Сурфактант легочных альвеол способствует. Сурфактант. Польза и значение его для легких. Противопоказания и предостережения

Фильтруемый список

Инструкция по медицинскому применению

Сурфактант-БЛ
Инструкция по медицинскому применению - РУ № Р N003383/01

Дата последнего изменения: 23.07.2010

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления эмульсии для эндотрахеального, эндобронхиального и ингаляционного введения.

Состав

Один флакон содержит 75 мг сурфактанта, выделенного из легких крупного рогатого скота и представляющего собой смесь фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков.

Описание лекарственной формы

Лиофилизированная, спрессованная в таблетку масса или порошок белого, или белого с желтоватым оттенком цвета. При добавлении к препарату 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и осторожного перемешивания путем пипетирования (шприцем с иглой набирают суспензию из флакона и выливают обратно во флакон по стенке, процедуру повторяют 4-5 раз до полного равномерного эмульгирования, образуется однородная эмульсия белого с кремоватым или белого с желтоватым оттенком цвета, в которой не должны наблюдаться хлопья или твердые частицы.

Фармакологическая группа

Сурфактант

Фармакодинамика

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс- синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО 2) и насыщение гемоглобина (Hb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС.

Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойносептических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного бронхита и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра «открытия» легких.

В клинике установлено, что у больных туберкулезом легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80,0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70,0% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная химиотерапия с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Фармакокинетика

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 часов падает и достигает исходной величины спустя 12 часов. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Показания

1. Респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных массой тела при рождении более 800 г.

2. В комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких.

3. В комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis , вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Противопоказания

I. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

1. Внутрижелудочковые кровоизлияния III - IV степени.

2. Синдром утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема).

3. Пороки развития несовместимые с жизнью.

4. ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения

II. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

1. Нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью.

2. Нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией.

3. Детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

4. Синдром утечки воздуха.

III. При туберкулезе легких:

1. Склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям.

2. Детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

3. Синдром утечки воздуха.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

Способ применения и дозы

1.Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2,5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1,7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 часов в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO 2 > 0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 часов, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Приготовление эмульсии:

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2, 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого вносят во флакон 2,5 мл теплого (37°С) 0,9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Введение препарата.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается.

Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты – натрия оксибутират или диазепам, а в случаях тяжелой гипоксии – наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0,5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 часов после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также, как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребeнка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1,7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2,5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2,5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребeнок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure , CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 часов. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 мм рт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiO 2 <0,4.

В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.

Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.

Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 часов.

Приготовление эмульсии.

Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0,9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).

Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра «открытия» легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра «открытия» легких.

После введения препарата в течение 2-3 часов необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты.

Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких

Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:

• первые 2 недели - по 5 раз в неделю,
• последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня).

Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.

Приготовление эмульсии:

Перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0,9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12,5 мг в 1 мл). Далее 2,0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5,0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 часов при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.

Ингаляционное введение:

5,0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1,5-2 часа до или 1,5-2 часа после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например, “ Boreal ” фирмы « Flaem Nuova », Италия или “ Pari Boy SX ” фирмы Pari GmbH , Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата.

Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета2-адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию.

Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.

Побочные действия

1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции «приготовление эмульсии» (использование 0,9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребeнка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (Sa 0 2). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86 - 93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.

2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось.

В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (Sa 0 2) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (Fi О 2). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра «открытия» легких ухудшения газообмена не наблюдалось.

3. При туберкулезе легких:

При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект «легкого отхождения мокроты», при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.

Передозировка

Сурфактант-БЛ при внутривенном, внутрибрюшинном и подкожном способах введения мышам в дозе 600 мг/кг и при ингаляционном введении крысам в дозе 400 мг/кг не вызывает изменений в поведении и состоянии животных. Ни в одном случае не было гибели животных. При клиническом использовании случаев передозировки не наблюдалось.

Взаимодействие

Сурфактант-БЛ нельзя использовать совместно с отхаркивающими средствами, так как последние будут удалять введенный препарат вместе с мокротой.

Особые указания

Использование сурфактанта-БЛ для лечения критических состояний новорожденных и взрослых возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения, а для лечения туберкулеза легких - в условиях стационара и специализированного противотуберкулезного диспансера.

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед введением сурфактанта-БЛ необходима обязательная стабилизация центральной гемодинамики и коррекция метаболического ацидоза, гипогликемии и гипотермии, которые отрицательно влияют на эффективность действия препарата. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

2. Лечение СОПЛ и ОРДС.

Препарат должен использоваться как часть комплексного лечения СОПЛ и ОРДС, включающего рациональную респираторную поддержку, антибиотикотерапию, поддержание адекватной гемодинамики и водноэлектролитного баланса.

Вопрос о применении сурфактанта-БЛ при СОПЛ, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью (ПОН), должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов ПОН.

3. Лечение туберкулеза легких.

В редких случаях после 2-3 ингаляций может возникнуть кровохарканье. В этом случае необходимо прервать курс лечения сурфактантом-БЛ и через 3-5 дней продолжить его.

Несовместимость с каким-либо противотуберкулезным препаратом сурфактанта-БЛ не отмечена. Нет данных о взаимодействиях с противотуберкулезными препаратами, вводимыми в аэрозолях, поэтому следует воздержаться от такого сочетания.

Проведение терапии сурфактантом-БЛ не влияет на способность управления транспортными средствами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления эмульсии для эндотрахеального, эндобронхиального и ингаляционного введения, 75 мг.

По 75 мг во флаконах стеклянных вместимостью 10 мл, укупоренных резиновыми пробками и завальцованных алюминиевыми колпачками.

По 2 флакона помещают в пачку картонную, по 5 пачек вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона коробочного с вкладышем из пенопласта.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше минус 5°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Если эмульсия во вскрытом флаконе использована не полностью, то при хранении в асептических условиях при температуре +4 - +8° С (эмульсию не замораживать) она может быть использована не позже 12 часов после ее приготовления.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача. Применяется в условиях стационара.

