Геморрагические осложнения на фоне гепаринотерапии при применении. Лечение геморрагического васкулита у детей. Взгляд »изнутри». Анализы и исследования во время беременности

Лекарственная форма:   раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл Состав:

В 1 мл содержится:

активное вещество: гепарин натрия 5000 ME

вспомогательные вещества: бензиловый спирт - 9 мг; натрия хлорид - 3,4 мг; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида до pH от 5,5 до 7,5; вода для инъекций до 1 мл.

Описание: Прозрачная бесцветная или бесцветная с желтоватым оттенком жидкость. Фармакотерапевтическая группа: Антикоагулянт прямого действия АТХ:  

B.01.A.B.01 Гепарин

Фармакодинамика:

Гепарин натрия является биологическим препаратом. представляет собой неоднородную смесь полисахаридов с молекулярной массой от 2000 до 30000 Да (преимущественно 15000-18000 Да), характеризующихся гетерогенностью химической структуры (вариабельность по линейным размерам, разная степень сульфатирования, разное расположение фармакологически активных фрагментов в полисахаридной цепи).

Фармакологическое действие - антикоагулянтное.

Механизм действия гепарина основан прежде всего на его связывании с антитромбином III, который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Ха, ХIа и ХIIа. Гепарин связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбииа III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, XIa и ХIIа и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный ). Наибольшее значение имеет способность гепарина в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа () и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1,1.

Гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует таким образом развитию стаза. Гепарин способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеидлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.

Гепарин связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, (т.е. обладает антиаллергическим эффектом). Гепарин увеличивает почечный кровоток, повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина остается неопределенным и недостаточно изученным.

При остром коронарном синдроме без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития инфаркта миокарда и снижает смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ эффективен при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).

В высоких дозах эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе. В малых дозах эффективен для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу. При подкожном введении действие гепарина наступает через 40-60 мин. Продолжительность антикоагулянтного эффекта гепарина натрия после внутривенного и подкожного введения составляет соответственно 4-5 часов и 8 часов. Дефицит антитромбина III в плазме крови или в месте тромбоза может уменьшить антитромботический эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика:

После подкожного введения время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький -0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Период полувыведения - 1-6 ч (в среднем - 1.5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.

Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания:

Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии.

Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий.

Профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т.ч. ассоциированных с митральными пороками сердца).

Лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома).

Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ).

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе.

Профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе.

Обработка периферических венозных катетеров.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к гепарину натрия или продуктам животного происхождения.

Гепарин - индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время.

Кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск).

В терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови.

Беременность и период грудного вскармливания.

Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела.

С осторожностью:

Следует применять с осторожностью при патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как:

Заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга.

Заболевания пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ (в т.ч. стресс-индуцированные), варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой.

Заболевания органов кроветворения крови и лимфатической системы: лейкозы, гемофилии, тромбоцитопения, геморрагический диатез.

Заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепномозговая травма.

Злокачественные новообразования.

Врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для уменьшения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина).

Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угроза выкидыша, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, пожилой возраст (в особенности у женщин).

Применения гепарина натрия возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии перевешивает потенциальный риск.

Беременность и лактация:

Контролируемые клинические исследования применения гепарина натрия у беременных не проводились. Согласно опубликованным данным, применение гепарина во время беременности не оказывает неблагоприятного влияния на плод. В исследованиях у человека и животных было установлено, что не проникает через плаценту. не экскретируется в грудное молоко.

Применение гепарина натрия при беременности или в период грудного вскармливания возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери перевешивает потенциальный риск для плода или ребенка. Не следует применять препараты гепарина натрия, содержащие бензиловый спирт.

Способ применения и дозы:

Гепарин натрия вводится внутривенно (в виде непрерывной инфузии или повторных болюсных введений) или подкожно. нельзя вводить внутримышечно из-за риска развития интрамускулярных гематом.

Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки. В виде исключения можно использовать другие места введения (наружная поверхность бедра, плечо) при достаточно развитой подкожной жировой ткани. Не рекомендуется повторно вводить в места прежних инъекций.

Непрерывная внутривенная инфузия	Начальная доза	5000-10000 ME в/в струйно
	Непрерывная инфузия	20000-40000 МЕ/сутки (скорость введения около 1000 МЕ/час)
Болюсное внутривенное введение	Начальная доза:	10000 ME
	Поддерживающие дозы	5000-10000 ME каждые 4-6 часов
Подкожное введение	Начальная доза:	333 МЕ/кг (при массе тела менее 75 кг - 20000 ME, при массе тела 75-90 кг 25000 ЕД, при массе тела 90-105 кг - 30000 ME, при массе тела более 105 кг - 35000 ME)
	Поддерживающие дозы	250 МЕ/кг (15000-25000 ME) каждые 12 часов.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия

Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1.5-2.0 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2.5-3.0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 часа с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1.5-2 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 часов.

При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 часов после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром, коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST : вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 Ед/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50-60 Ед/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: вводится внутривенно болюсно в дозе 60 Ед/кг (максимальная доза 4000 ЕД), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 Ед/кг (не более 1000 Ед/час) в течение 24-48 часов. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1.5-2.0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3,6, 12 и 24 часа после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: п/к, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5000 ME за 2 часа до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5000 ME каждые 8-12 часов в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием, систем, экстракорпорального кровообращения: начальная доза гепарина натрия не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг веса (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе: Начальная доза гепарина натрия: 25-30 ЕД/кг (или 10000 ЕД) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мг раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 ЕД/час (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Применение гепарина натрия в педиатрии: Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.

Начальная доза: 75-100 ЕД/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут

Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев - 25-30 Ед/кг/час (800 ЕД/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 месяцев - 25-30 Ед/кг/час (700 ЕД/кг/сутки), дети старше 1 года - 18-20 ЕД/кг/час (500 ЕД/кг/сутки) внутривенно капельно.

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 секунд).

Побочные эффекты:

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательных лекарственных реакций по частоте развития: очень часто (>1/10 назначений); часто (>1/100 и <1/10 назначений); нечасто (>1/1000 и <1/100 назначений); редко (>1/10000 и <1/1000 назначений); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Геморрагические осложнения: Развиваются очень часто. Наиболее типичными являются кровотечения из органов ЖКТ, мочевыводящих путей, из мест введения гепарина натрия, из послеоперационных ран, а также кровоизлияния в областях, подвергающихся давлению. Также могут развиваться кровоизлияния в другие внутренние органы, в т.ч. в надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности), забрюшинное пространство, яичники. Более частое возникновение кровотечений отмечается у пациентов старше 60 лет (особенно у женщин).

Аллергические реакции: нечасто - гиперемия кожи, сыпь, кожный зуд и ощущение жжения в подошвах, боли в конечностях, гипертермия, крапивница, ринит, конъюнктивит, одышка, бронхоспазм, ангионевротический отек; очень редко - анафилактический шок.

