Пигментный обмен билирубина в норме. Медицинская энциклопедия - пигментный обмен. Нормальный обмен билирубина

Определение нарушений пигментного обмена представляет диагностический интерес с двух точек зрения: оценки функционального состояния печеночных клеток и дифференцирования различных видов желтух (печеночные, надпеченочные и подпеченочные).

Исследования Talafant (1956) и Schmidt (1956) и работы Billing, Lathe (1958) и Bollman (1959), применявших хроматографический метод исследования билирубина, позволили выяснить отдельные этапы пигментного обмена. Методом бумажной хроматографии определяются в крови 3 различные формы билирубина: свободный билирубин (не связанный с глюкуроновой кислотой), билирубинмоноглюкуронид и билирубиндиглюкуронид *. Термины «прямой» и «непрямой» билирубин должны быть оставлены, как не отражающие сущности процесса изменения билирубина. По современным представлениям, свободный билирубин, образующийся в РЭС, соединяется с альбумином и в виде альбумин-билирубинового комплекса циркулирует в крови и поступает в печень. В купферовских клетках комплекс распадается, нерастворимый свободный билирубин поступает в печеночные клетки - гепатоциты. В гепатоцитах при участии трансферазных систем происходит соединение билирубина с глюкуроновой кислотой. Образующиеся водорастворимые ди- и моноглюкурониды поступают из клеток печени в желчные капилляры. Повышенная билирубинемия - желтуха - может быть обусловлена: 1) увеличением образования свободного билирубина в ретикулоэндотелии (гемолитическая или надпеченочная желтуха); 2) обтурацией желчевыводящих путей (подпеченочная, механическая желтуха); 3) поражением печеночных клеток с нарушением образования билирубинглюкуронидов и выделения их в просвет желчных капилляров (печеночная желтуха); 4) врожденной недостаточностью трансферазной системы печеночных клеток с нарушением образования билирубинглюкуронидов (врожденная негемолитическая желтуха).

У здоровых лиц на хроматограммах определяется лишь фракция свободного билирубина. При поражении паренхимы печени, наряду с увеличением количества свободного билирубина, появляются фракции глюкуронидов билирубина. Это свидетельствует о наличии синтеза глюкуронидов в печени и ретроградном поступлении образующихся соединений в кровеносное русло. Исследования 3. Д. Шварцмана (1961) показали наличие зависимости между степенью поражения паренхимы печени и изменением содержания отдельных фракций билирубина в крови.

Для гемолитической желтухи характерно увеличение общего количества билирубина в основном за счет свободного. Иногда при гемолитической желтухе появляется небольшое количество билирубина моноглюкуронида, что говорит о нарушении функции печеночных клеток. Аналогичные изменения имеются при врожденной негемолитической и некоторых других видах желтух, связанных с нарушением образования глюкуронидов вследствие недостаточности трансферазных систем.

При механической желтухе хроматографическое исследование обнаруживает увеличение количества всех трех фракций билирубина, но, в отличие от болезни Боткина, отсутствует характерная для этого заболевания цикличность в появлении и исчезновении фракции ди- и моноглюкуронида. Появление этих фракций при механической желтухе объясняется нарушением оттока желчи при продолжающемся синтезе глюкуронидов.

В качестве тестов, позволяющих судить о функции печени в сфере пигментного обмена, наряду с определением в крови количества общего билирубина и его фракций, производится определение билирубина в желчи, уробилина в моче и стеркобилина в кале.

В желчи билирубин содержится в виде глюкуронидов. Количество его в дуоденальном содержимом резко колеблется в отдельных порциях желчи, концентрация уменьшается при увеличении количества желчи. Соотношение количества моно- и диглюкуронида в желчи здоровых лиц определяется как 1: 3. Хроматографическое исследование дуоденального содержимого больных болезнью Боткина выявляет равномерное уменьшение обеих фракций билирубина с сохранением их обычного соотношения; по мере выздоровления увеличивается выделение и моно-, и диглюкуронида (3. Г. Безкоровайная, 1964).

Следующим этапом изменения билирубина является образование уробилиновых тел, которые определяются в моче в форме И-уробилиногена (мезобилирубиногена), Д-уробилиногена и Л-уробилиногена (конечный продукт изменения билирубина). Уробилиногены свежей мочи быстро окисляются в соответствующие уробилины.

В вопросе о месте и механизме образования уробилиновых тел из билирубина в настоящее время существует две теории: классическая кишечная и дуалистическая. Согласно классической теории превращение билирубинглюкуронида в мезобилирубиноген и уробилиноген происходит в толстой кишке под влиянием бактерий. Небольшое его количество всасывается, по системе воротной вены попадает в печень и вновь экскретируется с желчью, а частично разрушается. Не всосавшийся уробилиноген под влиянием микробов подвергается дальнейшему изменению и превращается в стеркобилиноген. Небольшая часть стеркобилиногена всасывается в верхних отделах толстой кишки и поступает по воротной вене в печень (и там разрушается), из дистальных отделов толстой кишки стеркобилиноген, всасываясь, поступает по геморроидальным венам в большой круг кровообращения и выделяется с мочой. Наибольшая часть стеркобилиногена выделяется с калом, превращаясь в стеркобилин.