Р N003383/01 от 2008-12-15
Сурфактант-БЛ - инструкция по медицинскому применению - РУ №

ID: 2015-12-1003-R-5863

Козлов А.Е., Микеров А.Н.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии

Резюме

Поверхность альвеолярного эпителия в лёгких покрыта сурфактантом, необходимым для обеспечения дыхания и адекватной иммунной защиты. Лёгочный сурфактант состоит из липидов (90%) и ряда белков, имеющих различные функции. Сурфактантные белки представлены белками SP-A, SP-D, SP-B и SP-C. В данном обзоре обсуждаются основные функции сурфактантных белков.

Ключевые слова

Лёгочный сурфактант, сурфактантные белки

Обзор

Лёгкие выполняют две главные функции в организме: обеспечение дыхания и функционирование механизмов иммунной защиты. Корректное выполнение данных функций связано с лёгочным сурфактантом.

Сурфактант в лёгких синтезируется альвеолярными клетками II типа и секретируется в альвеолярное пространство. Сурфактант покрывает поверхность альвеолярного эпителия и состоит из липидов (90 %) и белков (10 %), составляя липопротеидный комплекс. Липиды представлены в основном фосфолипидами. Дефицит и/или качественные изменения состава легочного сурфактанта описаны при туберкулезе, респираторном дистресс-синдроме новорожденных, пневмонии и других заболеваниях. .

Сурфактантные белки представлены белками SP-A, (Surfactant Protein A, 5,3%), SP-D (0,6 %), SP-B (0,7 %), и SP-C (0,4%). .

Функции гидрофильных белков SP-A и SP-D связаны с иммунной защитой в легких. Эти белки связывают липополисахарид грамотрицательных бактерий и агрегируют различные микроорганизмы, влияют на активность тучных, дендритных клеток, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов. SP-A ингибирует созревание дендритных клеток, тогда как SP-D увеличивает способность альвеолярных макрофагов к захвату и презентации антигенов, стимулируя адаптивный иммунитет .

Сурфактантный белок А является наиболее обильным белком лёгочного сурфактанта. Он обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами. Белок SP-A воздействует на рост и жизнеспособность микроорганизмов, повышая проницаемость их цитоплазматической мембраны. Более того, SP-A стимулирует хемотаксис макрофагов, влияет на пролиферацию клеток иммунного ответа и на продукцию цитокинов, повышает продукцию реактивных оксидантов, повышает фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу и стимулирует фагоцитоз бактерий. SP-A человека состоит из двух генных продуктов - SP-A1 и SP-A2, структура и функция которых различна. Наиболее важное различие в структуре SP-A1 и SP-A2- аминокислотная позиция 85 коллагеноподобного региона белка SP-A, где SP-A1 имеет цистеин, а SP-A2 - аргинин. Функциональные различия между SP-A1 и SP-A2 включают их способность стимулировать фагоцитоз, ингибировать секрецию сурфактанта.. Во всех этих случаях SP-A2 обладает большей активностью, чем SP-A1. .

Функции гидрофобных белков SP-B и SP-C связаны с обеспечением возможности дыхания. Они снижают поверхностное натяжение в альвеолах и способствуют равномерному распределению сурфактанта на поверхности альвеол. .

Литература

1. Ерохин В.В., Лепеха Л.Н., Ерохина М.В., Бочарова И.В., Курынина А.В., Онищенко Г.Е. Избирательное влияние легочного сурфактанта на разные субпопуляции альвеолярных макрофагов при туберкулезе // Актуальные вопросы фтизиатрии.- 2012. - №11.- С. 22-28.
2. Филоненко Т.Г., Распределение сурфактант-ассоциированных белков при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких с активным бактериовыделением // Таврический медико-биологический вестник. - 2010.- №4 (52). - С. 188-192.
3. Chroneos Z.C., Sever- Chroneos Z., Shepherd V.L. Pulmonary surfactant: an immunological perspective //Cell Physiol Biochem 25: 13-26. - 2010.
4. Розенберг О.А. Легочный сурфактант и его применение при заболеваниях легких // Общая реаниматология. - 2007. - №1. - С. 66-77
5. Pastva A.M., Wright J.R., Williams K.L. Immunomodulatory roles of surfactant proteins A and D: implications in lung disease // Proc Am Thorac Soc 4: 252-257.-2007.
6. Oberley R.E., Snyder J.M. Recombinant human SP-A1 and SP-A2 proteins have different carbohydrate-binding characteristics // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L871-881, 2003.
7. A.N. Mikerov, G. Wang, T.M. Umstead, M. Zacharatos, N.J. Thomas, D.S. Phelps, J. Floros. Surfactant protein A2 (SP-A2) variants expressed in CHO cells stimulate phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa more than do SP-A1 variants // Infection and Immunity. - 2007. - Vol. 75. - P. 1403-1412.
8. Микеров А.Н. Роль сурфактантного белка А в иммунной защите легких // Фундаментальные исследования. - 2012. - №2. - С. 204-207.
9. Синюкова Т.А., Коваленко Л.В. Сурфактантные белки и их роль в функционировании дыхательной системы // Вестник СурГУ Медицина. - 2011. - №9. - С. 48-54

Препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных

Действующее вещество

Сурфактант

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления эмульсии для эндотрахеального, эндобронхиального и ингаляционного введения в виде спрессованной в таблетку массы или порошка белого или белого с желтоватым оттенком цвета, приготовленная эмульсия белого с кремоватым и белого с желтоватым оттенком цвета, однородная, в которой не должны наблюдаться хлопья или твердые частицы.

75 мг - Флаконы стеклянные вместимостью 10 мл (2) - пачки картонные (5) - коробки картонные.

Фармакологическое действие

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО 2) и насыщение гемоглобина (Нb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.

В клинике установлено, что у больных легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Фармакокинетика

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Показания

— респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;

— в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;

— в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Противопоказания

При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

— внутрижелудочковые кровоизлияния III—IV степени;

— синдром утечки воздуха ( , пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);

— пороки развития несовместимые с жизнью;

— ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения;

При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

— нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью;

— нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией;

— синдром утечки воздуха.