Реакции в месте введения: часто - раздражение, болезненность, гиперемия тканей, незначительная гематома и изъязвления в месте инъекций, нечасто - гистаминоподобные реакции (включая некроз кожи в месте инъекции), очень редко - кальциноз мягких тканей в месте введения (преимущественно у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ): тяжелая иммунная реакция, обусловленная образованием антител и приводящая к необратимой агрегации тромбоцитов. Может развиться как на фоне терапии гепарином (редко), так и в течение нескольких недель после ее прекращения (очень редко). Клинические проявления: венозные и артериальная тромбозы (в т.ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз мозговых вен, инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз мезентериальных и почечных артерий, тромбоз артерий конечностей с развитием гангрены).

Лабораторная диагностика: Следует определять количество тромбоцитов перед назначением гепарина натрия, в первые сутки лечения, и затем каждые 2-3 суток в течение всего периода лечения (особенно с 6 по 14 день терапии). При снижении количества тромбоцитов ниже 100*10 9 /л и/или при развитии рецидивирующих тромбозов следует немедленно отменить . В случае необходимости следует назначить альтернативную антитромботическую терапию.

Терапия и профилактика: При возникновении ГИТ следует немедленно отменить. Пациент должен быть предупрежден о том, что в будущем ему нельзя назначать нефракционированый гепарин (в т.ч. при гемодиализе) и низкомолекулярные гепарины. Если пациент нуждается в антитромботической терапии, то следует использовать другие препараты.

Другие нежелательные явления:

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: нечасто -головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, часто - повышение содержания "печеночных" трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: часто - умеренная тромбоцитопения (содержание тромбоцитов 150-100*10 9 /л) не связанная с выработкой антител и не сопровождающаяся тромбозами (может наблюдаться у 6-30% пациентов, получающих гепарин); редко - обратимая эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - остеопороз (при длительном применении гепарина натрия), спонтанные переломы костей.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипоальдостеронизм (из-за угнетения синтеза альдостерона).

Со стороны водно-электролитного обмена: редко - обратимая задержка калия, метаболический ацидоз.

Прочие: нечасто - преходящая алопеция, очень редко - приапизм.

Лабораторные показатели: часто - обратимое повышение содержания "печеночных" трансаминаз (ACT и АЛТ); нечасто - повышение содержания свободных жирных кислот после отмены гепарина, повышение содержания тироксина в плазме крови, ложное снижение содержания холестерина, ложное повышение содержания глюкозы и неверные результаты бромсульфалеинового теста.

Если любые указанные в инструкции по применению побочные эффекты усугубляются, или если возникли другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, следует незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Передозировка:

Симптомы: кровотечения различной степени тяжести.

Лечение: при небольших кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина натрия, достаточно прекратить применение препарата.

При больших кровотечениях избыток гепарина натрия нейтрализуют протамина сульфатом. 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ME гепарина натрия. 1% раствор протамина сульфата вводят внутривенно очень медленно. В течение каждых 10 минут нельзя вводить более 50 мг (5 мл) протамина сульфата. С учетом быстрого метаболизма гепарина требуемая доза протамина с течение времени уменьшается. Для расчета необходимой дозы протамина натрия можно считать, что период полувыведения гепарина составляет 30 минут. При применении протамина натрия отмечались тяжелые анафилактические реакции со смертельным исходом, в связи с чем препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке. Гепарин не выводится при гемодиализе.

Взаимодействие:

Фармацевтическое взаимодействие: Раствор гепарина натрия разводят только физиологическим раствором. Раствор гепарина натрия несовместим со следующими веществами: , амикацина сульфат, натрия, натрия, данорубицин, доксорубицина гидрохлорид, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гидрокортизона натрия сукцинат, глюкоза, жировые эмульсии, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, промазина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид.

Фармакокинетическое взаимодействие: Гепарин натрия вытесняет , и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указных препаратов. дипиридамол

Антикоагулянтное действие гепарина натрия уменьшается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может уменьшать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикоидов и инсулина.

Особые указания:

Переход на терапию варфарином : Для обеспечения устойчивого антикоагулятного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО. После этого введение гепарина натрия необходимо прекратить.

Переход на терапию дабигатраном : непрерывное внутривенное введение гепарина натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1-2 часа до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия.

Перед плановыми хирургическими вмешательствами для уменьшения кровопотери во время операции и в послеоперационном периоде обычно рекомендуется отменить пероральные антикоагулянты () и антитромбоцитарные препараты ( , ) за 7 дней до операции. В качестве антитромботической терапии возможно назначение гепарина натрия в лечебных дозах. Введение гепарина натрия прекращается за 6 часов до операции и возобновляется через 6 часов после ее окончания.

Следует избегать внутримышечного введения гепарина натрия (из-за возможного возникновения гематом).

Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует использовать препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.

Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболевания, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ), включая определение антитромбина III.

У лиц старше 60 лет (в особенности у женщин) повышен риск кровотечений, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории больных должны быть уменьшены.

Во время терапии гепарином натрия необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможное кровотечение (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.).

При использовании гепарина натрия у пациентов с артериальной гипертензией следует регулярно контролировать артериальное давление и проводить адекватную гипотензивную терапию.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: в большинстве случаев не оказывает существенного влияния на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. В случае возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль) пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Форма выпуска/дозировка: Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл. Упаковка:

По 5 мл во флаконы нейтрального бесцветного стекла, укупоренные резиновой пробкой и обжатые алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой. На каждый флакон наклеивают этикетку или наносят надпись быстрозакрепляющейся краской.

По 5 флаконов помещают в поддон из ПВХ. 1 или 2 поддона вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения: Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года. Не использовать по истечении срока годности. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-002434 Закрыть Инструкции

Лечение геморрагического васкулита у детей является сложной терапевтической проблемой. Лечение должно быть комплексным, активным, ранним с соблюдением общих принципов терапии этого заболевания.
К основным принципам относятся: соблюдение постельного режима, гипоаллергенная диета, антибактериальная терапия (по показаниям), антикоагулянтная терапия, подавление иммунокомплексного воспаления, инфузионная терапия, дезагрегантная терапия, энтеросорбция, “альтернативная” терапия.

Постельный режим (строгий) назначается на весь период геморрагического синдрома. Через неделю после последних высыпаний постельный режим становится менее строгим (в основном он длиться 3-4 недели). При нарушении двигательной активности могут быть повторные высыпания – «ортостатическая пурпура».

Диетотерапия при геморрагическом васкулите должна быть гипоаллергенной. Исключаются: жаренные и экстрактивные блюда, шоколад, цитрусовые, сдобы, кофе, клубника, чипсы, яйца, яблоки, какао, консервированные продукты, продукты содержащие красители, ароматизаторы а также продукты, которые вызывают аллергию у больного.

