в цитоплазме; 4) активация деструктивных ферментов - мембранных фосфолипаз, эндонуклеаз; 5) разрушение фосфолипидов мембраны и усугубление ее повреждения. На 4-м и 5-м этапах наблюдаем смену причинно-следственных отношений, когда следствие (активация деструктивных ферментов) становится источником новых повреждений мембраны.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ – нарушение ее жизнедеятельности в результате влияния патогенного агента. Главные причины клеточных повреждений: - гипоксия, - ацидоз, - активация АФК, - денатурация белка, - повышение проницаемости клеточных мембран, - дисбаланс ионов и воды.

В основе повреждения лежит разрушение части структурных элементов клетки, вследствие чего клетка в целом хуже выполняет свои функции. Повреждение клетки может быть частичным либо полным, обратимым либо необратимым. Необратимое повреждение может привести к прогрессирующей деструкции клетки и ее гибели.

Общие механизмы клеточной альтерации: - повреждение мембран с активацией свободнорадикальных процессов и активацией ферментов (гидролаз мембранных, лизосомальных, цитоплазматических), - нарушение ионных каналов и насосов ионного состава клеток и набухание клетки и митохондрий с нарушением синтеза АТФ, - нарушение мембранного потенциала клетки - все они ведут к нарушению всех специфичных функций клеток, - активации лизосомальных ферментов, ацидозу и лизису клеток.

Любая живая клетка подвержена влиянию нервных, гормональных, метаболических, энергетических и других воздействий со стороны целого организма, нарушение ее функций связано в конечном счете с изменениями химического состава раствора в ее непосредственном окружении: концентрацией ионов, метаболитов и т. д. Все эти изменения могут рассматриваться как факторы, оказывающие воздействие на функционирование клетки. Эти факторы могут в принципе либо улучшать, либо ухудшать условия жизнедеятельности клетки; в последнем случае их называют неблагоприятными. Следует различать прямое действие неблагоприятного фактора на данную клетку и косвенное его влияние, опосредованное воздействием на другие клетки, органы, ткани и организм в целом.

Прямое нарушение жизнедеятельности клетки и ее повреждение могут быть вызваны отсутствием кислорода, чрезмерно низким значением р. Н, низким осмотическим давлением в окружающей среде, недостатком ионов кальция, действием ультрафиолетовой или ионизирующей радиации и т. д. В условиях целостного организма первичное действие повреждающего фактора на клеткимишени (т. е. клетки, повреждаемые непосредственно) сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения опосредованы нарушением функционирования клеток-мишеней и поэтому могут быть названы вторичными.

Всякое повреждение клетки выражается в определенном нарушении ее структуры и функций. При этом различные повреждающие факторы вызывают неодинаковые специфические первичные нарушения в клеточных структурах.

При механическом повреждении происходит нарушение целостности структуры ткани, клеток, межклеточных и субклеточных структур. Термическое повреждение связано с денатурацией белков и белково-липидных комплексов клетки, а также с изменением вторичной структуры нуклеиновых кислот. При действии ионизирующей и ультрафиолетовой радиации первичным является разрушение молекул, поглотивших энергию, с образованием свободных радикалов, что приводит к поражению многих внутриклеточных структур. При химическом (токсическом) повреждении первичным является торможение (ингибирование) отдельных клеточных ферментов или их комплексов, например подавление активности цитохромоксидазы цианидами, торможение сукцинатдегидрогеназы солями малоновой кислоты, угнетение холинэстеразы диизопропилфторфосфатом (нервный яд) или другими фосфорорганическими ингибиторами.

Первичное, специфическое воздействие повреждающего фактора направлено на совершенно конкретные молекулярные структуры клетки. Нарушение этих структур вызывает целый каскад событий, заканчивающихся общим ответом клетки как целого. При этом можно различить несколько стадий ответа клеток на внешнее неблагоприятное воздействие.

Специфические механизмы повреждения клеток (примеры): - изменение осмотического давления с гипергидратацией (осмотический гемолиз); - разобщители окисления и фосфорилирования – динитрофенол снижает синтез АТФ одновременно увеличивая дыхание клеток.