При туберкулезе легких:

— склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям;

— детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;

— синдром утечки воздуха.

Дозировка

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO 2 >0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Приготовление эмульсии:

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Введение препарата.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или , а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребёнка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребёнок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО 2 < 0.4.

В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.

Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.

Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 ч.

Приготовление эмульсии. Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).

Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра "открытия" легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра "открытия" легких.

После введения препарата в течение 2-3 ч необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты. Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких.

Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:

— первые 2 недели - по 5 раз в неделю;

— последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня). Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.

Приготовление эмульсии: перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12.5 мг в 1 мл). Далее 2.0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5.0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 ч при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.

Ингаляционное введение: 5.0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1.5-2 ч до или 1.5-2 ч после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например "Boreal" фирмы «Flaem Nuova», Италия или "Pari Boy SX" фирмы Pari GmbH, Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата. Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета 2 -адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию. Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.

Побочные действия

1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции "приготовление эмульсии" (использование 0.9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребёнка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (SаО 2). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86-93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.

2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось. В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SаО 2) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (FiO 2). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких ухудшения газообмена не наблюдалось.

3. При туберкулезе легких:

При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект "легкого отхождения мокроты", при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.

Передозировка

Сурфактант-БЛ при внутривенном, внутрибрюшинном и подкожном способах введения мышам в дозе 600 мг/кг и при ингаляционном введении крысам в дозе 400 мг/кг не вызывает изменений в поведении и состоянии животных. Ни в одном случае не было гибели животных. При клиническом использовании случаев передозировки не наблюдалось.

Лекарственное взаимодействие

Сурфактант-БЛ нельзя использовать совместно с отхаркивающими средствами, так как последние будут удалять введенный препарат вместе с мокротой.

Особые указания

Использование сурфактанта-БЛ для лечения критических состояний новорожденных и взрослых возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения, а для лечения туберкулеза легких - в условиях стационара и специализированного противотуберкулезного диспансера.

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед введением сурфактанта-БЛ необходима обязательная стабилизация центральной гемодинамики и коррекция метаболического ацидоза, гипогликемии и гипотермии, которые отрицательно влияют на эффективность действия препарата. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

2. Лечение СОПЛ и ОРДС.

Препарат должен использоваться как часть комплексного лечения СОПЛ и ОРДС, включающего рациональную респираторную поддержку, антибиотикотерапию, поддержание адекватной гемодинамики и водно-электролитного баланса.

Вопрос о применении сурфактанта-БЛ при СОПЛ, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью (ПОН), должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов ПОН.

3. Лечение туберкулеза легких.

В редких случаях после 2-3 ингаляций может возникнуть кровохарканье. В этом случае необходимо прервать курс лечения сурфактантом-БЛ и через 3-5 дней продолжить его.

Несовместимость с каким-либо противотуберкулезным препаратом сурфактанта-БЛ не отмечена. Нет данных о взаимодействиях с противотуберкулезными препаратами, вводимыми в аэрозолях, поэтому следует воздержаться от такого сочетания.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Проведение терапии сурфактантом-БЛ не влияет на способность управления транспортными средствами.

Беременность и лактация

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

Применение в детском возрасте

Препарат применяется для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г. Противопоказан при:

Внутрижелудочковых кровоизлияниях III—IV степени;

— синдроме утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);

— пороках развития несовместимые с жизнью;

— ДВС-синдроме с явлениями легочного кровотечения;

Противопоказан детям до 18 лет для лечения ОРДС, СОПЛ и туберкулеза легких, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача. Применяется в условиях стационара.

Условия и сроки хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше минус 5°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 1 год.

Сурфактанты легкого расположены как внеклеточно (выстилающий комплекс), так и внутриклеточно (осмиофильные пластинчатые тельца - ОПТ). Исходя из такой локализации сурфактантов, разработаны 3 основных способа их выделения:

• 1) метод бронхо-альвеолярных смывов (исследование лаважной жидкости);
• 2) метод экстрактов легкого (с использованием биопсийного или операционного материала);
• 3) метод сбора и исследования экспирата (конденсата выдыхаемого воздуха).

Для исследования сурфактантов используют физико-химические, биохимические и электронномикроскопические методы.

Физико-химические методы основаны на способности сурфактантов снижать ПН изотонического раствора натрия хлорида или дистиллированной воды. Степень этого снижения можно определить с помощью различных приемов и приборов.

Важные сведения о химической природе ПАВл можно получить с помощью биохимических методик: электрофореза, тонкослойной и газожидкостной хроматографии. В этих целях широко применяют разнообразные гистохимические методы и различные варианты микроскопии: поляризующей, люминесцентной, фазовоконтрастной и электронной.

Ценную информацию о метаболизме и секреции сур-фактантов дают радиологические методы. Они основаны на введении в организм радионуклида 32Р или пальмитиновой кислоты, содержащей радионуклид трития, активно включающийся в обмен фосфолипидов.

С помощью различных растворов получают бронхо-альвеолярные смывы, служащие исходным материалом для исследования сурфактантов. Наиболее полное удаление сурфактантов с бронхо-альвеолярной поверхности достигается при использовании изотонического раствора натрия хлорида, который исключает денатурацию белков и разрушение мембран клеток. При использовании дистиллированной воды выход сурфактантов в раствор возрастает за счет осмотического разрушения части клеток и освобождения внутриклеточных сурфактантов, а поэтому исходный материал содержит как зрелые сурфактанты, так и незрелые цитоплазматические сурфактанты и другие компоненты.

Преимуществом метода бронхоальвеолярных смывов является возможность получения материала в процессе лечебных процедур, направленных на санацию бронхо-легочного аппарата. Недостатком служит то, что промывная жидкость не всегда достигает респираторной зоны легкого и может не содержать истинных сурфактантов. В то же время в промывной жидкости содержатся продукты секреции бронхиальных желез, продукты разрушения клеток и другие компоненты, в том числе фосфолипазы, разрушающие сурфактант. Есть еще одно немаловажное обстоятельство: результаты исследования поверхностной активности бронхо-альвеолярных смывов трудно относить к определенным сегментам или долям легкого.