Согласно дуалистической теории Baumgartel превращение билирубина в уробилиноген происходит и в кишечнике и в желчных путях: процесс превращения начинается еще в нижних отделах желчевыводящих путей и желчном пузыре под влиянием клеточных энзимов. Таким образом, в тонкую кишку попадает и билирубин и уробилиноген, последний всасывается, по системе воротной вены попадает в печень и там распадается. Билирубин под влиянием микрофлоры толстой кишки превращается в мезобилирубин, а затем в стеркобилиноген. Большая часть стеркобилиногена выделяется с испражнениями, небольшая - всасывается и по геморроидальным венам попадает в большой круг кровообращения и выделяется с мочой.

Определение уробилиновых тел и стеркобилиногена в моче и кале имеет большое диагностическое значение не только для выявления поражения паренхимы печени, но и для выяснения характера желтухи.

В клинике чаще применяются методики, определяющие суммарное количество стеркобилина, стеркобилиногена, всех форм уробилиногена и уробилина. Термином «уробилин» обозначают вещества, содержащиеся в моче, термином «стеркобилин» - содержащиеся в кале **.

При поражении паренхимы печени одним из ранних симптомов заболевания является увеличение количества уробилина в моче.

При механической желтухе наличие некоторого количества уробилина в моче в случае полной закупорки общего желчного протока объясняется образованием его в желчном пузыре и внутрипеченочных ходах. Возможность этого признается в данной ситуации и сторонниками классической теории, которые объясняют этот факт появлением микрофлоры в желчных путях при застое желчи. При длительной закупорке желчевыводящих путей уробилинурия может возрасти вследствие развивающегося повреждения клеток печени.

Для дифференциального диагноза характера желтухи общедоступным и ценным диагностическим методом является определение соотношения количества уробилина в моче и стеркобилина в кале.

В норме суточное выделение стеркобилина с калом колеблется в пределах 100-300 мг, превышая количество уробилина в моче в 10-30 раз.

При печеночных желтухах вследствие уменьшения выделения билирубина с желчью количество стеркобилина в кале уменьшается; одновременно возрастает уробилинурия из-за нарушения трансформации уробилиновых тел и стеркобилиногена в гепатоцитах. Соотношение уробилин/стеркобилин, равное в норме 1: 10-1: 30, изменяется до 1: 5-1: 1; при тяжелых поражениях печени уробилиновый коэффициент извращается, доходя до 3: 1, т. е. суточное выделение уробилина с мочой превышает количество стеркобилина в кале.

При гемолитической желтухе вследствие плейохромии желчи количество стеркобилина увеличивается в некоторых случаях до 10 000 мг. Отношение количества уробилина к стеркобилину может доходить до 1: 300-1: 1000.

Определение уробилинового коэффициента является ценным методом в диагностике гемолитической желтухи, но характерные изменения коэффициента определяются лишь в период наступления гемолитического криза.

* Методику см.: 3. Г. Безкоровайная и 3. Д. Шварцман. Труды ЛСГМИ, т. 79, 1964.
** Возможно и раздельное определение фракций уробилиновых тел, см. Н. С. Мухачева - в кн.: «Физические и химические методы в эксперименте и клинике», Горький, 1967.

В физиологических условиях в организме (весом 70 кг) обрадуется за сутки примерно 250-300 мг билирубина. 70-80% этого количества приходится на гемоглобин эритроцитов, подвергающихся разрушению в селезенке. Ежедневно разрушается примерно около 1% эритроцитов или 6-7 г гемоглобина. Из каждого грамма гемоглобина образуется примерно 35 мг билирубина. 10-20% билирубина освобождается при расщеплении некоторых гемопротеинов, содержащих гем (миоглобин, цитохромы, каталаза и др.). Небольшая часть билирубина выделяется из костного мозга при лизисе незрелых эритроидных клеток костного мозга. Основным продуктом расщепления гемопротеинов является билирубин IX, продолжительность циркуляции которого в крови составляет 90 мин. Билирубин является продуктом последовательных стадий превращения гемоглобина, и в норме его содержание в крови не превышает 2 мг% или 20 мкмоль/л.

Нарушения пигментного обмена могут возникать в результате избыточного образования билирубина или при нарушении его выведения через желчный шунт. В обоих случаях повышается содержание билирубина в плазме крови свыше 20,5 мкмоль/л, возникает иктеричность склер и слизистых. При билирубинемии более 34 мкмоль/л появляется иктеричность кожи.