Нежелательно употребление продуктов усиливающих перистальтику. Показаны кисломолочные продукты, обильное питье (отвары черной смородины, шиповника, овощные соки).

При почечной форме назначается диета №7, которая направленная на уменьшение отеков и . Это преимущественно растительная диета с исключением мяса и поваренной соли. Если отсутствуют отеки — количество жидкости не ограничивается. При отеках объем водимой жидкости зависит от количества мочи выделенной за предыдущие сутки.

Исключаются продуты содержащие щавелевую кислоту, эфирные и экстрактивные вещества. После достижения ремиссии допускается включение в рацион соли. Через 2 недели от начала ремиссии разрешается 0,5 г в сутки соли, через 1,5-2 недели от начала ремиссии – 3-4 г в сутки соли. Через 1 месяц от начала ремиссии в рацион водят вареное мясо, через 3 месяца мясной бульон.

При абдоминальной форме, при наличии болей назначается диета № 1а. Она направлена на щажение желудочно кишечного тракта (механическое, химическое, термическое). Исключаются продукты раздражающие слизистую оболочку ЖКТ и возбуждающие секрецию желудка: сырые фрукты и овощи, мясные бульоны, хлеб, тугоплавкие жиры, приправы, острые продукты, сухие продукты, хлебобулочные изделия. Пища должна быть в протертом виде, отваренная на воде или пару. Также исключаются холодные и горячие блюда.

При отсутствии болей в животе больного переводят на диету№ 1. Пищу дают в вареном виде, но уже не протертую. Можно давать сухари. По-прежнему исключаются фрукты и овощи, острые и жирные блюда. При достижении ремиссии больной переводится на гипоаллергенную диету (в течение года).

Этиотропная терапия заключается в устранении аллергена, борьбу с инфекцией, санацией имеющихся очагов инфекции.
Доказано, что вирусные и бактериальные инфекции занимают ведущее место среди факторов предшествующих развитию геморрагического васкулита. Нередко лечение сопутствующих инфекционных проявлений влияет на положительный исход заболевания. Вследствие этого проводят лечение хронических заболеваний носоглотки, лечение гельминтозов, герпетической инфекции, дисбактериоза кишечника, вирусного гепатита и др.

Так как в детском возрасте ведущее место занимает патология органов дыхания, то приходится прибегать к .
Также антибактериальную терапию назначают при развитии нефрита, упорном волнообразном течении заболевания, наличии хронических очагов инфекции.

Предпочтение отдается антибиотикам пенициллинового ряда (пенициллин, ампициллин, ампиокс), макролидам (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин), цефалоспоринам.
При наличии глистной инвазии проводится дегильминтизация. Дегильминтизация также показана при упорном рецидивировании кожного синдрома.

Патогенетическая терапия

Учитывая патогенез заболевания, терапия проводятся в таких направлениях:

• Блокада образования иммунных комплексов (глюкокортикоиды, цитостатики);
• Выведение иммунных комплексов (инфузионная терапия, плазмаферез);
• Коррекции гемостаза (антиагреганты, антикоагулянты, активаторы фибринолиза);
• Подавление иммунокомплексного воспаления (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики).

Лечение геморрагического васкулита должно быть индивидуальным, в зависимости от клинических проявлений заболевания. Но обязательным является использование антиагрегантов или антикоагулянтов.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия показана при среднетяжелом и тяжелом течении геморрагического васкулита. При легком течении можно использовать антиагреганты в виде монотерапи. Но все же в большинстве случаев приходится прибегать к гепаринотерапии. Гепаринотерапия является базисным методом лечения геморрагического васкулита. Для ее проведения применяют гепарин натрия или низкомолекулярные гепарины.

Антикоагулянтная активность гепарина натрия связана с действием на (активированных антитромбином III), активацией 1-го компонента комплемента, действием на тромбин и активацией протромбина Xа.

Гепарин оказывает антикоагулянтное, антиаллергическое, противовоспалительное, липолитическое, фибринолитическое действие.

Гепаринотерапия эффективна при соблюдении определенных правил:

• Необходимо правильно подобрать дозу препарата .
  — при простой форме гепарин назначают в дозе 100-150 ЕД/кг в сутки;
  — при смешанной форме — 200-400 ЕД/кг в сутки;
  — при нефрите — 200-250 ЕД/кг/сутки;
  — при абдоминальной форме до 500 ЕД/кг/сутки.
  При правильно подобранной дозе время свертывания крови должно удлиниться в 2 раза от исходного уровня. При отсутствии клинического или лабораторного эффекта дозу гепарина увеличивают по 50-100 ЕД/кг/сутки. Нужно также знать, что отсутствие эффекта от высоких доз гепарина может быть связано с дефицитом антитромбина III или с высоким содержанием белков острой фазы воспаления. Длительность применения гепарина может составлять от 7 дней до 2-3 месяцев. Длительность зависит от формы и тяжести заболевания. При среднетяжелой форме обычно 25-30 дней, при тяжелой форме 45-60 дней, при нефрите – 2-3 месяца;
• Обеспечить равномерное действие гепарина на протяжении суток .
  Это можно добиться путем постоянного внутривенного введения препарата, что практически трудно сделать. Также внутривенное введение гепарина каждые 4 часа не приводит к нужной гипокоагуляции, так как уже через 2,5-3 часа действие гепарина не регистрируется. Предпочтение отдается подкожному введению гепарин натрия каждые 6 часов в переднюю брюшную стенку в равных дозах. Такое введение препарата создает депо и более равномерное и продолжительное гипокоагуляционное действие (в связи с особенностями кровоснабжения этой области);
• Проводить лабораторный контроль за гипокоагуляционным эффектом гепарина
  Необходимо проверять свертываемость крови перед очередным введением гепарина. При недостаточной гипокоагуляции дозу препарата увеличивают. При увеличении времени свертывания крови больше чем в 2 раза от исходного уровня дозу гепарина уменьшают. Ошибкой считается уменьшение кратности введения (количество инъекций). Необходимо вначале уменьшать разовую дозу препарата, а затем кратность введения;
• При необходимости дополнительно вводить антитромбин III.
  Для действия гепарина необходим его плазменный кофактор антитромбин III (главный ингибитор тромбина). АТ III является главным потенциалом противосвертывающей системы и при его истощении гепаринотерапия не эффективна.
  Главным источником АТ III является свежезамороженная плазма. Кроме АТ III в плазме присутствуют и другие антитромботические компоненты (плазминоген, фибронектин, протеин С, физиологические антиагреганты), которые нормализуют процесс свертывания и антипротеазную активность плазмы.
  Свежезамороженная плазма вводится 10-15 мл/кг в сутки в один или два приема. Вместе с ней вводится гепарин 500 ЕД гепарина на 50 мл плазмы. Противопоказанием для введения плазмы является капилляротоксический нефрит Шенлейна – Геноха. При введении АТ III действие гепарина возрастает, что нужно учитывать для дальнейшего расчета гепарина.
  В настоящее время введение плазмы при геморрагическом васкулите пересматривается. Это связано с тем, что в плазме содержатся и другие белковые вещества, которые являются источником антигенной стимуляции и могут усугубить иммунопатологический процесс. Конечно, лучше введение готовых препаратов АТ III, таких как Кибернин, Антитромбин III человеческий (Antithrombin III human). Но пока эти препараты не разрешены для использования у детей.