По мнению А. В. Цизерлинга и соавторов (1978), ПАВл в течение 1-2 сут после смерти претерпевают крайне незначительные изменения. Согласно данным Н. В. Сыромятниковой и соавторов (1977), хранение изолированных легких при комнатной температуре в течение 36 ч не сопровождается изменением их поверхностно-активных свойств.

Получение сурфактантов из биопсийного, операционного материала или из кусочка ткани респираторной зоны легкого экспериментального животного позволяет гомогенизировать исходный материал с целью наиболее полного извлечения вне- и внутриклеточных сурфактантов.

Преимуществом метода является наиболее полное извлечение сурфактантов из респираторной зоны легкого, а недостатком - необходимость изъятия кусочка легкого путем пункционной биопсии или во время хирургических операций. Биопсийный или операционный материал можно исследовать также электронно-микроскопически.

Особый интерес для клинической и лабораторной диагностики представляет метод получения сурфактантов из выдыхаемого воздуха. Метод основан на том, что поток выдыхаемого воздуха захватывает мелкие частицы жидкости с поверхности респираторных отделов легкого и вместе с парами выносит их из организма. Обследуемый выдыхает воздух в охлажденную систему, где пары конденсируются. В течение 10 мин в системе накапливается 2-3 мл исходного материала. Биохимический анализ выдыхаемого конденсата свидетельствует, что в нем в небольшой концентрации присутствуют фосфолипиды, в частности лецитин.

Исследование поверхностной активности конденсата выдыхаемого воздуха проводят по методу Дю-Нуи, используя торсионные весы. У здоровых людей статическое поверхностное натяжение (ПНСТ) равно 58-67 мН/м, а при воспалительных заболеваниях легких ПНСТ повышается - 68-72 мН/м.

Преимуществом метода изучения сурфактантов в конденсате выдыхаемого воздуха являются атравматичность забора материала и возможность многократных исследований. К недостатку относится низкая концентрация фосфолипидов в конденсате. Фактически указанным методом определяют продукты распада или составные компоненты сурфактантов.

Состояние сурфактантов оценивают, измеряя поверхностное натяжение по методу Вильгельми и Дю-Нуи.

При 100 % площади монослоя записывают ПНмин, а при 20 % исходной площади монослоя - ПНмин. По этим величинам рассчитывают ИС, который характеризует поверхностную активность сурфактантов. В этих целях используют формулу, предложенную J. A. Clements (1957). Чем больше ИС, тем выше поверхностная активность сурфактантов легких.

В результате исследований отечественных и зарубежных ученых выявлен ряд функций, которые осуществляются благодаря наличию в легком сурфактантов: это поддержание стабильности размеров больших и малых альвеол и предотвращение их от ателектаза при физиологических условиях дыхания.

Установлено, что в норме монослой и гипофаза защищают мембраны клеток от непосредственного механического контакта с микрочастицами пыли и микробными телами. Снижая поверхностное натяжение альвеол, сурфактанты способствуют увеличению размеров альвеол во время вдоха, создают возможность одновременного функционирования альвеол различного размера, играют роль регулятора воздушных потоков между активно функционирующими и «отдыхающими» (не вентилируемыми) альвеолами и более чем вдвое экономят сократительную силу дыхательной мускулатуры, необходимую для расправления альвеол и полноценной вентиляции, а также инактивируют кинины, поступающие в легкое из крови при воспалительных заболеваниях. При отсутствии сурфактантов или резком уменьшении их активности возникают ателектазы.

В процессе дыхания по мере разрушения и выведения сурфактантов в дыхательные пути поверхностное натяжение периодически повышается. Это приводит к тому, что альвеолы с более высоким поверхностным натяжением уменьшают свои размеры и закрываются, выключаясь из газообмена. В нефункционирующих альвеолах накапливаются сурфактанты, продуцируемые клетками, поверхностное натяжение снижается, альвеолы открываются. Иными словами, физиологическая роль сурфактантов включает регуляцию периодической смены функционирующих и отдыхающих функциональных единиц легкого.

Липиды сурфактанта играют антиокислительную роль, которая имеет значение в защите элементов стенки альвеол от повреждающего действия окислителей и перекисей.

Молекула кислорода может вступать в контакт с плазматической мембраной альвеолярного эпителия и начать свой путь в жидкостях организма, пройдя лишь через выстилающий комплекс (мономолекулярный слой и гипофазу). Результаты экспериментальных исследований ряда авторов показали, что ПАВл выступают в роли фактора, регулирующего транспорт кислорода по градиенту концентрации. Изменение биохимического состава мембран и выстилающего комплекса аэрогематического барьера приводит к изменению растворимости в них кислорода и условий его массового переноса. Таким образом, наличие монослоя сурфактантов на границе с альвеолярным воздухом способствует активной абсорбции кислорода в легком.

Монослой сурфактанта регулирует скорость испарения воды, что отражается на терморегуляции организма. Наличие постоянного источника секреции сурфактантов в альвеолоцитах 2-го типа создает постоянный поток молекул сурфактантов из полости альвеолы в респираторные бронхиолы и бронхи, благодаря чему осуществляется клиренс (очищение) альвеолярной поверхности. Частицы пыли и микробные тела, попавшие в респираторный участок легкого, под влиянием градиента поверхностного давления выносятся в зону действия мукоцилиарного транспорта и удаляются из организма.

Монослой сурфактанта служит не только для уменьшения силы сжатия альвеол, но и предохраняет их поверхность от избыточных потерь воды, уменьшает всасывание жидкости из легочных капилляров в воздушные пространства альвеол, то есть регулирует водный режим на поверхности альвеол. В связи с этим сурфактанты препятствуют транссудации жидкости из кровеносных капилляров в просвет альвеол.

Физиологическая активность сурфактанта может страдать при механическом разрушении альвеолярной выстилки, изменении скорости его синтеза альвеолоцитами 2-го типа, нарушении секреции его на поверхности альвеол, ее отторжении транссудатом или вымывании через дыхательные пути вследствие химической инактивации ПАВл на поверхности альвеол, а также в результате изменения скорости удаления «отработанного» сурфактанта из альвеол.