Вследствие аутокаталитического окисления двухвалентное железо гема переходит в трехвалентное, а сам гем превращается в оксипорфирин и далее – в вердоглобин. Затем железо отщепляется от вердоглобина, и под действием микросомального фермента гемоксигеназы вердоглобин превращается в биливердин, а тот при участии биливердинредуктазы переходит в билирубин. Образующийся таким образом билирубин называется непрямым или свободным, или, более понятно, – неконъюгированным . Он нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах и поэтому токсичен для головного мозга. Особенно это касается той формы билирубина, которая не связана с альбуминами. Попадая в печень, свободный билирубин под действие фермента глюкуронилтрансферазы образует парные соединения с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный, прямой , или связанный билирубин – билирубин моноглюкуронид или билирубин диглюкуронид. Прямой билирубин растворим в воде и менее токсичен для нейронов головного мозга.

Билирубин диглюкуронид с желчью поступает в кишечник, где под действием микрофлоры происходит отщепление глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобилиногена, или уробилиногена. Часть уробилиногена всасывается из кишечника и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется. Возможно поступление уробилина в общий кровоток, откуда он попадает в мочу. Часть мезобилиногена, находящегося в толстой кишке, восстанавливается до стеркобилиногена под влиянием анаэробной микрофлоры. Последний выделяется с калом в виде окисленной формы стеркобилина. Принципиальной разницы между стеркобилинами и уробилинами нет. Поэтому в клинике их называют уробилиновыми и стеркобилиновыми телами. Таким образом, в норме в крови находят общий билирубин 8-20 мкмоль/л, или 0,5-1,2 мг%, из которого 75% относится к неконъюгированному билирубину, 5% – билирубин-моноглюкуронид, 25% – билирубин-диглюкуронид. В моче обнаруживается до 25 мг/л в сутки уробилиногеновых тел.

Возможности печеночной ткани образовывать парные соединения билирубина с глюкуроновой кислотой очень высоки. Поэтому если образование прямого билирубина не нарушено, а имеется расстройство внешнесекреторной функции гепатоцитов, уровень билирубинемии может достигать значений от 50 до 70 мкмоль/л. При повреждении паренхимы печени содержание билирубина в плазме повышается до 500 мкмоль/л и более. В зависимости от причины (надпеченочная, печеночная, подпеченочная желтухи) в крови может повышаться прямой и непрямой билирубин (Таблица 3).

Билирубин плохо растворим в воде и плазме крови. Он образует специфическое соединение с альбумином по высокоаффинному центру (свободный, или непрямой билирубин) и транспортируется в печень. Билирубин в избыточном количестве непрочно связывается с альбумином, поэтому легко отщепляется от белка и диффундирует в ткани. Некоторые антибиотики и другие лекарственные вещества, конкурирующие с билирубином за высокоаффинный центр альбумина, способны вытеснять билирубин из комплекса с альбумином.

Желтуха (icterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи, слизистых, склер, мочи, жидкости полостей тела в результате отложения и содержания в них желчных пигментов – билирубина при нарушениях желчеобразования и желчевыделения.

По механизму развития выделяют три вида желтух:

• Надпеченочная , или гемолитическая желтуха, связанная с повышенным желчеобразованием вследствие усиленного распада эритроцитов и гемоглобин содержащих эритрокариоцитов (например, при В 12 , фолиево-дефицитных анемиях);

· Печеночная , или паренхиматозная желтуха, вызванная нарушением образования и выделения желчи гепатоцитами при их повреждении, холестазе и энзимопатиях;

· Подпеченочная , или механическая желтуха, возникающая в результате механического препятствия выделению желчи по желчевыводящим путям.

Надпеченочная, или гемолитическая, желтуха. Этиология : причины следует связать с усиленным гемолизом эритроцитов и разрушением гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов в результате неэффективного эритропоэза (острый гемолиз, вызванный разными факторами, врожденные и приобретенные гемолитические анемии, дизэритропоэтические анемии и т.п.).

Патогенез . Усиленный против нормы распад эритроцитов ведет к увеличенному образованию свободного, непрямого, неконъюгированного билирубина, который является токсичным для ЦНС и других тканей, в т.ч. для гемопоэтических клеток костного мозга (развитие лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Хотя печень обладает значительными возможностями для связывания и образования неконъюгированного билирубина, при гемолитических состояниях возможна функциональная ее недостаточность или даже повреждение. Это ведет к понижению способности гепатоцитов связывать неконъюгированный билирубин и далее превращать его в конъюгированный. Содержание билирубина в желчи увеличивается, что является фактором риска для образования пигментных камней.

Таким образом, не весь свободный билирубин подвергается переработке в конъюгированный, поэтому определенная его часть в избыточном количестве циркулирует в крови.

• Это получило наименование (1) гипербилирубинемия (более 2 мг%) за счет неконъюгированного билирубина.
• (2) ряд тканей организма испытывает токсическое действие прямого билирубина (сама печень, центральная нервная система).
• (3) вследствие гипербилирубинемии в печени и других экскреторных органах образуется избыточное количество желчных пигментов:
• (а) глюкурониды билирубина,
• (б) уробилиноген,
• (в) стеркобилиноген, (что ведет к усиленному их выведению),
• (4) выведение избыточного количества уробилиновых и стеркобилиновых тел с калом и мочой.
• (5) вместе с тем, имеет место гиперхолия – темная окраска кала.