Вначале, как правило, имеет место неспецифическая реакция, характерная для всякого раздражения. В случае электровозбудимых клеток - это генерация мембранного потенциала действия, свойственная нервным клеткам и волокнам, мышечным клеткам и даже фагоцитам. Практически у всех клеток при действии повреждающих агентов наблюдается резкое увеличение проницаемости клеточных мембран для ионов, в частности для ионов кальция, с последующей активацией различных внутриклеточных систем: протеинкиназ, фосфолипаз, систем биосинтеза белков, фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, сократительного аппарата клетки и т. д. Эта первая, обратимая стадия в определенной степени направлена на компенсацию нарушений, вызываемых повреждающим агентом, будь то компенсация на уровне данной клетки или на уровне целого организма.

При более сильном или более длительном воздействии повреждающего фактора имеет место также нарушение функций клеток, которое приводит к ухудшению функционирования ткани и органа в целом. Изменения, наблюдаемые при этом в клетке, напоминают изменения в погибших клетках, но они обратимы. Такое состояние клеток называется паранекрозом. Внешне паранекроз проявляется в помутнении цитоплазмы, вакуолизации, появлении грубодисперсных осадков, увеличении проникновения в клетку различных красителей.

Если часть клеток в ткани погибла окончательно, а другие продолжают функционировать, то такое состояние "между жизнью и смертью" называют некробиозом. Наконец, гибель клеток, т. е. такое их повреждение, которое в условиях организма необратимо, называют некрозом. Некроз сопровождается активацией ряда лизосомальных ферментов (например, фосфолипаз и протеаз), разрушением других клеточных структур. Этот процесс называется аутолизом. Аутолиз необходим для удаления мертвых клеток и замены их новыми клетками или элементами соединительной ткани.

Феноменологические (внешние) проявления повреждения клеток Неспецифическая реакция клеток на повреждение заключается в нарушении барьерной функции клеточной и внутриклеточных мембран, а также выключение ионных насосов. Это сопровождается нарушением распределения веществ (компартментализации) внутри клетки и между клеткой и окружающей средой, дезорганизацией внутриклеточного метаболизма и нарушением системы энергообеспечения.

В неспецифической реакции клеток на повреждение значительную роль играет необратимая инактивация (денатурация) белков, связанная с нарушением структуры (конформации) белковой молекулы. Одним из первых результатов всякого повреждения клетки является увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны и нарушение клеточной энергетики. Ионы кальция начинают просачиваться внутрь клетки, в результате чего происходит увеличение концентрации кальция от 10 -8 -10 -7 моль/л (в норме) до 10 -6 -10 -5 моль/л. Это приводит к нарушениям в цитоскелете, активации сократительных структур, образованию нерастворимых включений кальция в матриксе митохондрий, повреждению внутриклеточных мембран и общей дезорганизации метаболизма.

В результате изменений ионного состава цитоплазмы, р. Н, концентрации субстратов, кофакторов и регуляторов нарушаются внутриклеточные барьеры, что ведет к изменению активности ферментов и к дальнейшему развитию нарушений, полной дезорганизации обмена веществ.

Большую роль в развитии повреждения играет нарушение мембранных структур клетки, ответственных за неспецифическую (т. е. характерную для всех клеток) реакцию на повреждающее воздействие.

Любое повреждение клетки сопровождается ацидозом ее цитоплазмы (р. Н падает до 6 и ниже). Первичный ацидоз повреждения клеток следует отличать от вторичного ацидоза в воспаленной ткани, который возникает значительно позднее (через несколько часов) после нанесения повреждения. Первичный ацидоз повреждения - следствие накопления недоокисленных продуктов метаболизма, в частности продуктов гликолиза в поврежденной клетке. Первичный ацидоз в поврежденной ткани возникает независимо от вида повреждающего агента - механического, химического (например, горчичное масло), бактериального (дизентерийная палочка, гемолитический стафилококк).

Увеличение объема клеток - один из наиболее ранних признаков ее повреждения, который проявляется, например, при недостатке кислорода в ткани - тканевой гипоксии. Сохранение нормальной формы и объема клеток связано с состоянием цитоскелета и поддержанием определенного соотношения между осмотическим давлением белков и электролитов внутри и вне клетки. Форма клетки определяется цитоскелетом, тогда как объем клетки - поддержанием осмотического баланса.

