Кумуляция определение. Понятие о кумуляции, виды (примеры). Привыкание и тахифилаксия (примеры); возможные причины этих проявлений. Словарь медицинских терминов
Кумуляция - усиление действия лекарственных средств и ядов при их повторных введениях в одних и тех же дозах.
Различают материальную и функциональную К. Под материальной К. подразумевают накопление действующего вещества в организме, что подтверждается прямым измерением его концентраций в крови и тканях. Материальная К., как правило, характерна для веществ, которые медленно метаболизируются и недостаточно полно выводятся из организма. В связи с этим при повторных введениях, если интервалы между ними недостаточно продолжительны, в организме постепенно нарастает концентрация таких веществ, что сопровождается усилением их эффекта и может приводить к развитию интоксикации. Материальная К. часто возникает при приеме ряда сердечных гликозидов (например, дигитоксина), алкалоидов (атропина, стрихнина), снотворных средств длительного действия (фенобарбитала), антикоагулянтов непрямого действия (синкумара и др.), солей тяжелых металлов (например, ртути).
Развитию материальной К. способствует снижение антитоксической функции печени и выделительной способности почек, что может быть обусловлено не только патологическими изменениями этих органов при некоторых заболеваниях (циррозе печени, нефрите и др.), но и возрастными отклонениями в их функциональной активности, например у детей и лиц преклонного возраста. Иногда способность некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов наперстянки, амиодарона и др.) к материальной К. используют в лечебных целях, назначая их в относительно высоких дозах в начале лечения, чтобы обеспечить быстрое накопление действующих веществ в организме в концентрациях, оказывающих терапевтический эффект, а затем переходят на так называемые поддерживающие дозы.
Функциональная К. в большей степени свойственна веществам, влияющим на деятельность ц.н.с., и, как правило, свидетельствует о высокой чувствительности организма к таким веществам. Классическим примером функциональной К. является нарушение психики и изменение личности при хроническом алкоголизме и наркоманиях. Функциональная К. возможна также при приеме антидепрессантов из группы ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных средств необратимого действия (фосфакол) и др. При функциональной К. концентрации действующих веществ в доступных для измерения средах организма не превышают таковые после однократного введения соответствующих лекарственных препаратов.
Для профилактики осложнений, связанных со способностью лекарственных препаратов к К., наиболее важное значение имеют правильный подбор доз препаратов, выбор оптимальной схемы их назначения, тщательный контроль за динамикой функциональных изменений в организме. Для предупреждения возможных отрицательных последствий материальной К. используют современные методы количественного определения содержания препаратов в крови и тканях.
2. Анальгетики – лекарственные средства, обладающие специфической способностью устранять или ослаблять чувство боли.
Наркотические анальгетики (НА) – центральные избирательное болеутоляющее действие, существенно влияя на восприятие боли. При повторных введениях – лекарственная зависимость (наркомания).
Опий (opos-сок) – из них получают наркотические анальгетики – высохший млечный сок незрелых головок снотворного мака (Papaver somniferum).
Группы алкалоидов
1. Производные фенантрена (нейротропное действие) – анальгетики
Морфин, кодеин, тебаин
2. Производные изохинолина (спазмолитические действие – расслабляет гладкие мышцы)
Папаверин, наркотин
Классификация НА по происхождению
I. Алкалоиды
· Морфин Кодеин
· Омнопон (Пантопон) - сумма алкалоидов опия
II. Полусинтетические
· Бупренорфин (Норфин) – производный Тебоина
Этилморфин (Дионин) – его можно использовать в глазной практике (расширение сосудов, рассасывающее действие) при кератите
III. Синтетические
· Фентанил – чистая синтетика
· Промедол (Тримеперидин)
· Налбуфин (Нубаин)
· Пентазоцин (Лексир, Фортрал)
· Буторфанол (Буфорал, Стадол)
· Пиритрамид (Дипидолор)
Опиоидные рецепторы
Находятся в мембранах нейронов, участвующих в проведении болевых импульсов
Их стимуляция – задерживает выброс медиаторов боли – АцХ, НА, брадикинин, субстанция Р, глутамат, серотонин.
Опиоидные рецепторы их эндогенные лиганды, эффекты
Ø Мю рецепторы – анальгезия, седация, эйфория, угнетение дыхания, лекарственная зависимость, снижение моторики ЖКТ, брадикардия, миоз
Ø Каппа рецепторы – анальгезия, седация, дисфория, угнетение моторики ЖКТ, миоз
Ø Дельта – анальгезия, угнетение дыхания, угнетение моторики ЖКТ
Выраженность лекарственной зависимости будет зависеть только от Мю-рецепторов
Эндогенные лиганды
- β-эндорфины
Энкефалины
Донорфины
Эндоморфины
Они активируют опиоидные рецепторы (агонисты), снижают болевую реакцию до уровня переносимости боли. Выделяются при стрессе, беременности, родах. Звук на гране болевых ощущений вызывает выделение Энкефалинов и Донорфинов.
Классификация НА по взаимодействию с опиоидными рецепторами
1. Агонисты (активируют опиоидные рецепторы)
Морфин, Фентанил, Пиритрамид, Кодеин, Промедол, Омнопон
2. Агонисты – антагонисты или частичные агонисты
Пентазоцин, Буторфанол, Налбуфин, Бупренорфин.
3. Антагонисты
Налоксон (0,4 мг в 1 мл, 10 ампул) – при остром отравлении морфином, Налтрексон (капсулы по 50 мг) – комплексное лечение при наркомании.
Препараты смешанного действия
Присутствуют 2 механизма действия: опиоидные и неопиоидные (т.е. влияние на моноамидэргическую систему, участвующую в проведение болевых импульсов).