Итак, при гемолитической желтухе наблюдаются:

Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина; повышенное образование уробилина ; повышенное образование стеркобилина ; гиперхолический кал; отсутствие холемии , т.е. в крови не обнаруживается повышенного содержания желчных кислот.

Печеночная, или паренхиматозная, желтуха. Этиология. Причины печеночной желтухи разнообразны

• Инфекции (вирусы гепатита A, B, C , сепсис и т.п.);

· Интоксикации (отравление грибным ядом, алкоголем, мышьяком, лекарственными препаратами и т.п.). Считается, например, что около 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных имеют лекарственное происхождение;

• Холестаз (холестатический гепатит);
• Генетический дефект ферментов, обеспечивающих транспорт неконъюгированного билирубина, ферментов, обеспечивающих конъюгирование билирубина – глюкуронилтрансферазы.
• При генетически обусловленных заболеваниях (например, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабина-Джонсона и др.) Имеется ферментативный дефект в реакции конъюгации и при секреции. У новорожденных может быть транзиторная ферментативная недостаточность, проявляющаяся в гипербилирубинемии.

Патогенез. При повреждении гепатоцитов, как это бывает при гепатитах или приеме гепатотропных веществ, в разной степени нарушаются процессы биотрансформации и секреции, что отражается в соотношении прямого и непрямого билирубина. Однако обычно преобладает прямой билирубин. При воспалительных и иных повреждениях гепатоцитов возникают сообщения между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь (и лимфу) и частично в желчевыводящие пути. Этому же может способствовать отек перипортальных пространств. Набухшие гепатоциты сдавливают желчные протоки, чем создаются механические затруднения оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются, что сопровождается следующими симптомами:

· Гипербилирубинемия за счет конъюгированного и, в меньшей степени, непрямого билирубина. Повышение содержания неконъюгированного билирубина обусловлено снижением активности глюкуронилтрасферазы в поврежденных гепатоцитах и нарушением образования глюкуронидов.

• Холалемия – наличие в крови желчных кислот.
• Увеличение в крови конъюгированного растворимого в воде билирубина ведет к появлению в моче билирубина – билирубинурия , а дефицит желчи в просвете кишечника – постепенному снижению содержания уробилина в моче вплоть до полного его отсутствия. Прямой билирубин является водорастворимым соединением. Поэтому он фильтруется через почечный фильтр и выводится с мочой
• Снижение количества стеркобилина вследствие ограниченного его образования в кишках, куда поступает уменьшенное количество глюкуронидов билирубина в составе желчи.
• Снижение количества желчных кислот в кишечном химусе и кале вследствие гипохолии. Уменьшенное поступление желчи в кишечник (гипохолия) вызывает расстройства пищеварения.
• Более весомое значение имеют нарушения межуточного обмена белков, жиров и углеводов, а также дефицит витаминов. Снижается защитная функция печени, страдает свертывающая функция крови.

Таблица 3

Патогенетические механизмы гипербилирубинемии

При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкмоль/л). Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкмоль/л), то клинически это проявляется в форме желтушного окрашивания склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения гемоглобина или гемопротеинов (цитохром Р 450 , цитохром В 5 , каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин). Таким образом, образованный билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом ретикулуме. УДФ-глюкуронилтранс-фераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов. Затем происходит синтез билирубиндиглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой. Посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.

Главным источником образования билирубина является гем гемоглобина. Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов возникают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).

В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин. При этом конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродством с альбумином. Таким образом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки. Небольшая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубинурию.

В печени находящийся в плазме крови связанный с альбумином неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов. Захват гепатоцитами билирубина осуществляется с помощью рецепторных белков и подчиняется кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену. Конгъюгированный билирубин, бромсульфалеин и синдоциановый зеленый также воспринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной стороне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкурируют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.

После конъюгации глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, поступает в желчь. Поскольку неконъюгированный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется частота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.

В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюкуронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной -глюкуронидазы. Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробилиногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях. Не менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилиногена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается в тонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в периферической циркуляции и затем выводятся с мочой. При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.

ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН (лат. pigmentum краска) - совокупность процессов образования, превращения и распада в организме пигментов (окрашенных соединений, выполняющих самые различные функции). Нарушение П. о. является причиной большого числа болезней, в т. ч. болезней накопления, или следствием некоторых заболеваний (напр., вирусного гепатита и др.).