Набухание клеток - процесс, далеко не безразличный для функционирования клеток и ткани в целом. Первым результатом этого оказывается сдавливание кровеносных сосудов и затруднение кровообращения. Так, при ишемии происходит набухание клеток и последующее общее возобновление кровообращения не сразу и не всегда приводит к восстановлению жизнедеятельности, потому что кровь не проникает в мелкие кровеносные сосуды, сдавленные набухшими клетками.

Одним из важных показателей повреждения клеток является нарушение строения и функций эндоплазматического ретикулума, митохондрий, лизосом, рибосом. Различные болезнетворные факторы (инфекции, интоксикации) вызывают повреждения эндоплазматического ретикулума. Они выражаются в набухании ретикулума, изменении формы его мембран.

Набухание митохондрий наблюдается, например, в клетках миокарда при недостаточности сердца, а также при многих инфекционных, гипоксических, токсических и других патологических процессах. Различные повреждающие агенты, например, эндотоксины бактерий кишечно-тифозной группы, а также мелкие неорганические частицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. Ферменты лизосом освобождаются в цитоплазму клетки и вызывают повреждение субклеточных структур и ферментов цитоплазмы. Повреждение лизосом может привести клетку к гибели.

Общими для всех поврежденных клеток являются увеличение внутриклеточного содержания кальция и нарушение биоэнергетических функций митохондрий. Эти два события лежат в основе нарушения функций поврежденных клеток и могут рассматриваться как главные звенья в цепи событий, приводящих к развитию неспецифической реакции клеток на повреждение.

Разобщение окислительного фосфорилирования и снижение кальцийаккумулирующей способности при повреждении митохондрий имеют самые драматические последствия для клетки. Снижение уровня АТФ в клетке в результате разобщения окисления и фосфорилирования приводит к выключению ионных насосов, входу в клетку Са 2+, Na+ и воды, выходу K+, нарушению всех биохимических процессов, требующих затраты энергии АТФ. Согласно современным представлениям, именно повреждение митохондрий является ключевым моментом, после которого изменения в клетке, вызванные повреждающим агентом, становятся необратимыми и клетка погибает.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев дистрофия относится к обратимым повреждениям. Некроз, наряду с апоптозом, является одним из двух морфологических выражений смерти клетки. Апоптоз ответствен за многочисленные физиологические и патологические процессы, происходящие в организме.

Апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК. Апоптоз обеспечивает уничтожение клеток при нормальном развитии, тканевом росте, органогенезе и в органах иммунной системы.

Главные механизмы апоптоза: активация эндонуклеаз ядра расщепляющих ДНК, снижение мембранного потенциала митохондрий, Все это ведет к энергетическому голоду клетки (один, оба механизма).

ЗАБОЛЕВАНИЯ НАРУШЕНИЯ АПОПТОЗА: СНИЖЕНИЕ АПОПТОЗА: ведет к опухолям, аутоиммунным заболеваниям, частым вирусным инфекциям, нейропролиферативным заболеваниям. ПОВЫШЕНИЕ АПОПТОЗА: нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, миотрофии); болезни крови (апластическая анемия, миелодиспластический синдром); ишемия (инфаркт, инсульт, реперфузионные поражения); токсические повреждения печени и почек, СПИД.

МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТКИ К ПОВРЕЖДЕНИЮ - Компенсация энергетических повреждений: переход на гликолитический синтез АТФ, активация ферментов транспорта энергии в клетке, повышение к. п. д. АТФаз; - Снижение функциональной активности и пластических процессов клетки. - Защита мембран и ферментов: активация антиоксидантной системы, буферных систем (снижение внутриклеточного ацидоза в т. ч. транспорт Н+ в митохондрии, саркоплазматический ретикулум и из клетки); - Повышение активности ферментов микросом (окисление, восстановление, деметилирование и пр. патогенных агентов); активация репарации мембранных структур клеток (белковый синтез репарации). - Нормализация водно-ионного баланса клетки: активация ионных насосов (мембран клеток и саркоплазматического ретикулума, меньше митохондрий), активация буферный систем. - Репарация генетических дефектов - ферменты репарации ДНК. - Компенсация процессов регуляции клетки: - изменение числа рецепторов клеток, их чувствительности (аффинности), - внутриклеточных посредников (G-белки, ц. АМФ, кальмодулин, Са 2+). - Активация всех типов обратных связей ведет к аутоадаптации метаболизма.