§ Трамадол (Трамал) – в большей степени Мю-рецепторы
Угнетает разрушение КА (катехоламины), стабилизирует их концентрацию в ЦНС, избирательно снижают ОНЗ (обратный нейрональный захват) СЕР и НА
Морфин
Производный Фенантрена. Для морфина – 2 гидроксильные группы, если сменить одну из группировок, то будет Героин.
Можно вводить: п\к, в\м, в\в.
Слабая биодоступность – 24%, если внутрь вводить
MST – continus – внутрь 12 часов
Морфилонг – в\м 24 часа.
Сам препарат короткого действия.
С 1871 года по 1910 год героин использовали для лечения кашля у детей, он продавался в аптеках.
В структуре – вместо гидроксильных групп – 2 ацето группы.
Механизм анальгезирующего действия
· Угнетение ноцицептивной системы, воспринимающую боль – угнетает проведение болевых импульсов, действую на центральные звенья ноцицептивной системы
· Активируют антиноцицептивную систему - стимуляция опиоидных рецепторов в нейронах серого околоводопроводного вещества, большом ядре шва, парагигантоклеточном ядре
Пути проведения боли (3):
1. Через ноцицепторы (кожа, слизистые, сухожилия, связки, артерии) идет передача в задние рога спинного мозга, и именно они имеют ключевое значение для передачи болевых импульсов – вход афферентных импульсов в ЦНС. Их активация контролируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Дальше импульсы идут в вышележащие системы ЦНС (таламус – суммация болевых импульсов; РФ, лимбический мозг, кора головного мозга).
2. Через мотонейрон (передние рога) – двигательная реакция на боль
3. Вегетативная реакция в ответ на боль – боковые рога – повышение АД
1) Блокируют афферентный вход болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга
2) Активация нисходящих тормозных влияний в проведение болевых импульсов в ЦНС
3) Избирательно блокируют вставочные нейроны, которые участвуют в проведении импульсов
4) Нарушение суммации болевых импульсов в области таламуса
5) Действие на кору меняет эмоциональное восприятие боли, угнетает вторичные психические реакции
Эффекты морфина
Есть и центральные и периферические эффекты
v Эйфория – самосозерцательная, приятные мысли, уходит чувство голода и жажды, хорошо самому с собой
v Сон – чуткий, поверхностный и богат сновидениями
v На различные центры ЦНС – оказывает «мозаичное» действие (одни угнетает, другие возбуждает):
1. угнетение:
Дыхательный
Кашлевой (только против кашля, угрожающего жизни)
Рвотный (не у всех, обладает видовой специфичностью, например, у собак не угнетает)
Теплорегуляция
СДЦ (но в больших дозах)
2. возбуждение:
Глазодвигательный нерв (миоз) – диагностическое значение, не всегда
Блуждающий нерв (брадикардия)
v Влияние на продукции гормонов:
Угнетение выработки ФСГ, ЛГ, АКТГ, ГК
Активация выработки пролактина и АДГ (снижение диуреза)
ü Уменьшает перистальтику ЖКТ
ü Повышает тонус гладких мышц кишечника
ü Повышает тонус сфинктеров ЖКТ, всасывание воды (запирающее действие)
ü Повышается тонус мочеточника, уретры и сфинктера мочевого пузыря
ü Гистаминогенное действие (бронхоспазм)
Побочные эффекты
~ Лекарственная зависимость – непреодолимое желание к приему лекарства
~ Привыкание
~ Угнетение дыхания
~ Брадикардия
~ Аллергическая реакция
~ Бронхоспазм
~ Расширение сосудов ГМ и повышение ВЧД (можно вызвать отек головного мозга)
~ Обстипация (запор)
Лоперамид (Иммодиум) – симптоматическое средство при диарее (опиатные рецепторы кишечника) – производное морфина
Применение
· Тяжелые сочетанные травмы, которые могут привести к развитию болевого шока, ожоги
· Пред- и послеоперационный период
· Отек легких, боли при инфаркте миокарда (не всеми)
· Колики (только со спазмолитиками!) – но-шпа, атропин, папаверин
· Кашель, угрожающий жизни
Противопоказания
o Ранний детский и старческий возраст
o Беременность, роды, период лактации (только Промедол)
o Гипотония, бронхоспазм, повышение ВЧД
o Гипертрофия простаты (т.к. задержка диуреза)
Обзор препаратов в сравнении с Морфином.
Кодеин (Метилморфин)
Внутрь: БД 50% (биодоступность) – хорошая, у морфина всего 24%.
Анальгезирующее действие, по сравнении. С морфином, меньше в 6-10 раз. А противокашлевое всего в 2 раза (угнетает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхания). Т.е. применяется в основном как противокашлевое средство.
Входит в состав только комбинированных препаратов: Коделак, Кодтерпин, Пенталгин, Седалгин, Микстура Бехтерева (в составе также настой травы горицвета, и натрия бромид; – используется при легкой сердечной недостаточности).
Побочные эффекты выражены гораздо меньше, чем у морфина.
Промедол – менее активен и продуктивен, по сравнению с морфином, в 2-3 раза. В меньшей степени угнетает дыхание, нет спазмогенного действия, не вызывает лекарственную зависимость.
Можно выписать при коликах, в отличие от морфина, который нужно выписывать вместе со спазмолитиками.
Стимулирует сокращение миометрия, используется при обезболивании родом – тело матки сокращается, а шейка расслабляется. В меньшей степени проникает через плаценту, угнетает дыхательный центр, и не так опасен для плода.