Сурфактантная система легких весьма чувствительна ко многим факторам эндогенного и экзогенного характера. К эндогенным факторам относятся: нарушение дифференцировки альвеолоцитов 2-го типа, ответственных за синтез сурфактанта, изменения гемодинамики (легочная гипертензия), нарушения иннервации и метаболизма в легких, острые и хронические воспалительные процессы органов дыхания, состояния, связанные с хирургическими вмешательствами на органах грудной и брюшной полостей. Экзогенными факторами являются изменения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, химические и пылевые загрязнения вдыхаемого воздуха, гипотермия, наркотические средства и некоторые фармакологические препараты. Сурфактант чувствителен к табачному дыму. У курильщиков поверхностно-активные свойства сурфактанта значительно снижаются, в результате чего легкое теряет свою эластичность, становится «жестким», малоподатливым. У лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, поверхностная активность сурфактантов легких также снижена.

Нарушение процессов синтеза и секреции сурфактантов или их повреждение экзогенными или эндогенными факторами является одним из патогенетических механизмов развития многих заболеваний органов дыхания, в том числе туберкулеза легких. В эксперименте и клинике установлено, что при активном туберкулезе и неспецифических заболеваниях легких синтез сурфактанта нарушается. При выраженной туберкулезной интоксикации поверхностно-активные свойства сурфактанта снижены как на стороне поражения, так и в противоположном легком. Уменьшение поверхностной активности сурфактанта связывают со снижением синтеза фосфолипидов в условиях гипоксии. Уровень фосфолипидов сурфактантов легких заметно уменьшается при воздействии низкой температуры. Острая гипертермия вызывает функциональное напряжение альвеолоцитов 2-го типа (их избирательную гипертрофию и избыточное содержание фосфолипидов) и способствует повышению поверхностной активности смывов и экстрактов легких. При голодании в течение 4-5 дней снижается содержание сурфактанта в альвеолоцитах 2-го типа и поверхностной выстилке альвеол.

Значительное снижение поверхностной активности сурфактанта вызывает наркоз с использованием эфира, пентобарбитала или закиси азота.

Воспалительные заболевания легких сопровождаются теми или иными изменениями синтеза сурфактанта и его активности. Так, при отеке легких, ателектазе, пневмосклерозе, неспецифической пневмонии, туберкулезе и синдроме гиалиновых мембран у новорожденных поверхностно-активные свойства сурфактанта снижены, а при эмфиземе легких - повышены. Доказано участие альвеолярного сурфактанта в адаптации легкого к экстремальным воздействиям.

Известно, что вирусы и грамотрицательные бактерии обладают большой способностью к разрушению сурфактанта легких по сравнению с грамположительными. В частности, вирус гриппа вызывает у мышей деструкцию альвеолоцитов 2-го типа, что приводит к снижению уровня фосфолипидов легких. А. И. Олейник (1978) установил, что острая пневмония сопровождается значительным уменьшением поверхностной активности экстрактов, полученных из очагов поражения.

Новый перспективный подход к изучению сурфактанта при воспалительных заболеваниях легких связан с исследованием бронхиальных смывов, полученных при бронхоскопии. Состав смывов и его поверхностная активность позволяют приближенно судить о состоянии альвеолярного сурфактанта.

В связи с тем, что в клинической практике широко используются ингаляции различных фармакологических средств, мы провели экспериментальные и клинические исследования по изучению сурфактантной системы легких.

Так было изучено влияние туберкулостатических средств, вводимых в ультразвуковых ингаляциях, на состояние сурфактантной системы легких. Проведены электронно-микроскопические исследования легкого у 42 крыс после 1, 2 и 3-месячной ингаляции стрептомицином и изониазидом в отдельности, а также на фоне сочетанного введения препаратов. Растворы туберкулостатиков диспергировались с помощью ультразвукового ингалятора TUR USI-50.

Отмечено, что под влиянием ультразвуковых аэрозолей стрептомицина поверхностная активность сурфактантов снизилась сразу же после первого сеанса (первичное снижение) и к 15-му дню она частично восстановилась.

Начиная с 16-й ингаляции наблюдалось постепенное снижение поверхностной активности, которая продолжалась в течение 3 мес ингаляций и к 90-му дню индекс стабильности снизился до 0,57 + 0,01. Через 7 дней после прекращения ингаляций отмечено повышение активности сурфактантов легкого. Величина ИС составила 0,72±0,07, а через 14 дней после прекращения ингаляций поверхностная активность сурфактантов почти полностью восстановилась и ИС достиг величины 0,95±0,06.

В группе животных, которые ингалировались изониазидом, снижение поверхностной активности сурфактантов произошло сразу же после первой ингаляции. Величина ИС снизилась до 0,85±0,08. Снижение поверхностной активности сурфактантов в этом случае было меньше, чем при использовании стрептомицина, однако при ингаляции изониазидом поверхностная активность сурфактантов оставалась постоянной в течение 2 мес и только после 60-й ингаляции отмечено снижение поверхностной активности. К 90-му дню ингалирования поверхностная активность снизилась и ИС достиг 0,76±0,04. После прекращения ингаляций через 7 дней отмечено постепенное восстановление поверхностной активности сурфактантов, ИС составил 0,87± ±0,06, а через 14 дней его величина повысилась до 0,99± ±0,05.

При электронномикроскопическом изучении резецированных легких установлено, что сурфактантный альвеолярный комплекс через 1 мес после ультразвуковых ингаляций стрептомицином не изменился. После 2-х, особенно 3-месячной, ингаляции в отдельных участках паренхимы легкого выявлены небольшой отек воздушно-кровяного барьера, а местами - локальное разрушение и вымывание мембран сурфактанта в просвет альвеол. Среди альвеолоцитов 2 типа снижено количество молодых осмиофильных пластинчатых телец, митохондрии имеют просветленный матрикс, количество крипт в них заметно уменьшено. Цистерны гранулярной цитоплазматической сети расширены, лишены части рибосом. Ультраструктурные изменения таких клеток свидетельствуют о развитии в них деструктивных процессов и снижении внутриклеточного синтеза сурфактантов.