Отменяется введение гепарина через 7 дней после появления последних высыпаний. Сначала снижается доза препарата по 100 ЕД/кг/сутки каждые 2-3 дня, а затем кратность введения. Критериями отмены гепарина является удлинение свертываемости крови в 2,5- 3 раза или наличие кровоизлияний в местах инъекций.

Для проведения антикоагулянтной терапии можно использовать как нефракционированный гепарин, так и фракционированный (мелкодисперсный, низкомолекулярный) гепарин.

В последние годы чаще начали использовать мелкодисперсные гепарины (фраксипарин, фрагмин, кливарин, клексан, флуксум, кальципарин).
Введение этих препаратов менее травматично (водятся 1-2 раза в сутки). Так фраксипарин вводится 1 раз в сутки подкожно в переднюю брюшную стенку 150-200 МЕ/кг (курс лечения 5-7 дней).

Низкомолекулярные гепарины имеют более выраженный антитромботический эффект и менее выраженную антикоагулянтную активность по сравнению с гепарином. Им присуще быстрое и длительное антитромботическое действие за счет ингибирования Ха фактора (в 4 раза более выраженное чем у гепарина). Также они ингибируют образование тромбина, что обеспечивает их антикоагуляционный эффект.

Кроме этого для мелкодисперсных гепаринов характерно:

• редкая частота кровотечений;
• более высокая биодоступность при подкожном введении;
• меньшая потребность в контроле свертываемости крови (так как они незначительно влияют на свертываемость крови).

Гормональная терапия

Основная цель гормональной терапии – купировать иммунный процесс.

Глюкокортикоиды показаны при:

• наличие двух или более синдромов;
• волнообразном течении кожных высыпаний;
• распространенных высыпаниях на коже с выраженным тромбогеморрагическим компонентом и некрозами;
• значительным экссудативным компонентом высыпаний;
• абдоминальном синдроме (выраженном);
• нефрите с нефротическим синдромом или с макрогематурией.

Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты. При применении глюкокортикоидов значительно снижается циркуляция иммунных комплексов и нормализуется повышенный уровень протеаз.

При раннем назначении глюкокортикоидов быстрее купируются клинические симптомы заболевания, сокращается длительность терапии, предотвращается дальнейшее поражение почек.
Назначается преднизолон в дозе 0,5-1,0 мг/кг в сутки на протяжении 3-4 недель.
При развитии нефрита доза преднизолона увеличивается до 2 мг/кг в сутки в течение 1-2 месяцев, затем доза снижается по 2,5 мг 1 раз в 5-7 дней до полной отмены.

Однако следует помнить о гиперкоагуляционном эффекте глюкокортикоидов, которые угнетают систему фибринолиза, активизируют свертывающую систему и тромбоциты. Поэтому их рекомендуется применять совместно с антиагрегантами и антикоагулянтами. Также применяя преднизолон нужно назначать препараты калия.

В тяжелых случаях заболевания применяют пульс-терапию. При пульс- терапии одновременно вводят 1000 мг метилпреднизолона (во флаконе 250 мг) разведенного в 200 мл физиологического раствора со скоростью 60 капель в минуту. При нефротическом синдроме пульс-терапия проводится 3 дня подряд, или через день. При необходимости ее можно повторять 1 раз в месяц, до 10-12 раз. Применение пульс-терапии оказывает меньше побочных явлений и дает лучший эффект, чем пероральный прием глюкокортикоидов в обычных дозировках.

Плазмафорез

Плазмафорез применяется при рефрактерных к лечению формах геморрагического васкулита. Лечебный эффект плазмафореза заключается в элиминации иммунных комплексов, продуктов распада, медиаторов воспаления, факторов агрегации тромбоцитов. Вследствие этого деблокируется клеточный иммунитет, восстанавливаются свойства крови.

Показания к проведению плазмафореза:

• Высокое содержание иммунных комплексов;
• Выраженный абдоминальный синдром;
• Нефрит с нефротическим синдромом;
• Острая почечная недостаточность.

Курс лечения составляет 3-8 сеансов. Вначале проводятся 3 сеанса ежедневно, затем 1 раз в 3 дня.
Проведение плазмафореза способствует улучшению микроциркуляции, повышению активности иммунных клеток, повышению чувствительности к препаратам. Однако следует знать, что плазмафорез выводит из крови только крупные циркулирующие комплексы.
Наилучший эффект от плазмафореза наблюдается при его проведении в первые 3 недели заболевания.

Дезагрегантная терапия

Дезагрегантная терапия способствует улучшению микроциркуляции за счет блокады агрегации тромбоцитов. Она показана при всех формах заболевания.
Для проведения дезагрегантной терапии используют следующие препараты:

• Дипиридамол (курантил) — 3-8 мг/кг в сутки в 4 приема;
• Пентоксифиллин (трентал) — 5-10 мг/кг в сутки в 3 приема;
• Тиклопидин (ипатон) — 10-15 мг/кг/сутки 3 раза в день

При тяжелом течении заболевания используют два препарата с различными механизмами действия. Можно назначать курантил с тренталом или с индометацином, который также обладает дезагрегационным эффектом.

Дезагреганты должны применятся длительно:

• При легкой степени — 2-3 мес.;
• При среднетяжелой степени – 4-6 мес.;
• При тяжелом рецидивирующем течении и нефрите до 12 мес.;
• При хроническом течении – курсами в течение 3-6 мес.

Активаторы фибринолиза.

При геморрагическом васкулите выявлена депрессия фибринолиза, поэтому имеются показания к назначению активаторов фибринолиза. Назначаются не ферментные активаторы — никотиновая кислота и ксантинола никотинат. Они являются вазоактивными веществами и способствуют выделению в кровоток сосудистых активаторов плазминогена. Но следует помнить, что их действие кратковременное (не более 20 минут после внутривенного введения). Они назначаются в дозе 3-5 мг/кг/сутки, учитывая индивидуальную чувствительность. С этой же целью можно использовать никошпан – 0,1 г 2 раза/сут.

Инфузионная терапия

Инфузионная терапия при геморрагическом васкулите используется для улучшения периферической микроциркуляции.

Показаниями к инфузионной терапии являются:

• Выраженные геморрагические высыпания;
• Гиперкоагуляция;
• Абдоминальный синдром;
• Выраженный тромбоцитоз;
• Гематокрит выше 40%.