Применяется п/к, в/м, в/в, внутрь.
Фентамин – синтетический препарат. Мощнее морфина в 100-400 раз. Действует быстро, мощно и коротко, действует через минуту, в течении 15-30 минут.
Применять можно при инфаркте миокарда, стенокардии, нейролептанальгезии (НЛА) вместе с Дроперидолом, до и после операции, если колики, то только соспазмолитиками. Хорошо проникает в ЦНС, очень высокая липофильность. Опасен в детской практике.
Побочные эффекты: брадикардия, ЛЗ, ригидность мышц, особенно грудной клетки. При применении Фентамина нужно иметь рядом всё оборудование ИВЛ.
Пентазоцин – агонист каппа – дельта рецепторов, антагонист ню – рецеторов à ЛЗ не вызывает, также может вызвать обстиненцию у морфинистов. Менее активен, в 3-4 раза. В меньшей угнетает дыхание, запор, задержку мочеиспускания и ЛЗ.
Внутрь в\м, в\в, - действует через 15-30 минут, в течении 3 часов.
Повышает давление в легочной артерии, и при этом повышается работа сердца – повышается потребность миокарда в кислороде!
Буторфанол – агонист каппа, и слабый антагонист ню-рецепторов. Вводять парентерально, в\в, в\м (3-4 часа), можно интраназально.
Больше активен, в 3-5 раз, меньше угнетает дыхание, меньше вызывает запор, задержку мочеиспускания и ЛЗ.
В меньшей степени вызывает побочные эффекты, но повышает давление в легочной артерии и работу сердца.
Бупренорфин – частичный агонист ню-рецепторов. Активен в 20-60 раз больше, чем морфин (нужно меньшее количество дозы).
Эффект медленнее 6-8 часов.
Применяют при неотложных состояниях, массовых поражениях. Облегчает транспортировку, противошоковое состояние.
Таблетки сублингвально (8-12 часов), в\м, в\в.
ТТС – трансдермальная терапевтическая система (72 часа) – на кожу наклеивается, и постепенно всасывается.
Показания – микозы.
Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают.
1. Системный (глубокий) – микоз внутренних органов, ЦНС.
Гистоплазмоз, бластомикоз, аспергиллез, кокцидиодимикоз, криптококкоз, кандидоз.
2. Дерматомикоз – онихомикоз, эпидермо-, трихофития, микроспория.
3. Кандидоз – слизистая ЖКТ, половых органов.
Механизм действия (общий): нарушение синтеза или функции эргостерола ЦПМ грибов.
В биомембранах макроорганизма эргостерола нет!
По характеру действия:
¾ Фунгицидный
¾ Фунгиостатический (доза препарата)
По происхождению:
¾ Антибиотики
¾ Синтетические препараты
Полиеновые антибиотики:
o Нистатин
o Леворин
o Амфотерицин В
o Натамицин (Пимафуцин)
o Микогептин
Стуктура нистатина – незащищенные коньюгированные двойные связи, с помощью которых они взаимодействуют со стеролами ЦПМ à повышается проницаемость ЦПМ и в результате клетка теряет низкомолекулярные водорастворимые соединения à образуется кольцо, в нутрии которого гидрофильная часть, канал, через который из клетки удаляются вещества (К, Mg, Na).
Антибиотик:
o Гризеофульвин – при дерматомикозах эффективен
Синтетические препараты:
a) Имидазолы:
Ø Кетоконазол (Низорал)
Ø Миконазол, Клотримазол (местно)
b) Триазолы (более эффективны, менее токсичны):
Ø Флуконазол (Дифлюкан)
Ø Интроконазол (орункал)
2. Производные N-метилнафталина:
Ø Тербинафин (Ламизил)
3. Разные:
a) Производные ундкциленовой кислоты: Цинкундан, Уидецин, Микосептин.
b) Препараты йода: раствор йода спиртовый,калия йодид.
c) Производные нитрофенола: Нихлофен (Нитрофунгин).
d) Бис-четвертичные аммониевые соли: Декамин – в виде карамели при воспалительных процессах полости рта и глотки.
Классификация по применению:
1. Системные микозы:
§ Амфотерицин В (в/в) – при кандидосепсисе.
§ Микогептин (ВН)
§ Кетоконазол, Флуконазол, Итраконазол
2. Дерматомикозы:
§ Гризеофульвин
§ Тербинафин (Ламизил)
§ Клотримазол
§ Миконазол
§ Препараты йода
§ Нитрофунгин
3. Кандидомикозы:
§ Нистатин
§ Леворин
§ Натамицин (Пимофуцин)
§ Клотримазол
Кумуляция (накопление) – накопление биологически активного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция) при повторных воздействиях лекарственных веществ и ядов на организм. · Положительный момент – пролонгированное действие препарата (снижение кратности приема). · Отрицательный – повышение риска возникновения симптомов интоксикации и отравления препаратом. Бывает материальная (накопление препарата) и функциональное (накопление эффекта). Материальная кумуляция (синоним - аккумуляция) количественно характеризуется при исследовании фармакокинетики, токсикокинетики. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата. Функциональная кумуляция выявляется при «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО. Привыкание к лекарственным средствам (толерантность к лекарственным средствам) - ослабление эффектов (снижение эффективности) ЛС при их повторном применении. Бывает врожденная и приобретенная. Тахифилаксия – особый вид привыкания, отличающийся быстрым развитием (возможен после первого приема) Быстрое привыкание к лекарствам (после 2-4 введений) обозначают термином «тахифилаксия». Привыкание к лекарственным средствам может иметь фармакокинетическую и (или) фармакодинамическую природу. Причины приобретенного:При повторном введении лекарственных веществ действие их может как возрастать, так и уменьшаться.