Стереотипные приспособления клетки: - гипертрофия, - гиперплазия, - дисплазия, - метаплазия (предрак), - белки теплового шока: при гипертермии, гипоксии, интоксикациях, вирусном повреждении и пр. – защита клетки от самых различных стрессов и патогенов. Межклеточная адаптация: нервные, эндокринные, цитокинные влияния, обмен метаболитами, ионами и пр. ; изменение периферического кровообращения и лимфотока.

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ КЛЕТОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ: ДИСТРОФИИ (нарушения обмена) БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ: ферментопатии обычно аутосомно-рецессивного типа: липидозы, гликогенозы, муколипозы, мукополисахаридозы, а также лизосомные и пероксисомного болезни. ДИСПЛАЗИИ: нарушения дифференцировки клеток с изменением их структуры, метаболизма и функции, ведущие к нарушениям жизнедеятельности.

Повреждение клетки – типичный патологический процесс, основу которого составляет нарушение внутриклеточного гомеостаза, приводящее к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.

В зависимости от скорости развития повреждения различают:

Острое повреждение,

Хроническое повреждение.

В зависимости от периода жизненного цикла,

на который приходится повреждение различают:

Митотическое повреждение,

Интерфазное повреждение.

В зависимости от степени нарушений внутриклеточного гомеостаза различают:

Обратимое повреждение,

Необратимое повреждение.

Причинные факторы, вызывающие повреждение клетки, разделяются по природе на:

¨ биологические (вирусы, бактерии, грибы и более высоко развитые организмы, биологические, растительные и животные яды и т.п.);

¨ физические (механические, высокая и низкая температура, излучение, электрический ток, перепады барометрического давления, изменения Росм в клетке);

¨ химические (лекарственные вещества, алкоголь, никотин, химические яды, высокие концентрации кислорода, свободные радикалы и др.).

Выделяют следующие стадии повреждения:

1. Стадия паранекроза – обратимое повреждение клеток. При этом после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанавливает свою функцию. Эта первая обратимая стадия направлена на компенсацию нарушений, вызванных повреждающим фактором.

Она включает:

Увеличение проницаемости клеточной мембраны для ионов Са 2+ ;

Незначительное увеличение проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+,

незначительное набухание митохондрий

2. Стадия некробиоза – глубокая, частично необратимая стадия – процесс отмирания клеток, состояние, при котором клетка находится «между жизнью и смертью». Развивается при более сильном или более длительном воздействии повреждающего фактора.

Цитологические признаки некробиоза:

Консолидация ядра (кариопикноз),

Растворение ядра (кариолизис),

Распад ядра на мелкие глыбки (кариорексис),

Митохондрии набухают еще больше, окислительное фосфорилирование разобщаются, клетка переходит на анаэробный гликолиз (в цитоплазме), в результате чего уменьшается образование АТФ и развивается внутриклеточный ацидоз из-за накопления молочной кислоты, образующейся при анаэробном гликолизе.

3. Стадия некроза – посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации белков. Это процесс деструкции клетки после полного прекращения ее жизнедеятельности. Наступает гибель всех органелл.

4. Аутолиз – саморазрушение погибших клеток в результате гидролиза компонентов клетки и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом.

Механизмы повреждения клеточных мембран.

Повреждение мембраны рассматривается как центральное звено в патогенезе необратимого повреждения клетки, независимо от того, какой повреждающий фактор вызывает данное повреждение. Разрушается цитоскелет, теряется гибкость и «рыхлость» мембраны, необходимые для функционирования поверхностных мембранных белков (рецепторов и ферментов) и трансмембранных гликопротеидов (формирующих мембранные каналы); нарушается избирательная проницаемость мембраны, изменяется концентрация ионов (особенно натрия и кальция).