Для проведения инфузионной терапии используют низкомолекулярные плазмозаменяющие растворы в дозе 20 мл/кг/сутки. Они улучшают реологические свойства крови, предотвращают агрегацию эритроцитов, тромбоцитов, сорбируют и выводят токсины из организма.

При абдоминальной форме применяют глюкозо-новокаиновую смесь (глюкоза 5% и новокаин 0,25% в соотношении 3:1). Доза смеси 10 мл/кг массы, но не более 100 мл. Кроме анальгезирующего действия новокаин улучшает периферическое кровообращение и блокирует действие холинэстеразы, которая при геморрагическом васкулите повышена.

Спазмолитики

Спазмолитики назначают при абдоменальной форме. Используют ношпу 2%-2 мл, эуфиллин 5 мг на кг в сутки в 200 мл физ. раствора.

Антигистаминные препараты

Назначение антигистаминных препаратов патогенетически обосновано в период начальных проявлений геморрагического васкулита, когда имеет место выброс гистамина и других подобных веществ. Применяются тавегил, супрастин, терфенадин, цетиризин и др. В первые дни болезни возможно их парентеральное применение. Курс применения антигистаминных средств не более 7 дней.
Но существует другая точка зрения – что применение антигистаминных средств, как и сосудоукрепляющих средств не обосновано, так как они усугубляют гемокоагуляционные сдвиги.

Энтеросорбция

Энтеросорбенты применяются, когда провоцирующим фактором заболевания являются пищевые агенты. Они связывают токсины и активные вещества в кишечнике, что препятствует их проникновению в кровоток. Длительность терапии энтеросорбентами при остром течении от 2 до 4 недель. При волнообразном течении до 1-3 мес. Применяют: карболен, энтеросгель, смекту, литовит, энтеродез, нутриклинз, полифепан. Препараты этой группы нужно с осторожностью применять при абдоминальной форме, так как возможно усиление кровотечения, или усиление боли.

Альтернативная терапия

Эта терапия применяется при волнообразном или рецидивирующем течении кожных высыпаний. К ней относится применение противовоспалительной терапии, цитостатиков, мембраностабилизаторов.

Противовоспалительные препараты применяются при:

• Упорном, волнообразном течении геморрагической пурпуры;
• При высоком лейкоцитозе, значительном повышении ШОЕ;
• При гиперфибриногенемии, повышении серомукоидов;
• При суставной форме, когда не назначаются глюкокортикоиды;
• Когда есть противопоказания к назначению глюкокортикоидов.

Используются препараты: ибупрофен (15-20 мг/кг в сутки), диклофенак натрия (1-2 мг/кг в сутки), индометацин (3-4 мг/кг) и др.
Действие этих препаратов связано с ограничением развития различных фаз воспаления. Также они обладают дезагрегирующим действием, что благоприятно влияет на лечение. С осторожностью их применяют при заболевании почек, в связи с возможностью усиления гематурии. Длительность лечения от 4 до 8 недель.

4-аминохинолиновые производные

Эти препараты назначаются при стихании активности тяжелых форм болезни на фоне отмены преднизолона или снижения его дозы. Применяются препараты: плаквенил, делагил. Они оказывают противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиагрегантное действие.
Плаквенил назначается в дозе 4-6 мг/кг однократно на ночь, курсом 4 — 12 мес. Он применяется при нефротической и смешанной форме нефрита, при макрогематурии на фоне снижения дозы преднизолона. Применение плаквинила при нефрите в большинстве случаев позволяет достичь ремиссии.

Следует отметить, что эффект от применения 4-аминохинолиновых производных развивается через 6-12 недель от начала терапии. Обязательно контролировать общий анализ крови (возможна лейкопения) и проводить осмотр окулиста (может быть отложение пигмента на роговице, снижение зрения).

Цитостатики

Цитостатики нужно применять с осторожностью, так как они угнетают костный мозг, иммунитет и вызывают различные осложнения.

Показаниями к их назначению являются:

• Быстро прогрессирующее течение нефрита;
• Неэффективность глюкокортикоидов;
• Противопоказания к лечению глюкокортикоидами;
• Рецидив нефрита с макрогематурией;
• Тяжелый кожный синдром с участками некроза кожи.

У детей используют: циклофосфамид (2-3 мг/кг/сутки) и азатиоприн (2 мг/кг). Курс лечения составляет не менее 6 месяцев. Лечение проводят под контролем общего анализа крови. При лейкопении цитостатики отменяют.

Мембраностабилизаторы

Мембраностабилизаторы являются естественными катализаторами синтеза урокиназы, вследствие чего снижается воспалительный процесс.

Показания к их назначению:

• Выраженные кожные высыпания;
• Волнообразное течение кожных высыпаний;
• Наличие нефрита.

Терапия этими препаратами уменьшает проницаемость сосудистой стенки, оказывает иммуномодулирующее действие, улучшает трофические процессы, усиливает действие противовоспалительных препаратов.

Применяют: эссенциале форте – 2 мг/кг/сутки, ретинол – 1,5-2 мг/кг, липостабил, димефосфон – 50-75 мг/кг. Курс лечения не менее 1 мес. Лечение проводят повторными курсами.

Иммуномодуляторы.

Иммуномодуляторы используют при волнообразном течении кожной пурпуры и капилляротоксическом нефрите.
Применяются: дибазол (1-2 мг/кг в 2 приема в течение 4-5 недель), левамизол (2 мг/кг в сутки в течение 3 дней с перерывами между курсами 5 дней), иммунал (10-20 капель 3 раза в сутки 8 недель), тонзилгон (15 капель 3 раза в сутки 6 недель). С целью иммуномодуляции используют также антиоксиданты.

В заключение хочется отметить, что основным принципом медикаментозной терапии геморрагического васкулита является сведение количества медицинских препаратов до необходимого минимума и быстрая отмена препарата при возникновении на него аллергической реакции.

Михаил Любко

Литература: Современные подходы к лечению пурпуры Шенлейна – Геноха и его перспективы. О.С. Третьякова. Симферополь.

Типичные места для проведения инъекции: наружная поверхность плеча. Наружная поверхность бедра. Подлопаточнаяобласть. Передняя брюшная стенка.

Возможные осложнения:

Инфильтрат– это наиболее частое осложнение подкожных и внутримышечных инъекций. Характеризуется образованием уплотнения в месте инъекции, которое легко определяется при пальпации.

Аллергическая реакция – это повышенная чувствительность организма к введению того или иного препарата. Проявляется сыпью, отеками, зудом, повышением температуры тела.

Абсцесс - гнойное воспаление мягких тканей с образованием полости, заполненной гноем.

Анафилактический шок -(аллергическая реакция)развивается в течение нескольких секунд или минут с момента введения лекарственного препарата.

Гематома.

Медикаментозная эмболия (греч. Embolia — вбрасывание) — это закупорка сосуда лекарственным раствором, например, при введении масляных растворов.