Увеличение эффекта может быть связано с накоплением в организме или в отдельных органах лекарственных веществ – кумуляция . Бывает материальная и функциональная.
Материальная кумуляция – лекарственное вещество медленно выводится из организма и при повторных введениях накапливается в нём, достигая токсических количеств. Чтобы избежать, повторное введение следует вводить после значительной части выведения или разрушения предыдущей дозы. Функциональная кумуляция – когда первоначально введённое вещество удалено из организма, а функция органа или системы, изменённая им, ещё не восстановилась. Если в это время ввести повторную дозу лекарства, то его действие проявляется значительно выраженнее и продолжительнее.
Привыкание – снижение эффекта при повторном применении лекарства. Может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его выведения из организма, снижением чувствительности рецепторов.
Зависимость (пристрастие ) – непреодолимое стремление к повторному приёму. У людей бывает психическая и физическая. Психическая – эмоциональный дискомфорт без применения лекарства
Физическая – при отмене препарата наступает тяжёлое состояние, связанное с расстройством функций органов и систем.
Идиосинкразия – генетически обусловленная повышенная чувствительность к какому-либо лекарственному средству. Бывает после применения домашним животным препаратов йода,
25 вопрос билета: привыкание к лекарственным веществам при их повторном введении:
Привыкание (толерантность, лат. tolerantis - терпение) - это снижение чувствительности к препарату после его повторного введения, что требует увеличения дозы для того, чтобы вызвать эффект той же интенсивности, что имел место после введения меньшей дозы. Привыкание - это частичная или полная потеря терапевтического (лечебного) эффекта при длительном применении лекарственного средства без явлений лекарственной зависимости, то есть развития пристрастия. Например, при введении слабительных средств растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (корень ревеня, кора крушины, листья сены), через несколько недель слабительный эффект уменьшается. Привыкание - это общебиологическое свойство, которое может наблюдаться и у микроорганизмов после применения малых доз химиотерапевтических препаратов. Устранить привыкание можно как увеличением (в доступных пределах) дозы, так и заменой препарата или прекращением на некоторое время его применения.
Быстрое снижение эффективности лекарственного средства после повторного введения, которое развивается в течение времени от нескольких минут до одних суток, называется тахифилаксией (с греч. tachys - быстрый и phylaxis - защита). Примером тахифилаксии может быть снижение гипертензивного действия эфедрина. После первого введения препарата повышается артериальное давление; после повторных 2-3 инъекций с интервалом 20-30 мин сосудосуживающий эффект значительно снижается. Чаше привыкание к лекарственному средству развивается медленно, в течение нескольких недель постоянного приема. Свойством вызывать привыкание обладают снотворные средства (особенно производные барбитуровой кислоты), транквилизаторы, наркотические анальгетики, слабительные средства и др. К препаратам, близким по химическому строению, также возможно привыкание (промедол, морфин). Механизмы толерантности разные. Широко известен факт арсенофагии - способности "тренированных" животных принимать внутрь большие количества арсена оксид без губительных последствий. Привыкание в этом случае обусловлено развитием воспалительных процессов в слизистой оболочке пищеварительного канала и уменьшением вследствие этого всасывания яда. Если ввести такому животному арсена оксид парентерально, смертельной оказывается даже минимальная доза.
Наиболее частой причиной привыкания есть индукция лекарственным препаратом микросомальных ферментов печени и ускорение его собственного метаболизма. Этот механизм преобладает в развитии привыкания к барбитуратам. Толерантность к фосфорорганическим соединениям обусловлена снижением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину. Причиной привыкания может быть также феномен аутоугнетения, аналогичный известному в биохимии явлению торможения фермента субстратом. Сущность феномена состоит в том, что в случае излишка в организме препарата с рецептором связывается не одна, а несколько молекул. Рецептор "перегружается" и фармакологический эффект оказывается значительно меньше. Толерантность не следует отождествлять с лекарственной зависимостью.
Зависимость от лекарственных и других веществ (пристрастие) . В соответствии с выводами Комитета экспертов ВОЗ лекарственная зависимость - это психическое состояние, иногда даже физическое, которое является результатом взаимодействия между живым организмом и лекарственным веществом с определенными поведенческими и другими реакциями, когда желание принимать препарат постоянное или возникает периодически, чтобы избежать дискомфорта, который возникает без его принятия.
Пристрастие - это сильное, иногда непреодолимое требование систематического приема некоторых лекарственных средств и других препаратов, которые вызывают эйфорию (греч. еu- приятно и phero - переносить), для повышения настроения, улучшения самочувствия, а также устранения неприятных ощущений, возникающих после отмены этих средств.
Средства, вызывающие зависимость, можно разделить на такие группы: алкоголь-барбитуратовую (спирт этиловый, фенобарбитал); канабина (марихуана, гашиш); кокаина; эфирных растворителей (толуол, ацетон, тетрахлорметан); средств, вызывающих галлюцинации (ЛСД, мескалин, псилоцибин); средств, полученных из опия (морфин, кодеин, героин) и их синтетических заменителей (промедол, фентанил).
Возможна зависимость от нескольких веществ одновременно.
Различают психическую и физическую зависимость от лекарственных веществ. В соответствии с определением ВОЗ психическая зависимость - это "состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического возвышения - состояние эйфории, которое требует периодического или постоянного введения лекарственного средства, для получения чувства удовлетворения, чтобы избежать дискомфорта"; физическая зависимость - адаптативное состояние, которому свойственны интенсивные физические расстройства после прекращения приема определенного лекарственного средства. Эти расстройства, т. е. синдром абстиненции (лат. abstinentia - воздержание; син. синдром отнятия, лишения) - комплекс специфических признаков психических и физических нарушений, характерных для определенного наркотического анальгетика.