После ингаляции аэрозолей изониазида в течение 2 мес также не обнаружено существенных нарушений в ультраструктуре основных компонентов сурфактанта легких. После 3-месячной ингаляции препарата в альвеолах выявлены микроциркуляторные нарушения и признаки внутриклеточного отека. По-видимому, отечная жидкость, выходящая в гипофазу, вымывает мембраны сурфактанта в просвет альвеол. В альвеолоцитах 2-го типа уменьшено количество осмиофильных пластинчатых телец и митохондрий, неравномерно расширены канальцы цистерн, лишенных рибосом. Это указывает на некоторое ослабление синтеза сурфактанта.

Вместе с тем в ряде случаев в паренхиме легкого можно обнаружить альвеолоциты 2-го типа, почти полностью заполненные зрелыми и молодыми осмиофильными пластинчатыми тельцами. Такие клетки имеют хорошо развитую ультраструктуру и темный матрикс цитоплазмы, напоминая «темные» альвеолоциты 2-го типа с повышенным потенциалом. Их появление, очевидно, связано с необходимостью компенсаторной секреции сурфактанта для тех участков, где деятельность альвеолоцитов 2-го типа снижена из-за микроциркуляторных нарушений в стенках альвеол.

После прекращения длительного применения стрептомицина и изониазида в ультразвуковых ингаляциях через 14 дней в ультраструктуре альвеолоцитов 2-го типа происходят заметные изменения. Они характеризуются значительным скоплением митохондрий с хорошо развитыми криптами в цитоплазме клеток. В тесном контакте с ними находятся канальцы цистерн. Количество цистерн и осмиофильных пластинчатых телец существенно возрастает. Такие клетки наряду со зрелыми осмиофильными пластинчатыми тельцами содержат значительное число молодых секреторных гранул. Указанные изменения свидетельствуют об активации синтетических и секреторных процессов в альвеолоцитах 2-го типа, которые обусловлены, по-видимому, прекращением токсического действия химиопрепаратов на альвеолоциты 2-го типа.

В нашей клинике мы проводили коррекцию сурфактантов легких путем добавления к ингалируемым химиопрепаратам смеси гидрокортизона (2 мг/кг массы тела), глюкозы (1 г/кг массы тела) и гепарина (5 ЕД) ежедневно в течение 5 дней. Под влиянием указанных препаратов отмечено повышение поверхностной активности сурфактантов легких. Об этом свидетельствовало снижение ПНСТ (35,6 мН/м± 1,3 мН/м) и ПНмин-(17,9 мН/м± ±0,9 мН/м); ИС составил 0,86+0,06 (Р<0,05) при совместной ингаляции со стрептомицином и 0,96+0,04 (Р<0,05) - изониазидом.

Для исследования поверхностной активности сурфактантов и содержания некоторых липидов у больных туберкулезом легких в конденсате выдыхаемого воздуха мы обследовали 119 человек. Из этого же контингента лиц у 52 сурфактант исследовали в бронхо-альвеолярных смывах (лаважная жидкость) и у 53 - в препаратах резецированных легких (сегмент или доля). У 19 больных резекция легких была произведена по поводу туберкулемы, у 13 - кавернозного туберкулеза и у 21 больного - фиброзно-кавернозного. Все пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 62 человека, принимавшие противотуберкулезные препараты обычным методом и в УЗИ. Вторую (контрольную) группу составили 57 человек, лечившиеся теми же химиопрепаратами обычным методом, но без применения аэрозолей туберкулостатиков.

Мы исследовали поверхностную активность сурфактантов в конденсате выдыхаемого воздуха по методу Дю-Нуи, используя торсионные весы. При этом измеряли ПНСТ. Поверхностно-активную фракцию лаважной жидкости и экстрактов легких помещали в кювету весов Вильгельми- Ленгмюра и определяли ПНСТ, ПНмакс и ПНмин. Поверхностную активность оценивали по величине ПНмин и ИС. Состояние сурфактанта в конденсате выдыхаемого воздуха расценивали как нормальное при ПНСТ (62,5 мН/м± ±2,08 мН/м), лаважной жидкости - при ПНмин 14- 15 мН/м и ИС 1 -1,2, экстрактах резецированных легких - при ПНмин 9-11 мН/м и ИС 1 -1,5. Повышение ПНСТ и ПНмин и уменьшение ИС свидетельствует о снижении поверхностной активности сурфактантов легких.

Для ингаляций использовали изониазид (6-12 мл 5% раствор) и стрептомицин (0,5-1 г). В качестве растворителя применяли изотонический раствор натрия хлорида. К ингалируемым химиопрепаратам добавляли бронхолитическую смесь следующего состава: 0,5 мл 2,4 % раствора эуфиллина, 0,5 мл 5 % раствора эфедрина гидрохлорида, 0,2 мл 1 % раствора димедрола, по показаниям глюкокортикоиды. Ингаляции изониазида проводились 32 больным, стрептомицина - 30.

В процессе лечения изучение сурфактантов в конденсате выдыхаемого воздуха проводили один раз в месяц, в лаважной жидкости исследование через 1 мес проведено у 47 больных, через 2 мес - у 34, через 3 мес - у 18.

Снижение поверхностной активности сурфактантов в конденсате выдыхаемого воздуха было выражено у больных диссеминированным (ПНСТ 68 мН/м±1,09 мН/м), инфильтративным (ПНСТ 66 мН/м±1,06 мН/м) и фиброзно-кавернозным (ПНСТ 68,7 мН/м+2,06 мН/м) туберкулезом легких. В норме ПНТС равно (60,6+1,82) мН/м. В лаважной жидкости у больных диссеминированным туберкулезом легких ПНмин составило (29,1 ±1,17) мН/м, инфильтративным - ПНмин (24,5+1,26) мН/м и фиброзно-кавернозным - ПНмин (29,6+2,53) мН/м; ИС соответственно 0,62+0,04; 0,69+0,06 и 0,62+0,09. В норме ПНмин равно (14,2± 1,61) мН/м, ИС - 1,02±0,04. Таким образом, степень интоксикации существенно влияет на поверхностную активность сурфактантов легких. В процессе лечения достоверное снижение (Р<0,05) показателей ПНСТ, ПНмин и повышение ИС отмечено параллельно уменьшению симптомов интоксикации и рассасыванию инфильтратов в легких. Эти сдвиги были выражены у больных инфильтративным (ИС 0,99) и диссеминированным туберкулезом легких (ИС 0,97).