Особенности применения гепарина.

Гепарин - антикоагулянт прямого действия: тормозит образование тромбина, препятствует свертыванию крови.

Дозы устанавливают индивидуально: 5 ООО ЕД через 4 -6 часов вводят в/в или в/м, можно п/к глубоко, в надчревной области - для стимуляции выработки эндогенного гепарина.

Осложнения. При применении гепарина могут возникнуть геморрагические осложнения:

* гематурия (кровь в

* кровоизлияния в суставы,

желудочно-кишечные кровотечения,

* гематомы в месте введения п/к и в/м.

Возможны аллергические реакции:

* крапивница,

* слезотечение.

При передозировке гепарина в качестве его антагониста вводят в/в 5 мл 1% раствора протамина сульфата,1-2 мл дицинона в/в или в/м.

шприц 1-2 мл однократного применения; игла 20 мм, сечением 0,4 мм.

Гепарин при неправильном и недостаточно контролируемом применении может стать причиной как геморрагических, так и тромботических осложнений.

Кровотечения, вызываемые гепарином, можно подразделить на локальные, возникающие в местах введения препарата, и генерализованные, связанные с его действием на всю систему гемостаза.

Локальные кровоизлияния образуются лишь при подкожном или внутримышечном введении препарата, а при внутривенном они не формируются (за исключением случаев сквозного прокалывания вены).

При внутримышечных введениях препарата образующиеся кровоизлияния из-за большего кровоснабжения (васкуляризации) ткани бывают значительно большими (хотя и менее заметными), чем при подкожных.

Поглощение гепарина из мышцы происходит в 2 раза быстрее, чем из подкожной клетчатки, но при образовании гематомы в области инъекции оно резко замедляется. Дозировать препарат и создать управляемую гипокоагуляцию при внутримышечном введении очень трудно.

Подкожные введения гепарина довольно распространены при лечении тромбозов, а также при терапии синдромов диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Бывает индивидуальная непереносимость гепарина: подкожное введение препарата сопровождается острой болью, развитием кровоизлияний и даже омертвением кожи над ними.

Генерализованное геморрагическое действие гепарина обусловлено либо его передозировкой, либо нераспознанными фоновыми нарушениями гемостаза, при которых введения гепарина противопоказаны.

Дозирование гепарина в единицах на килограмм массы тела - сугубо ориентировочное, пригодное только для расчета начальной пробной дозы.

В ряде случаев полезно дополнительное введение в организм гемопрепаратов, содержащих антитромбин III (например, замороженной плазмы), либо удаление из крови больного белков острой фазы и парапротеинов (плазмаферез). Эти воздействия восстанавливают чувствительность системы гемостаза к гепарину, при них уже нельзя увеличивать дозу препарата.

При длительном внутривенном введении гепарина легче контролировать его гипокоагуляционный эффект. При хорошем мониторном наблюдении этот способ введения дает наименьшее число геморрагических осложнений. Значительно менее эффективны и более опасны внутривенные введения гепарина через каждые 4 ч, когда происходят большие перепады в гемокоагуляции - от почти полной несвертываемости крови до гиперкоагуляции (период полувыведения гепарина из циркуляции составляет 70-100 мин, и к концу 3-4-го ч его в крови почти совсем нет). Геморрагические и тромботические осложнения при таком прерывистом введении бывают в 7 раз чаще, чем при длительном введении. Чтобы смягчить эти перепады, используют комбинированные способы введения препарата (подкожное и внутривенное).

Решающее значение имеет адекватность контроля за действием гепарина глобальными (время свертывания цельной крови, тромбоэластография, активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест) и парциальными методами.

Геморрагический синдром при лечении гепарином возникает гораздо реже и бывает, как правило, значительно легче, чем при лечении антикоагулянтами непрямого действия. Это объясняется тем, что гепарин не нарушает синтез факторов свертывания, а лишь блокирует их активированные формы, действует кратковременно и быстро выводится из кровотока.

Серьезную опасность этот препарат представляет у больных с имеющимся, хотя, может быть, и невыявленным, кровотечением или при других процессах (сосудистых, деструктивных), легко осложняющихся кровотечениями. Например, он может спровоцировать обильное кровотечение при язвенной болезни, эрозивном гастрите, острых эрозиях и язвах.

Достаточно часто применение гепарина провоцирует легочные кровотечения у больных с бронхоэктазами, в случае застоя в малом круге кровообращения, кровотечения из вен пищевода при циррозе печени, кровоизлияния в мозг у больных гипертонической болезнью.

Обширные и множественные кровоизлияния наблюдаются в основном при очень значительной передозировке гепарина либо при вторичном снижении у больного количества тромбоцитов в крови (у некоторых больных развивается так называемая гепариновая тромбоцитопения).

Снижение дозы гепарина или его отмена быстро нормализует гемостаз; дополнительно можно ввести небольшую дозу протаминсульфата - препарата, ингибирующего гепарин. На каждые 100 ЕД введенного за последние 4 ч гепарина вводят внутривенно 0,5-1 мг протаминсульфата в 1%-ном растворе. Если эффект оказался недостаточным, то

дополнительно вводят еще 0,25 мг препарата. Следует избегать передозировки протаминсульфата, так как при избыточном введении он сам вызывает гипокоагуляцию, которую врачи нередко ошибочно трактуют как гепариновую.

Из 5000 первичных или повторных инсультов, диагностируемых в Республике Беларусь ежегодно, 80% составляют инфаркты мозга . Подбор адекватного лечения при ишемических цереброваскулярных заболеваниях зависит от точности определения причин инсульта. Гетерогенная структура инфаркта мозга в настоящее время подразумевает следующие варианты заболевания:

• инсульты вследствие стеноза или окклюзии крупных артериальных сосудов каротидного или вертебрального бассейна;
• закупорка мелких церебральных артерий;
• кардиогенные эмболии;
• инфаркты зон смежного кровоснабжения (так называемые гемодинамические);
• васкулопатии неатеросклеротического генеза (диссекции артерий, церебральный васкулит, фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя и др.);
• инсульты вследствие гиперкоагулянтных состояний;
• ишемические инсульты неизвестной этиологии.

В международных научных исследованиях распределение подтипов ишемического инсульта проводят согласно критериям TOAST: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и смешанный/неуточненный.

У большинства больных инфарктом мозга имеют место атеросклероз магистральных и внутримозговых артерий и артериальная гипертензия . Локальная ишемия мозговой ткани развивается вследствие атеротромботической закупорки сосудов, артерио-артериальной эмболии оторвавшимися атеросклеротическими бляшками или гипоперфузионных гемодинамических нарушений.

Помимо клинического неврологического осмотра и тщательного сбора анамнеза, основными методами подтверждения диагноза ишемического инсульта служит компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, так как внутримозговые кровоизлияния в ряде случаев могут давать клиническую симптоматику, схожую с симптомами инфаркта мозга. Для выявления патологии экстра- и интракраниальных артерий, уточнения состояния сердца выполняют ультразвуковое исследование сердца и сосудов.

Больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, проводят базисную терапию инсульта . После исключения внутричерепных геморрагий начинают дифференцированную медикаментозную терапию, основным направлением которой является использование антитромботических средств следующих групп: антикоагулянтов, фибринолитических средств и антиагрегантов.

Необходимо подчеркнуть, что, по данным современной научной литературы, общепринятых схем антикоагулянтной терапии в остром периоде инфаркта мозга нет . Антикоагулянты инактивируют тромбин, предотвращают образование нитей фибрина внутрисосудистого тромба.

Наибольшее распространение как в нашей стране, так и в зарубежных неврологических клиниках получила антикоагулянтная терапия гепарином .

Гепарин является основным представителем антикоагулянтов прямого действия. Это эндогенное вещество синтезируется в организме человека в печени, легких, слизистой оболочке кишечника, мышцах; является смесью гетерогенных фракций гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и молекулярной массой от 2000 до 50 000 дальтон. Для клинического применения препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней, а также из легких крупного рогатого скота.

В ангионеврологи используют ведущее действие гепарина, проявляющееся в ингибировании тромбина - основного фермента свертывания крови. Для осуществления антикоагулянтного действия гепарина необходим его кофермент - антитромбин III . Гепарин, изменяя конформацию молекулы антитромбина III, значительно ускоряет связывание кофермента с активными центрами ряда факторов свертывающей системы крови. Торможение тромбообразования развивается в результате инактивации IXa, XIa, XIIa факторов свертывания крови, калликреина, тромбина и фактора Xa. Препарат подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, тем самым улучшает коллатеральное кровообращение, угнетает липопротеид-липазу, что сопровождается умеренным снижением уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови.

Основными осложнениями медикаментозной терапии гепарином являются кровотечения, тромбоцитопения, а также остеопороз, алопеция и гиперкалиемия при длительном применении. Полагают, что высокие цифры АД существенно увеличивают риск возникновения геморрагий у больных с инсультом. В исследованиях TAIST по лечению гепарином больных с инфарктом мозга показано, что частота развития внутримозговых кровоизлияний достигает 1-7%. При этом риск геморрагических осложнений коррелирует с величиной инфарктного очага.

Вторым опасным осложнением гепаринотерапии у 1-2% больных является гепарининдуцированная тромбоцитопения вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. В связи с этим в инсультных отделениях введение гепарина пациентам должно проводиться на фоне систематического (каждые 2 дня) контроля числа тромбоцитов в общем анализе крови . Это связано с тем обстоятельством, что в ряде случаев на 6-8-е сутки антикоагулянтной терапии гепарином может развиться тромбоцитопения иммунного генеза , вызванная иммуноглобулинами IgG и IgM.

Противопоказаниями к введению гепарина служат кровотечения любой локализации, гемофилия, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, кровоточащие язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, подострый бактериальный эндокардит, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические лейкозы, острая аневризма сердца, венозная гангрена, аллергические реакции.

Требует осторожности проведение гепаринотерапии, назначаемой по жизненным показаниям, при высоком артериальном давлении (200/120 мм рт. ст.), беременности, варикозном расширении вен пищевода, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде.

Растворы гепарина вводят внутривенно или под кожу (в околопупочную жировую клетчатку живота). Дозы и способы применения гепарина подбирают индивидуально в зависимости от патогенетического варианта инфаркта мозга, клинических и лабораторных показателей, результатов нейровизуализации, наличия сопутствующих заболеваний.

При внутривенном способе гепаринотерапии вводят внутривенно струйно 5000 ЕД препарата, после чего переходят к внутривенному струйному введению со скоростью 800-1000 ЕД/ч. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтное действие развивается сразу и длится 4-5 ч. При подкожной инъекции гепарина антикоагулянтный эффект начинается через 4060 мин и длится до 8 ч.

Активность гепарина выражается в единицах действия и определяется спектрофотометрически или по способности удлинять частичное тромбопластиновое время свертывания крови (АЧТВ). Для достижения терапевтического эффекта АЧТВ поддерживают на уровне, в 1,5-2 раза превышающем нормальные значения показателя. При титровании дозы гепарина забор крови для определения АЧТВ проводят каждые 6 ч, в последующем - ежедневно в течение всего периода гепаринотерапии.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат . При развитии кровоизлияний на фоне гепаринотерапии 5 мл 1%-ного протамина разводят в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и медленно вводят внутривенно. Максимальная доза протамина не должна превышать 50 мг в течение 10-минутного времени введения или 200 мг в течение 2 ч.

В 1980-е гг. разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) - специальные лекарственные средства, отличающиеся от нефракционированного гепарина (НФГ) постоянством молекулярной массы (4000-5000 дальтон) и обладающие высокой антитромботической активностью. НМГ в большей степени, чем нефракционированный гепарин, инактивируют фактор Ха, в то же время НМГ в меньшей степени, чем НФГ, инактивируют тромбин, поэтому риск геморрагических осложнений при их применении снижается . Кроме того, не наблюдаются тромбоцитопения и остеопороз. Период полувыведения НМГ составляет 1,5-4,5 ч, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.

Одним из основных представителей НМГ является фраксипарин (надропарин кальция). Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон и характеризуется высокой анти-Ха-факторной активностью, сохраняющейся около суток после введения препарата. Фраксипарин отличают высокая биодоступность (98%), быстрое развитие антикоагулянтного действия и его пролонгированный эффект, комплексный механизм действия, меньшая связь с белками крови, эндотелием и макрофагами.

В настоящее время опубликованы результаты международных исследований TAIST, HAEST, TOPAS, убедительно свидетельствующих об эффективном применении фраксипарина в остром периоде ишемического инсульта . Препарат можно назначать уже в первые 24 ч заболевания. В мультицентровом рандомизированном триале FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) установлено, что в группе лиц, леченных фраксипарином по поводу инфаркта мозга, доля лиц с летальным исходом или тяжелым неврологическим дефицитом была на 20% меньше, чем в группе больных, получавших плацебо.

Значительным преимуществом фраксипарина и других препаратов из группы НМГ (клексан, фрагмин и др.) является их более избирательное влияние на процесс образования сгустка крови . По сравнению с НФГ они в меньшей степени влияют на содержание тромбоцитов и тромбина и, соответственно, реже провоцируют тромбоцитопению и кровотечения. Поэтому фраксипарин в настоящее время рекомендован к применению у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, которые должны получать терапию прямыми антикоагулянтами по поводу инфаркта мозга. Высокая биодоступность и длинный период полувыведения НМГ по сравнению с НФГ были подтверждены при профилактике и лечении венозного тромбоза у больных с инсультом.