Механизм этого явления связан с тем, что вследствие систематического введения вещество включается в биохимические процессы, происходящие в организме.
В результате метаболизм и функционирование тканей изменяются. К такому состоянию организм постепенно адаптируется, создается новый, отличающийся от обычного, метаболический гомеостаз. В случае прекращения поступления препарата равновесие биохимических процессов нарушается. Возникает тяжелое состояние (абстиненция) - разнообразные, часто тяжелые соматические нарушения (возможна смерть), - которое ликвидируется только с возобновлением введения вещества.
Наиболее чувствительны к изменившимся условиям клетки головного мозга, именно поэтому лекарственную зависимость вызывают препараты, влияющие на центральную нервную систему. Систематическое применение наркотических анальгетиков с развитием зависимости называется наркоманией. Изменение функций головного мозга приводит к последовательному развитию состояний эйфорического сна и абстиненции. С усилением зависимости сокращается эйфорическая фаза, почти исчезает фаза сна, фаза абстиненции изменяется и углубляется. Наиболее тяжелая картина лекарственной зависимости развивается тогда, когда сочетаются физическая, психическая зависимость и толерантность.
26 вопрос билета: лекарственная зависимость:
Лекарственная зависимость - синдром, развивающийся при повторном длительном применении лекарственных средств и проявляющийся резким ухудшением здоровья либо самочувствия при отмене препарата. Наиболее известна зависимость от психотропных лекарственных средств, часто связанная с абстиненцией, например при отмене опиатов или психостимуляторов. Однако известна зависимость от многих других лекарств, например глюкокортикостероидов. У лиц с невротическими, соматоформными и тревожно-депрессивными расстройствами, со стойкой бессонницей может после назначения им седативных и снотворных препаратов формироваться зависимость (примерно в 10% случаев) - попытка прекратить приём приводит к обострению симптоматики . Широко распространена лекарственная зависимость при приёме бензодиазепинов, обусловленная в первую очередь необоснованной длительностью их приёма: при краткосрочном их применении риск зависимости снижается .
Синдром отмены психофармакологических средств может рассматриваться как вариант абстинентного синдрома при наркоманиях, однако он имеет ряд существенных отличий. Ближе всего к абстинентному синдрому находится синдром отмены транквилизаторов: при этом наблюдаются проявления физической и психической зависимости, хотя психическая зависимость в виде влечения к препарату возникает редко - чаще присутствует так называемая психологическая привязанность. При отмене антидепрессантов присутствует лишь физическая зависимость: имеет место характерный вегетативный симптомокомплекс, а при отмене нейролептиков тоже наблюдается физическая зависимость (вегетативный симптомокомплекс и экстрапирамидные расстройства) без психической зависимости. Длительное применение нейролептиков и антидепрессантов обычно также не вызывает изменения толерантности к препаратам .
Лекарственная зависимость преодолевается резкой (в случае психической зависимости) или постепенной отменой препарата либо заменой лекарства на менее аддиктивное.(Адди́кция (англ. addiction - зависимость, пагубная привычка, привыкание), в широком смысле, - ощущаемая человеком навязчивая потребность в определённой деятельности. Термин часто употребляется для таких явлений, как лекарственная зависимость, наркомания, но теперь больше применяется и к нехимическим, а психологическим зависимостям , например, поведенческим, примерами которых могут служить: интернет-зависимость, игромания, шопоголизм, психогенное переедание, фанатизм и т. п.
В медицинском смысле, аддиктивность - навязчивая потребность в повторении определённых действий, сопровождающаяся, в случае нарушения привычного для пациента графика, явно выраженными физиологическими и психологическими отклонениями , нетривиальным поведением и прочими нарушениями психики.
27 вопрос билета: явление синергизма и антогонозма лекарственных веществ:
синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т. е. 1+1=3 . Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (от греч. synergia - сотрудничество, содействие), одновременное действие в одном направлении двух или неск. веществ, обеспечивающее более высокий общий эффект, чем действие каждого из них в отдельности. Лекарств. вещества могут действовать на одни и те же элементы (прямой С. л. с.) или на разные (косвенный С. л. с.). Примером прямого С. л. с. может служить наркотич. действие хлоралгидрита и алкоголя, косвенного - расширение зрачка атропином и адреналином. В результате совместного действия синергистов фармакологич. эффект бывает неодинаковой силы, что зависит от свойств веществ, их доз и особенностей патол. состояния организма. Наиболее полно выражен С. л. с. при комбинации веществ в малых дозах, а также при комбинации веществ, действующих на разные системы.
При комбинации нек-рых лекарств. веществ можно получить усиление действия одного ил них (напр., усиление аминазином наркотич. влияния хлоралгидрата). Такое явление наз. потенцированием. Когда оба вещества влияют на одни и те же системы организма и в одном направлении (напр., потенцирование барбитуратового наркоза аминазином), потенцирование нал. истинным. В отличие от этого, при ложном потенцировании вспомогат. вещество не оказывает активного фармакологич. действия, а только ослабляет распад или замедляет выделение осн. вещества (напр., удлинение барбитуратового наркоза хлорацизином). Поэтому ложное потенцирование является одной из форм пролонгирования (длительного действия)
Эффект суммирования действия препаратов используется в практической медицине для снижения возможного проявления нежелательных побочных эффектов, так как чем ниже доза, тем меньше вероятность развития нежелательных явлений.