Наиболее важным аспектом обмена пигментов (см.) у животных и человека является обмен гемсодержащего хромопротеида гемоглобина (см.) и родственных ему пигментов - миоглобина (см.), цитохромов (см.),каталазы (см.) и пероксидаз (см.), многих дыхательных пигментов (см.). Синтез гема осуществляется из сукцинил-КоА и глицина через стадию образования 6-аминолевулиновой к-ты, при конденсации двух молекул которой возникает порфобилиноген - непосредственный предшественник протопорфирина (см. Порфирины). После завершения порфиринового цикла происходит включение в порфирии атома железа, доставляемого транспортным белком ферритином (см.), с образованием протогема, который, соединяясь со специфическим белком, превращается в гемоглобин или другой гемсодержащий пигмент. Хромопротеиды пищи (гемоглобин, миоглобин, хлорофилл-протеиды и т. д.), попадая в жел.-киш. тракт, расщепляются на белковую часть, подвергающуюся затем протеолитическому расщеплению, и простетическую группу. Гем не используется для ресинтеза хромопротеидов и окисляется в гематин, выделяющийся с калом в неизмененном виде или в виде соединений, образующихся из гематина под действием микрофлоры кишечника. В тканях распад гемоглобина и других гемсодержащих пигментов протекает иным путем. Гемоглобин, образующийся при распаде эритроцитов, доставляется белком плазмы гаптоглобином (см.) в клетки ретикулоэндотелиальной системы, где после окисления гемоглобина с образованием вердогемоглобина происходит отщепление от молекулы пигмента белковой части, которая затем разрушается под действием протеолитических ферментов, и высвобождение железа, пополняющего общий резерв железа в организме.

Избыточное образование желтокоричневого пигмента гемосидерина - продукта обмена гемоглобина и его отложение в тканях ведет к гемосидерозу (см.) и гемохроматозу (см.). Нарушение метаболизма гемоглобина в печени приводит к пигментному гепатозу (см. Гепатозы). При интенсивном разрушении большого числа эритроцитов (напр., при отравлениях, инфекциях, ожогах) возникает гемоглобинурия (см.) - появление в моче значительного количества гемоглобина. Известны многочисленные случаи синтеза аномального гемоглобина, заключающегося, напр., в замене аминокислот в первичной структуре глобина- белка молекулы гемоглобина (см. Анемии ; Гемоглобин, гемоглобины нестабильные ; Гемоглобинопатии). При некоторых патол, состояниях у человека и животных наблюдается выход из мышц и выделение с мочой миоглобина (см. Миоглобинурия).

Из вердогемоглобина образуется желчный пигмент зеленого цвета биливердин, представляющий собой линейное производное тетрапиррола. Он обнаружен в желчи, а также в тканях животных и человека. При восстановлении биливердина образуется другой желчный пигмент красновато-желтого цвета билирубин (см.). Желчные пигменты, попадающие в кишечник с желчью, частично всасываются в кровь и поступают в печень по системе воротной вены (см. Желчные пигменты). Свободный (непрямой) билирубин малорастворим и токсичен; он обезвреживается в печени путем образования растворимого диглюкуронида - парного соединения билирубина с глюкуроновой к-той (прямого билирубина). В пищеварительном тракте при восстановлении билирубина образуются основные пигменты кала и мочи - уробилиноген и стеркобилиноген, к-рые на воздухе окисляются в стеркобилин (см.) и уробилин (см.). Нормальное содержание непрямого билирубина в крови составляет 0,2- 0,8 мг/100 мл. При повышении содержания билирубина в крови выше 2 мг/100 мл развивается желтуха (см.). При желтухе в мочу через почечный фильтр проходит прямой билирубин (см. Билирубинурия). При нарушении функций печени в моче иногда обнаруживается большое количество уробилина (см. Уробилинурия). Нарушение порфиринового обмена приводит к развитию заболеваний, относящихся к группе порфирии (см.). При порфиринурии, сопровождающей ряд заболеваний, отмечают повышенное выделение р мочой порфиринов.

При некоторых патол, состояниях (напр., при Е-гиповитаминозе), а также при старении в нервной, мышечной и соединительной тканях накапливается пигмент липидной природы липофусцин (см.). У животных избыточное образование пигментов липидной природы, возникающих, очевидно, в результате аутоокисления ненасыщенных липидов и последующей полимеризации продуктов их окисления, обнаружено при действии ионизирующей радиации и злокачественных опухолях.

Животный организм не способен синтезировать ряд пигментов, обнаруженных у растений. Однако биосинтез хлорофилла (см.) в растительных тканях имеет общие черты с образованием порфиринов у животных. Каротиноиды (см.) синтезируются при последовательной конденсации молекул ацетил-КоА через образование мевалоновой к-ты. При окислении каротинов образуются ксантофиллы. Каротиноиды, поступившие в организм животных с растительной пищей, подвергаются окислительному расщеплению (этот процесс происходит гл. обр. в стенке кишок) с образованием ретиналя, альдегида витамина А. Образующийся затем витамин А поступает в кровь и накапливается в различных тканях, в т. ч. в печени. В фоторецепторах сетчатки ретиналь, соединяясь с белком опсином, образует родопсин (см.), обеспечивающий различение света (см. Зрительные пигменты).

При нарушении превращения каротиноидов в витамин А развивается гиповитаминоз А, сопровождающийся значительными изменениями эпителия, поражением глаз и т. д. Экзогенная форма недостаточности витамина А встречается редко (см. Витаминная недостаточность). Избыток каротина в организме человека приводит к каротинемии (см.).