У больных 2-й группы снижение ПНСТ, ПНмин и повышение ИС установлено в более поздние сроки. Так, если у больных 1 -й группы ПНСТ в конденсате выдыхаемого воздуха и ПНмин - в лаважной жидкости достоверно снизились (Р<0,05), а ИС повысился (у больных инфильтративным туберкулезом через 1 мес, диссеминированным - через 2 мес), то у обследованных 2-й группы снижение ПНСТ, ПНмин и повышение ИС констатировано через 2 мес после лечения инфильтративного туберкулеза и через 3 мес - диссеминированного. У больных туберкулемой, кавернозным и фиброзно-кавернозном туберкулезом легких также отмечено снижение ПНСТ, ПНмин и повышение ИС, но статистически они были не достоверными (Р<0,05).

Для исследования брали кусочки резецированной ткани легкого из зоны, расположенной перифокально к очагу поражения (1 -1,5 см от капсулы туберкулемы или стенки каверны), а также кусочки неизмененной ткани легкого из участков, наиболее отдаленных от очага поражения (по границе резекции). Ткань гомогенизировали, готовили экстракты на изотоническом растворе натрия хлорида и наливали в кювету весов Вильгельми-Ленгмюра. Жидкость отстаивали в течение 20 мин для образования монослоя, после чего измеряли ПНМакс и ПНМин.

Анализ данных показал, что у больных обеих групп в зоне пневмосклероза поверхностно-активные свойства сурфактантов легких были резко снижены. Однако применение в предоперационный период противотуберкулезных препаратов, бронхолитических и патогенетических средств несколько повышает поверхностную активность сурфактантов, хотя и не достоверно (Р<0,05). При микроскопическом изучении в этих зонах обнаружены участки дистелектаза, а иногда и ателектаза, кровоизлияния. Такие низкие величины ИС свидетельствуют о резком угнетении поверхностной активности сурфактантов легких. При исследовании резецированных участков легких, удаленных от очага воспаления, установлено, что поверхностно-актив-ные свойства сурфактантов легких менее угнетены. Об этом свидетельствуют более низкие показатели ПИМин и увеличение ИС по сравнению с зоной пневмосклероза. Однако и в отдаленных от туберкулем и каверн участках легочной ткани показатели активности сурфактанта значительно ниже, чем у здоровых лиц. У тех больных, которым в предоперационный период применяли аэрозольтерапию, показатели ПНСТ. ПНмин были ниже, а ИС - выше, чем у больных, леченных без ингаляций аэрозолей. При световой микроскопии участков легких у больных с низким ПНмин и высоким ИС отмечено, что легочная ткань была нормальной, а в отдельных случаях - даже повышенной воздушности.

Липидный состав лаважной жидкости и конденсата выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом легких, определенный с помощью хроматографа показал, что фосфолипиды обнаружены как в лаважной жидкости, так и в конденсате выдыхаемого воздуха. Пальмитиновая кислота (C16:0) составила 31,76 % в лаважной жидкости и 29,84 % в конденсате выдыхаемого воздуха, что подтверждает наличие сурфактантов в конденсате выдыхаемого воздуха.

На основании исследования сурфактантов легких с использованием физико-химических, биохимических, морфологических и электронномикроскопических методов и сопоставления полученных результатов с клиническими данными установлено, что при туберкулезе легких поверхностная активность сурфактантов легких угнетена как вблизи очагов поражения (зона пневмосклероза), так и в отдаленных неизмененных участках резецированного легкого.

После лечения больных стрептомицином в аэрогематическом барьере легкого, а также на участках, отдаленных от очага повреждения, выявлены элементы структурной организации, затрудняющие диффузию газов. Их появление обусловлено увеличением количества коллагеновых и эластических волокон, отложением белково-жировых включений, увеличением плотности базальных мембран. На некоторых срезах обнаружена десквамация эпителиоцитов в просвет альвеол. Обширные участки альвеол, окаймленные уплотненными и утолщенными базальными мембранами без эпителиальной выстилки, отмечены только у больных кавернозным туберкулезом, у больных туберкулемой подобных явлений не выявлено. К. К. Зайцева и соавторы (1985) расценивают подобную десквамацию как результат изнашивания альвеолярной стенки при экстремальных внешних условиях. Заметим, что данный феномен выражен при кавернозном туберкулезе.

В результате лечения изониазидом у больных отмечено улучшение структурной организации составных компонентов сурфактантной системы. В альвеолоцитах 2-го типа мы наблюдали гиперплазию клеточных компонентов, в частности, пластинчатого комплекса, шероховатой эндоплазматической сети Это свидетельствует об усилении биосинтетических процессов, характерных для компенсаторно-приспособительных реакций. Благодаря возросшему количеству лизосомоподобных образований активизирована аутолитическая функция клетки. В свою очередь это способствует удалению измененных пластинчатых телец и отечных участков цитоплазмы. В просветах альвеол выявлены скопления макрофагов, поглощающих клеточный детрит и избыточное количество пластинчатых телец.

Наши исследования показали, что ультраструктурная организация аэрогематического барьера и сурфактантной системы больных кавернозным туберкулезом лучше сохранена при лечении изониазидом. Эти данные согласуются с результатами определения поверхностной активности сурфактанта в резецированных участках легких.

Согласно нашим наблюдениям, изучение состояния поверхностной активности сурфактантов легких в резецированных участках легких имеет клиническое значение в оценке течения послеоперационного периода у больных туберкулезом. При высоком уровне ПНмин и низком значении ИС послеоперационные осложнения в виде гиповентиляции, длительного нерасправления, стойкого ателектаза оставшихся после операции частей легкого встречаются у 36 % больных. При нормальной поверхностной активности сурфактантов легких подобные осложнения встречались у 11 % больных.