Антагонизм (от греч. anti- против, agon- борьба) лекарств в комбинациях проявляется в ослаблении или полном исчезновении их фармакотерапевтического действия. В медицине антагонизм как вид фармакологической несовместимости условно можно подразделить на физико-химический и физиологический. К физико-химическому относят так называемые конкурентный, физический и химический антагонизмы (фармацевтическая несовместимость); к физиологическому- прямой и косвенный (фармакологическая несовместимость).
Физический антагонизм в фармакологии возможен между адсорбентами (активированный уголь, белки, бентонит) и действующими лекарственными веществами, эффект которых исключается благодаря их адсорбции на адсорбентах.
Физические и химические антагонисты на практике чаще используют в качестве противоядий, или антидотов (от греч. antidotos- противоядие). Так, при отравлении бария хлоридом в качестве антидота можно использовать натрия сульфат; тяжелые металлы прочно связываются и обезвреживаются унитиолом и т. д.
При одновременном применении нескольких лекарственных веществ возможно полное выключение или ослабление действия одних веществ другими.
Такое явление называют фармакологическим антагонизмом. В основе его принято считать наличие конкурентных отношений или изменений фона для действия веществ.
Как и синергизм, антагонизм может быть прямым и косвенным. В первом случае лекарственные вещества имеют один и тот же объект действия, а во втором - объекты разные.
Например, зрачок, суженный ареколином, можно расширить атропином или адреналином.
Атропин и ареколин влияют через один и тот же объект (холинергические нервы), и, следовательно, их антагонизм является прямым.
Противоположный эффект от ареколина и адреналина получается вследствие воздействия на разные объекты (адренергический и холинергический нервы), но имеющие прямое отношение к одной и той же функции (величина зрачка), поэтому их антагонизм косвенный.Антагонисты могут действовать в одинаковой степени (антагонизм двухсторонний) или в разной, когда влияние одного из них превалирует над другим (антагонизм односторонний).
Поскольку предельная стадия фармакологического действия - паралич, постольку парализующие вещества - односторонние антагонисты при любых комбинациях.Возбуждающие и угнетающие вещества могут действовать антагонистически то двухсторонне, то односторонне, в зависимости от свойств антагонистов.
28 вопрос билета: источники получения лекарственных веществ:
К ним относятся минеральные вещества, растительное сырье, сырье животного происхождения, продукты жизнедеятельности микроорганизмов, синтетические соединения
Минеральные источники - это очищенные различные химические соединения: железа, меди, иода, марганца, висмута, кобальта, натрия и т.д.
Животного происхождения - это препараты получаемые из органов и тканей животных: адреналин, инсулин, гормонопрепараты надпочечников, гипофиза, ферментные препараты, яды змей, пауков, пчел (антибиотики животного происхождения).
Растительные лекарственные вещества Источниками лекарственных веществ могут быть плоды, цветы, листья, кора, корни, корневища различных растений. По химической структуре это различные соединения:
Алкалоиды (alcalos - щелочь). Это азотистые щелочеподобные вещества, которые могут содержать кислород и быть безкислододными - кофеин, никотин, атропин, стрихнин и др.
Гликозиды - сложные эфироподобные вещества в состав которых входит несахаристое в-во агликон и сахар гликон. Такие препараты получают из различных видов наперстянки, ландыша, черногорки, строфанта и др.
Смолы - соединения нерастворимые в воде (растворимы в органических растворителях). Со щелочами образуют мыльноподобные соединения - сабур.
Камеди - это слизи и слизеподобные вещества содержащие углеводы. При гидролизе дают сахара. В воде слизи действуют обволакивающе.
Жирные масла - касторовое, подсолнечное, льняное и др.
Эфирные масла - летучие ароматические соединения: укропные, тминные, горчичные, гвоздичные, мятные и т.д. (отхаркивающие, рвотные).
Танины - безазотистые соединения, обладающие местным действием (кора дуба, черника, шалфей).
29 вопрос билета: источники дозирования лекарства:
Возраст. Чувствительность организма к лекарствам меняется с возрастом. Дети и пожилые люди от 60 более чувствительны к действию лекарств по сравнению с лицами среднего возраста.
Масса тела. Детям назначают меньшую дозу, чем взрослым лекарственного препарата, в связи с тем, что у них меньше масса тела. И чем больше масса тела у человека, тем большую дозировку им назначают.
Индивидуальная чувствительность. На разных людей одни и те же л/п могут действовать по разному, даже если это одна и та же дозировка. Действие л/п может изменяться в зависимости о патологического состояния организма. Некоторые фармакологические средства, проявляют свое действие только в условиях патологии (например ацетилсалициловая кислота, понижает температуру тела только в случае ее повышения, сердечные гликозиды отчетливо стимулируют деятельность сердца только при сердечной недостаточности)
30 вопрос билета: осложнения лекарственной терапии:
Осложнениями лекарственной терапии называют вызванные лекарственными веществами изменения свойств и функций органов и систем организма, сопровождающиеся неприятными субъективными ощущениями или объективно угрожающие здоровью или жизни больного. Они обусловливаются побочным, токсическим или неспецифическим действием ЛВ.
Побочным считается действие ЛВ, которое имеет тот же механизм возникновения, что и главное, но не желательно с терапевтической точки зрения. Не существует ЛВ, которые не обладали бы побочным действием. Так, назначение адреномиметика адреналина гидрохлорида как бронхорасширяющего средства вызывает тахикардию, повышение АД. Частым побочным действием химиотерапевтических средств является подавление жизнедеятельности не только возбудителя инфекционного заболевания, но и микроорганизмов-комменсалов. Когда жизнедеятельность чувствительных к ЛВ микроорганизмов оказывается подавленной, нечувствительные к нему виды (кокки, бактерии, грибки) усиленно размножаются (лекарственный дисбактериоз, кандидоз).