Флавоноиды и антоцианидины (см. Флавоны , Антоцианы) в растительном организме синтезируются из шикимовой к-ты или при конденсации двух молекул малонил-КоА с одной молекулой ацетил-КоА. В организме человека флавоноиды пищи распадаются на более мелкие фрагменты; иногда продукты распада флавоноидов обнаруживаются в моче в составе гомопирокатеховой, гомованилиновой и м-оксифенилуксусной к-т.

Методы определения - см. в статьях, посвященных описанию отдельных пигментов или групп пигментов.

Библиография: См. библиогр, к ст. Гемоглобин , Дыхательные пигменты , Желчные пигменты , Миоглобин , Пигменты .

Н. В. Гуляева.

Билирубин образуется при распаде старых эритроцитов вретикулоэндотелиальной системе. Освобождающийся при этом изгемоглобина гем разлагается. Железо реутилизируется, а изтетрапиррольного кольца путем комплекса сложных окислительно-восстановительных реакций образуется билирубин. Другими егоисточниками являются миоглобин, цитохромы. Этот процесс происходит вклетках РЭС, в основном в печени, селезенке, костном мозге, которыевыделяют в кровь свободный или непрямой билирубин, нерастворимый вводе. За сутки распадается около 1% эритроцитов и образуется 100-250 мг билирубина, 5-20% его образуется из незрелых, преждевременно разрушенных эритроцитов. Это так называемый ранний (шунтовой) билирубин.

Значительно, от 30 до 80% увеличивается доля раннего билирубинапри заболеваниях и поражениях с неэффективным эритропоэзом. Этосвинцовое отравление, железодефицитная анемия, пернициозная анемия,талассемия, эритропоэтическая порфирия, сидеробластическая анемия.

При этих заболеваниях имеет место увеличенная экскреция уробилинас калом, вследствие увеличенного общего оборота желчных пигментов, безукорочения жизни эритроцитов периферической крови. Кроме того раннийбилирубин образуется из неэритроцитарного гема, источником которогослужат, печеночные протеиды (миоглобин, каталаза, триптофанпирролаза

печени). Транспортируется прямой билирубин в связанной с альбуминомформе.

Обмен билирубина, В обмене билирубина печень выполняет 3функции: захват (клиренс) гепатоцитом из крови синусоида билирубина;связывание билирубина с глюкуроновой кислотой (конъюгация); выделениесвязанного (прямого) билирубина из печеночной клетки в желчныекапилляры (экскреция).

Рис. 7. Схема транспорта билирубина в печеночной клетке .

А - разрушенные эритроциты; Б -ранний билирубин; В - свободный (непрямой)билирубин. 1 - синусоид; 2 - гладкаяэндоплазматическая сеть; 3 - ядро; 4 -пластинчатый комплекс; 5 - желчный каналец; 6 ~ кишка; 7 - цитоплазматические протеины.

Непрямой (свободный) билирубин(рис.7) отделяется от альбумина вЦитоплазменной мембране, внутриклеточныепротеины (V и Z) захватывают билирубин.

Печеночная мембрана активно участвует взахвате билирубина из плазмы. Затем непрямой билирубин в клеткепереносится в мембраны гладкой эндоплазматической сети, где билирубинсвязывается с глюкуроновой кислотой. Катализатором этой реакции являетсяспецифический для билирубина фермент уридилдифосфат (УДФ) -глюкуронилтрансферраза. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотойделает его рстворимым в воде, что обеспечивает переход его в желчь,фильтрацию в почках и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом,почему и называется прямым (связанным) билирубином.

Транспорт билирубина. Выделение билирубина в желчь - этоконечный этап обмена билирубина в гепатоцитах. Печень ежедневно выделяет до 300 мг билирубина и способна вылелить пигмента в 10 раз

больше, чем его образуется, т.е. в норме имеется значительный функциональный резерв для экскреции билирубина. При ненарушенномсвязывании переход билирубина из печени в желчь зависит от скоростисекреции желчи. Он переходит в желчь на билиарном полюсе гепатоцита спомощью цитоплазматических мембран, лизосом и пластинчатогокомплекса. Связанный билирубин в желчи образует макромолекулярный сложнй коллоидный раствор (мицеллу) с холестерином, фосфолипидами и солями желчных кислот. С желчью билирубин попадает в тонкийкишечник. Кишечные бактерии восстанавливают его с образованием бесцветного уробилиногена. Из тонкого кишечника часть уробилиногенавсасывается и попадает в воротную вену и вновь поступает в печень(кишечно-печеночная циркуляция уробилиногена). В печени пигментполностью расщепляется.

Печень поглощает его не полностью, и небольшое количествоуробилиногена попадает в системную циркуляцию и выводится с мочой.Большая часть образующегося в кишечнике уробилиногена окисляется впрямой кишке до коричневого пигмента уробилина, который экскретируетсяс фекалиями.

В норме присутствующий в плазме билирубин по большей части(примерно 95%) не конъюгирован и, поскольку он связан с белками, он не фильтруется почечными клубочками и в моче здоровых людей не обнаруживается. Билирубинурия отражает повышение концентрацииконъюгированного билирубина в плазме, и это всегда - признак патологии.