К настоящему времени опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению фраксипарина при остром инфаркте мозга. В качестве первой точки был определен неблагоприятный исход - общая летальность и неспособность к самообслуживанию в течение 6 месяцев после рандомизации. В качестве второй точки был установлен неблагоприятный исход в течение последующих 3 месяцев. Через 6 месяцев отмечено значительное дозозависимое уменьшение частоты неблагоприятных исходов ишемического инсульта у больных, леченных фраксипарином.

В январе 2006 г. широкой медицинской общественности доложены результаты испытания PROTECT, в котором больным с ишемическим инсультом для профилактики тромботических и эмболических осложнений назначали новый низкомолекулярный гепарин - Certoparin.

При анализе летальных случаев, обусловленных инфарктом мозга, показано, что 20% больных погибают в течение первых 30 дней . При этом у половины умерших причиной смерти являются потенциально курабельные медицинские причины. Частота развития пневмонии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии составляет соответственно 30%, 10 и 5%. В исследованиях зарубежных неврологов установлено, что при лечении больных с инсультом фраксипарин существенно лучше, чем НФГ, предупреждает развитие тромбоза глубоких вен и эмболии легких.

Проводится многоцентровое испытание гепариноида органон 10 172 при инфаркте мозга. Опубликованы результаты I и II фаз исследований. В процессе лечения у нескольких пациентов наблюдались геморрагические осложнения, но в целом лекарственный препарат признан безопасным, в течение 3 месяцев у пациентов наблюдалась положительная динамика клинических симптомов инсульта.

Крупные рандомизированные исследования позволили сократить показания к лечению ишемического инсульта НФГ. Полагают, что сразу после диагностики ишемического инсульта больному должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 50-325 мг один раз в день.

При малом или среднем размере инфаркта мозга антитромботическую терапию начинают с немедленного внутривенного введения гепарина или фраксипарина, если есть угроза существенного нарастания первичного неврологического дефицита. В 2004 г. опубликованы рекомендации VII Международной конференции по антитромботической и тромболитической терапии по лечению пациентов с острым инфарктом мозга. Всех пациентов предлагают стратифицировать по степени риска тромбоэмболических осложнений. С профилактической целью при высоком риске эмболии (Grade 1A) показано подкожное введение НФГ, НМГ или гепариноида.

О. Д. Виберс и др. (2005) основными показаниями к назначению прямых антикоагулянтов считают:

• состояние после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
• учащение ТИА, увеличение продолжительности и степени тяжести;
• прогрессирующий инсульт при стенозе крупных артерий;
• наличие тромба в просвете магистральной или внутримозговой артерий;
• при операциях на артериях головы и шеи;
• церебральный венозный синус-тромбоз;
• инсульты вследствие гиперкоагуляции.

При кардиоэмболическом ишемическом инсульте эффективность применения гепарина еще не доказана. Более того, в 1994 г. Совет по инсульту Американской кардиологической ассоциации рекомендовал избегать использования гепарина при кардиоэмболическом инсульте. В то же время есть данные об относительной безопасности применения гепарина у больных с небольшими и средними по величине эмболическими инфарктами мозга, главным условием которой должен быть тщательный контроль АЧТВ. В случае обширного кардиоэмболического инфаркта мозга (который захватывает всю зону кровоснабжения средней мозговой или внутренней сонной артерий), в первые дни инсульта внутривенное лечение гепарином не используют. Через несколько дней проводят повторное компьютерно-томографическое сканирование головного мозга. При отсутствии геморрагической трансформации инфаркта начинают внутривенное введение гепарина в дозе 1000 мг/ч, обеспечивая тщательное мониторирование АЧТВ.

В отечественной неврологии наряду с инфузионным капельным введением гепарина применяют подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД 2-4 раза в день или фраксипарин подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,3-0,6 мл в течение 10 дней, что соответствует 2850-5700 МЕ анти-Ха-фактора.

С 10-14 дня после кардиоэмболического инсульта при отсутствии противопоказаний назначают лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином). Целесообразность предварительного назначения НМГ в течение 5-7 дней до назначения варфарина в настоящее время является предметом клинических исследований. Первичная и вторичная профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов, с ревматическим поражением клапанного аппарата или протезированными клапанами сердца подразумевает собой прием прямых и непрямых антикоагулянтов. При приеме пероральных антикоагулянтов у взрослого пациента средняя доза варфарина составляет 5,0-7,5 мг в первые 2 суток, затем - по 2,5-5,0 мг в день. Ежедневно контролируют международное нормализованное отношение (МНО). Рекомендуемый уровень МНО для первичной или повторной профилактики инфаркта мозга составляет от 2,0 до 3,0 единиц. При высоком риске повторного кардиоэмболического инсульта у больных с искусственными клапанами сердца, повторными кардиогенными эмболиями - от 3,0 до 4,5 единиц МНО. Введение гепарина продолжают 5-7 дней на фоне приема варфарина до достижения терапевтических значений МНО. В течение первой недели варфаринотерапии контроль показателей свертываемости осуществляют ежедневно или через день, при стабилизации показателя МНО - 1 раз в месяц. В случае длительного лечения антикоагулянтами риск развития геморрагических осложнений равен 0,5-1,5% в год. Превышение рекомендуемых уровней гипокоагуляции, преклонный возраст больных и высокие значения АД повышают риск возникновения кровоизлияний на фоне варфарина.

В исследовании European Atrial Fibrillation Trial (1994) было продемонстрировано, что у пациентов с малыми инсультами или ТИА на фоне мерцательной аритмии антикоагулянты на 62% эффективнее снижают риск повторного инфаркта мозга , чем аспирин.

К экспериментальным методам нормализации кровотока в окклюзированных церебральных сосудах при ишемическом инсульте относится тромболизис с помощью урокиназы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, применение фибринолитических препаратов (анкрод), ингибиторов миграции/адгезии нейтрофилов (анти-ММА антитела), ингибиторов тромбина (ксимегалатран). В мультицентровых испытаниях изучают эффективность этих препаратов при инфаркте мозга.

Таким образом, вопрос о целесообразности назначения гепарина в остром периоде инфаркта мозга до сих пор является спорным. В то же время признано, что антикоагулянтная терапия - один из немногих реальных способов профилактики и лечения тромбоэмболического инсульта . Установленными показаниями к терапии прямыми антикоагулянтами являются случаи инфаркта мозга, когда существует угроза нарастания неврологического дефицита. Исследования последних лет характеризуются применением при инфаркте мозга НМГ (фраксипарина и др.) в связи с их более избирательным действием на механизм гемокоагуляционного каскада и низким количеством геморрагических осложнений. Особые перспективы применения фраксипарина могут быть связаны с профилактикой и лечением кардиоэмболических ишемических инсультов у больных с нарушением сердечного ритма, острым коронарным синдромом и застойной сердечной недостаточностью.

Гончар И. А., Лихачев С. А., Недзьведь Г. К. РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.