Фитонциды - антибиотики растительного происхождения (лук, чеснок, черемша, черемуха, крапива и др.)
Продуцентами многих лекарственных веществ являются микроорганизмы: антибиотики, ферментные препараты и др. Препараты грибкового происхождения также имеют широкое распространение - антибиотики.
Синтетические лекарственные вещества - это препараты которые получают в лабораторных условиях путем химических реакций: ФОС, ХОС, карбаматы, антибиотики, сульфаниламиды, гормональные, ферментные и т.д.
Побочные эффекты становятся осложнениями, если вызывают жалобы больного или создают угрозу здоровью или жизни. Напр., при лечении бронхиальной астмы атропином вызываемая им сухость во рту может достигать такой степени, что затрудняет глотание или (и) речь. Такой степени побочный эффект оценивается как осложнение лекарственной терапии и требует принятия мер, направленных на устранение этого осложнения, в частности отмены ЛВ. Эти осложнения дозозависимы, легко предсказуемы, а их проявления, чаще всего, имеют небольшую тяжесть. С целью их профилактики необходимо, во-первых, использовать ЛВ с максимальной избирательностью действия. Например, купирование бронхоспазма смешанным адреномиметиком адреналином сопровождается повышением АД и тахикардией, но неизбирательный бета-адреномиметик изадрин вызвает только тахикардию, а избирательный бета 2 -адреномиметик фенотерол (беротек), не вызывает ни повышения АД, ни значительной тахикардии.
Осложнения токсической природы, чаще всего, имеют иной механизм возникновения, чем главное действие. Например, возникающее при лечении бутадионом угнетение кроветворения не обусловлено блокадой ЦОГ. Токсические осложнения часто являются результатом передозировки ЛВ, в том числе обусловленной материальной или функциональной кумуляцией при длительном применении даже терапевтических доз (хроноконцентрационный эффект.). При этом обычно наблюдается преимущественное токсическое поражение одного или группы органов (системы), в связи с чем различают нейротоксическое, кардиотоксическое и т.д. действие ЛВ.
Среди побочных реакций при применении лекарственных средств наиболее часто встречаются эффекты, обусловленные их фармакологическими свойствами при применении препарата в терапевтической дозе. Например, покраснение кожи при применении никотиновой кислоты обычная и нормальная реакция, хотя и является побочной, или трициклические антидепрессанты и хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и двоение в глазах.
Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. К примеру, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг. Поэтому они помимо своего прямого эффекта закономерно ведут к лейкопении.
При увеличении дозы лекарственных средств риск появления побочных реакций повышается, например, развивается лейкопения от приема цитостатиков, повышается седативный эффект антигистаминных препаратов.
Болезни сердечно-сосудистой системы являются определяющей причиной смерти людей, а гипертоническая болезнь в этом играет первостепенную роль. Поэтому миллионы людей находятся на лечении по поводу гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Для терапии в первую очередь используются бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. В ходе терапии наблюдается несколько вариантов клинических форм побочных реакций, связанных с фармакологической активностью препарата. Бета-блокаторы, резерпин, метилдопа, клонидин вызывают депрессию. Поэтому пропранолол (анаприлин), особенно часто при приеме которого наблюдается депрессия, не должен использоваться людьми, страдающими от депрессии или страдавших от нее в прошлом. Атенолол и надолол реже приводят к таким побочным эффектам. Быстрая утомляемость часто вызывается бета-блокаторами, резерпином, метилдопой, и клонидином. Бета-блокаторы, метилдопа и ряд других лекарственных средств при лечении патологии сердечно-сосудистой системы вызывают импотенцию и другие виды сексуальной дисфункции. Нередко при приеме антигипертензивных препаратов, особенно гуанитидина, празозина и метилдопы наблюдается головокружение и как следствие - ортостатическая гипотензия при резком подъеме из сидячего или лежачего положения. Это может привести к падениям и переломам. Среди бета-блокаторов лабеталол чаще всего вызывает головокружение, снижение артериального давления, что делает его препаратом второй линии в терапии неосложненной гипертонической болезни. Бета-блокаторы могут вызывать бронхоспазм и провоцировать приступы астмы, поэтому их не следует использовать больным бронхиальной астмой, хроническим бронхитом или эмфиземой.
На организм.
Материальная кумуляция (синоним - аккумуляция) количественно характеризуется при исследовании фармакокинетики , токсикокинетики.
Функциональная кумуляция выявляется при проведении исследования кумуляции, являющегося частью рутинного экспериментального изучения общетоксического действия фармакологических веществ и других токсикантов. Изучение общетоксического действия включает в себя :
- исследование острой токсичности - характеристика количества вещества вызывающего гибель животных при однократном воздействии;
- исследование кумулятивности - характеристика количества вещества вызывающего гибель животных при повторных воздействиях;
- исследование хронической токсичности - выявление характера отравления при длительном воздействии и определение безопасных доз .
Целью исследования кумулятивности является выяснение характера действия вещества на организм при повторных введениях и подбор доз для проведения хронических экспериментов. Подбор проводится на основании сравнения доз вещества, вызывающих гибель животных при однократном и повторном воздействии. Под кумулятивным действием здесь понимают усиление действия яда при повторном его воздействии.
Методы исследования
Для исследования кумулятивности используются различные методы , основанные на учёте гибели животных при повторном воздействии изучаемого вещества. Предпочтение зачастую отдаётся методу Lim’а и соавт., позволяющему оценить в одном исследовании не только кумулятивные свойства вещества при его воздействии на организм, но и развитие толерантности (привыкания) к нему .