Частое проявление заболевания печени - желтуха, пожелтение тканейиз-за отложения билирубина. Клинически желтуха может не определяться до тех пор, пока концентрация билирубина в плазме не превысит ве рхний предел нормы более чем в 2,5 раза, т.е. не станет выше 50 мкмоль/л. Гипербилирубинемия может быть результатом повышенного образования билирубина, нарушения его метаболизма, снижения экскреции или сочетания этих факторов.

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА, ПОРФИРИНОВ, ГЕМОПРОТЕИНОВ

Обмен железа.

В сутки в организм человека с пищей поступает около 20 г (0,36 мМоль) железа, но всасывается около 10% (2 мг). При железодефицитнойанемиии оно повышается до 3 мг. Основным местом всасывания являетсятощая кишка. Всасывание определяется состоянием запасов железа в организме. Оно увеличивается при уменьшении резервов железа ворганизме, уменьшается когда запасы его достаточны. Но всасывание железа может увеличиваться независимо от его запасов в организме при усиленном эритропоэзе.

Железо лучше всасывается в двухвалентной форме, но с пищейпоступает трехвалентное железо. Под влиянием желудочного сока железоосвобождается из пищи и превращается из трехвалентного в двухвалентное.Аскорбиновая кислота облегчает всасывание железа, а содержащаяся в сухих завтраках фитиковая кислота, фосфаты и оксалаты снижают его всасывание, образуя с железом нерастворимые комплексы.

Общее содержание железа в организме 4 г (70 мМоль). Две трети еговключены в гемоглобин. 35% депонировано в печени, селезенке, костноммозге. Основное депо - печень, содержащая до 500 мг железа.Депонирующим железо белком является ферритин, транспортирующим - трансферин. Около 15% железа содержится в миоглобине. Минимальноеколичество в железосодержащих ферментах: каталазе (антиоксидант) ицитохромах - гемопротеинах, являющихся ферментами, катализирующимимногие окислительные процессы в организме. Только 0,1% железа содержится в плазме, где оно связано с транспортным белком - трансферрином, каждая молекула которого связывает два иона железа. В плазме трансферрин насыщен железом на одну треть. В тканях он находится в форме ферритина. Свободное железо очень токсично исвязывание его с белками делает его нетоксичным, что обеспечиваетбезопасный транспорт и хранение железа в организме. При нормальном

обмене железо, откладывающееся в гепатоцитах в форме ферритина, в реакции Перлеа не выявляется.

Здоровый человек теряет в сутки около 1 мг железа, а женщины вовремя менструации еще 15-20 мг в месяц. До 70% железа выделяется черезпищеварительный тракт, остальное - с мочой и через кожу.

Метаболизм порфиринов

Гем - железосодержащее тетропиррольное красящее вещество. Он я вляется составной частью кислородсвязывающих белков и различныхкоферментов оксидоредуктаз. Почти 85% биосинтеза тема осуществляется в костном мозге, остальное в печени. В синтезе гема участвуютмитохондрии и цитоплазма. Начиная с реакции соединения глицина исукцинил КоА через ряд химических превращений, начинающихся вмитохондриях, продолжающихся в цитоплазме с участием ее ферментов, азатем вновь в митохондриях до образования протопорфириногена IX . Послечего посредством специального фермента феррохелатазы в молекулувключается атом двухвалентного железа. Образованный гем или феррум-протопорфирин IX включается в гемоглобин или миоглобин, где он связаннековалентно, или в цитохром, с которым связывается ковалентно.

Гемопротеины.

Гемопротеины представлены гемоглобином, миоглобином и цито хромами.

Гемоглобин - пигмент крови, переносящий кислород, содержится в эритроцитах . Он состоит из белка глобина и четырех молекул гема. Гемоглобин взрослого (НвА) содержит две пары полипептидных цепей - альфа и бета, каждая из которых связана с одной молекулой гема. Гем в процессе транспорта обратимо связывается с кислородом. Миоглобин связывает кислород в скелетной мускулатуре, Цитохромы - ферменты, катализирующие многие окислительные процессы в организме.

Гемоглобин - переносчик кислорода в организме, находится в эритроците. Главная функция эритроцитов - транспорт кислорода от легких в ткани и углекислого газа от тканей обратно в легкие. Высшиеорганизмы нуждаются для этого в специальной транспортной системе, таккак молекулярный кислород плохо растворим в воде: в 1 л плазмы крови растворимо только около 3,2 мл кислорода. Содержащийся в эритроцитах белок гемоглобин способен связать в 70 раз больше - 220 мл кислорода в литре. Содержание Нв в крови составляет 140-180 г/л у мужчини 120-160 г/л у женщин, т.е. вдвое выше по сравнению с белками плазмы (60- 80 г/л). Поэтому Нв вносит наибольший вклад в образование рН-буфернойемкости крови.