Анализ состояния поверхностной активности сурфактантов в конденсате выдыхаемого воздуха, лаважной жидкости и в препаратах легких, резецированных по поводу туберкулеза, отдаленных от очагов поражения, имеет большое значение в прогнозе послеоперационного периода и профилактике легочных осложнений.

Результаты исследования симметричных участков в противоположном непораженном легком (секционный материал) показали, что сурфактанты характеризуются достоверно сниженной поверхностной активностью, хотя по рентгенологическим данным воздушность легочной паренхимы в этих зонах остается в пределах нормы. Эти данные свидетельствуют о существенном снижении поверхностной активности сурфактантов в очаге специфического туберкулезного процесса и общем угнетающем действии туберкулезной интоксикации на сурфактантную систему легких, что требует соответствующих терапевтических мер, направленных на активацию синтеза фосфолипидов.

При уменьшении сурфактантов у больных в послеоперационный период возникали часто суб- и ателектазы, гиповентиляция.

Установлено, что туберкулезный процесс в активной фазе подавляет деятельность альвеолоцитов 2-го типа, ингибирует продукцию фосфолипидов. и вместе с тем уменьшает поверхностную активность сурфактантов легких. Это может быть одной из причин развития ателектаза, сопровождающего туберкулезное поражение, и усугубления нарушения механики дыхания.

Таким образом, при назначении химиопрепаратов в ультразвуковых ингаляциях больным с заболеваниями органов дыхания следует учитывать их побочное действие на сурфактантную систему легких. Поэтому ингаляции аэрозолей антибиотиков, в частности стрептомицина, следует проводить непрерывно не более 1 мес, а изониазида - не более 2 мес. Аэрозольтерапию при необходимости длительного применения следует проводить отдельными курсами, делая перерыв на 2-3 нед между ними с целью создания временного покоя слизистой оболочке дыхательных путей и восстановления клеточных компонентов воздушно-кровяного барьера легкого.

Уже в 1929 г. von Nergaard предположил, что сокращение легких во время пассивного выдоха не обусловливается только действием эластической ткани, но, по-видимому, определенное значение имеют силы поверхностного натяжения . После того как Macklin смог продемонстрировать слизистую пленку, выстилающую альвеолы, интерес к определению ее происхождения был подкреплен двумя наблюдениями. Radford показал путем изучения петли давление - объем, что гистерезис был значительно менее выражен в легком, наполненном солевым раствором, по сравнению с легким, наполненным воздухом , и предположил, что силы поверхностного натяжения уменьшаются при исчезновении мембраны газ - ткань. Pattle продемонстрировал, что жидкость при отеке легких имеет значительно меньшее поверхностное натяжение, чем плазма . Clements и сотр. показали, что сократительные силы, обусловленные поверхностным натяжением, имеют такое же значение, как и силы, зависящие от эластической ткани легкого . Поверхностно-активные силы значительно уменьшаются при сокращении альвеолярной поверхности во время выдоха. Действие заключается в том, чтобы альвеолы оставались открытыми в течение длительного выдоха.

Поверхностное натяжение слизистого слоя, выстилающего альвеолы, регулируется поверхностно-активным веществом, вырабатываемым митохондриями определенных клеток альвеолярной стенки. Благодаря этому легочному сурфактанту поверхностное натяжение стенки альвеол уменьшается при уменьшении легочной поверхности (выдох) и возрастает с ее увеличением (вдох). Это стабилизирует альвеолярные пространства путем уравнения давления внутри их при расправлении и сокращении и путем равномерного распределения давления между альвеолами различного размера. Без поверхностно-активного вещества альвеолы спались бы и потребовалось бы огромная сила для их расправления. Предполагается также, что поверхностно-активное вещество помогает осмотическим силам альвеолярно-капиллярной мембраны и препятствует проникновению жидкости со стенок альвеол в их просвет. Легочный сурфактант представляет собой липопротеин, имеющий в основе лецитиновые и сфингомиелиновые радикалы и появляется к 30-й неделе внутриутробного развития.

Отсутствие поверхностно-активного вещества у недоношенных детей является причиной синдрома нарушений дыхания (синдром гиалиновых мембран) (см. главу 33). Поверхностное натяжение в легких возрастает и требуются очень большие силы для их расправления. Нарушается равновесие осмотического давления и жидкость поступает в просвет альвеол. Эта жидкость, в которой отсутствует поверхностно-активное вещество, не вспенивается, как это происходит с жидкостью при обычном отеке легких, богата эозинофилами и фибрином. Гистопатологические проявления, связанные с наличием богатой белком жидкости, дали основание для наименования «синдром гиалиновых мембран». У ребенка имеются все признаки респираторных нарушений, включая спадение грудной клетки, клокочущее дыхание и тяжелый цианоз. Во время вдоха наблюдается парадоксальное втяжение ребер. На рентгенограмме грудной клетки обычно видны нежные рассеянные крапчатые тени. Прогноз тяжелый, но в некоторых случаях вспомогательное дыхание может оказаться эффективным. В тяжелых случаях кислородная терапия может не уменьшить гипоксии в связи с тем, что ателектаз ведет к развитию шунта (сохранение кровотока в невентилируемой легочной ткани). К чисто респираторному ацидозу присоединяется метаболический ацидоз, вызванный прогрессирующей аноксией и накоплением молочной кислоты. Внутривенное введение, новорожденному глюкозы и бикарбоната натрия может уменьшить метаболические расстройства.

Преждевременные роды из-за диабета или токсикоза беременных могут также обусловить появление синдрома нарушения дыхания.

Временное прекращение продуцирования поверхностно-активного вещества или его инактивация могут наступить после окклюзии бронха или применения искусственного кровообращения в связи с ателектазом легкого. Вдыхание озона , длительное применение 100% кислорода и рентгеновское облучение также могут инактивировать поверхностную пленку.