Схема изучения кумуляции методом субхронической токсичности по Lim’у
В первые четыре дня ежедневно вводится доза, составляющая десятую часть от DL 50 ( - доза, вызывающая гибель половины в группе животных; устанавливается в ходе исследования острой токсичности). Затем дозу повышают в 1,5 раза и вводят последующие четыре дня. (После введения вещества в восьмой раз накопленная доза составляет одну полулетальную дозу.) При необходимости исследование продолжают и далее, каждые четыре дня повышая дозу в 1,5 раза от предыдущего уровня до тех пор, когда погибнет половина животных (обычно 5 из 10). Рассчитывают коэффициент кумуляции:
где - коэффициент кумуляции, - средняя смертельная доза накопленная при n-кратном введении, - средняя смертельная доза при однократном введении. При - говорят о кумуляции (в смысле усиления действия яда), если - о толерантности. Полученная качественная (в лучшем случае порядковая) оценка неформально используется при планировании хронического эксперимента. Альтернативой является количественное определение коэффициента кумуляции, который даёт возможность прогнозировать вероятность гибели животных при планировании исследований хронической токсичности.
Количественное определение коэффициента кумуляции
Коэффициент кумуляции (k ) определяется, как доля вещества (или эффекта) продолжающая оказывать своё действие ко времени следующего введения таким образом, что последовательность эффективных доз представляется в виде:
где - реально вводимая постоянная или изменяемая как в схеме Lim’а доза. Вероятность гибели животных от последовательности из n +1 введений рассчитывают как вероятность появления хотя бы одного из совокупности событий :
где - вероятность гибели животных при воздействии вещества в эффективной дозе определяется из зависимости где - функция нормального распределения , параметры которого определяются методом пробит анализа в ходе исследования острой токсичности. Коэффициент кумуляции в этом определении выступает в качестве меры зависимости между последовательно вводимыми дозами . Численное значение коэффициента кумуляции подбирается таким, чтобы последовательность соответствовала вероятности P полученной в эксперименте по исследованию кумулятивности.
Качественно величину коэффициента в диапазоне от -1 до 0 можно интерпретировать как развитие толерантности, 0 - как отсутствие зависимости между повторными воздействиями вещества, от 0 и выше - как кумуляцию (больше 1 - кумуляция в узком смысле слова). Полученную оценку можно использовать для определения потенциального риска гибели от применения вещества в различных дозах и сроках, либо, задавая приемлемую вероятность, определять соответствующие режимы введения исследуемого вещества. Очевидно, что прогностическая сила оценки ограничена некоторой областью вокруг точки (дозы, кратность) в которой получено экспериментальное значение P при исследовании кумулятивности. Например, легко представить, что определив в краткосрочном эксперименте привыкание к этиловому спирту , не стоит рассчитывать на устойчивость этого качества при воздействии больших доз в длительном эксперименте.
Кумуляция
(позднелат. cumulatio накопление, увеличение) - усиление действия лекарственных средств и ядов при их повторных введениях в одних и тех же дозах.
Различают материальную и функциональную К. Под материальной К. подразумевают накопление действующего вещества в организме, что подтверждается прямым измерением его концентраций в крови и тканях. Материальная К., как правило, характерна для веществ, которые медленно метаболизируются и недостаточно полно выводятся из организма. В связи с этим при повторных введениях, если интервалы между ними недостаточно продолжительны, в организме постепенно нарастает концентрация таких веществ, что сопровождается усилением их эффекта и может приводить к развитию интоксикации. Материальная К. часто возникает при приеме ряда сердечных гликозидов (например, дигитоксина), алкалоидов (атропина, стрихнина), снотворных средств длительного действия (фенобарбитала), антикоагулянтов непрямого действия (синкумара и др.), солей тяжелых металлов (например, ртути).
Развитию материальной К. способствует снижение антитоксической функции печени и выделительной способности почек, что может быть обусловлено не только патологическими изменениями этих органов при некоторых заболеваниях (циррозе печени, нефрите и др.), но и возрастными отклонениями в их функциональной активности, например у детей и лиц преклонного возраста. Иногда способность некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов наперстянки, амиодарона и др.) к материальной К. используют в лечебных целях, назначая их в относительно высоких дозах в начале лечения, чтобы обеспечить быстрое накопление действующих веществ в организме в концентрациях, оказывающих терапевтический эффект, а затем переходят на так называемые поддерживающие дозы.
Функциональная К. в большей степени свойственна веществам, влияющим на деятельность ц.н.с., и, как правило, свидетельствует о высокой чувствительности организма к таким веществам. Классическим примером функциональной К. является нарушение психики и изменение личности при хроническом алкоголизме и наркоманиях. Функциональная К. возможна также при приеме антидепрессантов из группы ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных средств необратимого действия (фосфакол) и др. При функциональной К. концентрации действующих веществ в доступных для измерения средах организма не превышают таковые после однократного введения соответствующих лекарственных препаратов.
Для профилактики осложнений, связанных со способностью лекарственных препаратов к К., наиболее важное значение имеют правильный подбор доз препаратов, выбор оптимальной схемы их назначения, тщательный контроль за динамикой функциональных изменений в организме. Для предупреждения возможных отрицательных последствий материальной К. используют современные методы количественного определения содержания препаратов в крови и тканях.
Библиогр.: Лепахин В.Е., Борисов Ю.Б. и Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств, М., 1988; Харкевич Д.А. Фармакология, с 50, М., 1987.