При связывании кислорода с атомом железа в геме (оксигенация Нв) и отщеплении кислорода (дезоксигенация) степень окисления атома железа неменяется. Окисление двухвалентного железа до трехвалентного в геме носитслучайный характер. Окисленная форма Нв, метгемоглобин, не способнапереносить кислород. Доля метгемоглобина поддерживается ферментами(редуктаза) на низком уровне и составляет 1-2%.

В первые три месяца внутриутробной жизни образуетсяэмбриональные Нв. Затем до рождения доминирует фетальный Нв (НвF),который постепенно заменяется на первом месяце жизни на НвА.Эмбриональный и фетальный Нв обладают более высоким сродством ккислороду по сравнению с НвА, так как они должны переносить кислород изсистемы материнского кровообращения.

ОБМЕН МЕДИ За сутки с пищей поступает 2-3 г меди. Она всасывается в

кишечнике и поступает в печень. 80-90% меди связывается c образующимся в печени церулоплазмином. Частично входит в состав некоторых других ферментов: супероксиддисмутазы,

цитохромоксидазы. Незначительная часть может находиться в связи с

белком (купропротеиды) в печени, в плазме крови в виде лабильного к омплекса с альбумином и выводится с мочой.

Церулоплазмин является основным переносчиком меди в кровь, откуда он избирательно захватывается нуждающимися в нем органами, В ыделяется медь в основном с желчью.

Помимо высокой оксидазной и антиоксидантной активностицерулоплазмин выступает катализатором при образовании гема, с пособствуя переходу неактивного, несвязывающего кислород т рехвалентного железа в активное двухвалентное железо. То есть п ринимает большое участие в процессах кроветворения - в образовании г емоглобина.

УЧАСТИЕ ПЕЧЕНИ В ЭНЕРГООБМЕНЕ Печень стоит на пути движения веществ из пищеварительного т ракта в общий кровоток, что позволяет этому органу регулировать в крови концентрацию метаболитов, прежде всего глюкозы, липидов, а минокислот. Печень поглощает большое количество глюкозы, превращая ее в гликоген. Это обеспечивает запасание энергетического материала, способного отдать организму 400 кКал. В присутствии кислорода большинство клеток организма получают энергию за счет полного окисления питательных веществ (углеводов, аминокислот, липидов). При этом часть энергии сохраняется. Наиболее важной формой сохранения химической энергии в клетке является нуклеотидныйкофермент - аденозинтрифосфат (АТФ). Он образуется за счетокислительного фосфорилирования (АДФ + фосфат), с расходованиемэнергии (эндоэргическая реакция), тогда как на расщепление АТФ на АДФи фосфат высвобождается энергия (высоко экзоэргическая реакция).

Рис.8 Запасание и использование энергии в животном организме энергия, высвобождающаяся при окислении мономеров (аминокислот,моносахаров, жирных кислот и глицерола), используется на синтез АТФ изАДФ и Н 3 Р0 4, а запасенная в АТФ энергия затрачивается на выполнение всехвидов работ, свойственных животному организму (механическойхимической, осмотической и электрической) (цит. По Бышовскому А.Ш.Терсеневу О.А., 1994).

Рис. 9 Реакция высвобождения энергии

Высвобождение энергии происходит при взаимодействии АТФ с ионом+НОН (рис. 9)

Менее активно образуется АТФ при анаэробном гликолизе. Прианаэробном разрушении глюкозы образуется лактат и незначительная часть энергии идет на синтез АТФ но это дает возможность клетке длясуществования в условиях недостатка или отсутствия кислорода. При

аэробном гликолизе окисление одной молекулы глюкозы сопровождаетсясинтезом 32 молекул АТФ.

Значительным источником энергии являются жирные кислоты. В виде ацил-карнитина они попадают в митохондриальный матрикс. где под вергаются бета-окислению с образованием ацил-КоА. В результате по следующих реакций деградации жирной кислоты синтезируется 106 моле кул АТФ. что соответствует свободной энергии 3300 кДж/моль. что значительно выше в сравнении с распадом глюкозы.

Поэтому жиры представляют собой очень выгодную форму сохраненияэнергии.

При недостаточном энергообеспечении (сахарный диабет,интенсивные энергозатраты, не восполняемые за счет поступления глюкозыизвне, голодание) в печени ускоряются процессы распада жирных к ислот, сопровождающиеся интенсификацией кетогенеза. Источник ж ирных кислот - липолиз в жировых депо. Кетоновые тела, в основном, ацетоацетат , служат источником энергии для других тканей, прежде всего для мышц, мозга. При достаточном энергообеспечении организма

жирные кислоты используются для синтеза в печени триацилглицеридов,

фосфолипидов, которые активнее включаются в транспортные формы

Свои энергетические потребности печень обеспечивает главным о бразом за счет кетокислот, образующихся при дезаминировании и пе реаминировании аминокислот. Использовать в качестве энергетического м атериала ацетоацетат печень не может, т.к. отсутствует трансфераза, обеспечивающая образование его активной формы - ацетоацктил-КоА.

По мнению Л. Страйр печень, не используя в качестве источника энергии ацетоацетат является «альтруистическим органом».