Первичные системные и легочные васкулиты. Риски наследования синдрома CHARGE

Синдром Чардж-Стросса - эозинофильное гранулематозное воспаление, характеризующееся системным некротизирующим сегментарным панангиитом мелких сосудов (артериол и венул) с эозинофильной периваскулярной инфильтрацией. Изменения сосудов и органов приводят к образованию многочисленных эозинофильных инфильтратов в тканях и органах (особенно в легочной ткани) с последующим формированием периваскулярных гранулем.

Эпидемиология

Достаточно редкое заболевание, на его долю приходится только пятая часть среди всех васкулитов группы узелкового полиартериита. Чаще встречается у людей среднего возраста, однако зарегистрированы случаи заболевания у детей и пожилых лиц.

Симптомы синдрома Чардж-Стросса

Начальные признаки болезни характеризуются воспалительными аллергическими реакциями: ринитом, астмой. Позже развиваются эозинофилия, эозинофильная пневмония («летучие» эозинофильные легочные инфильтраты, тяжелый бронхообструктивный синдром), эозинофильный гастроэнтерит. В развернутой стадии доминируют клинические проявления системного васкулита: периферические моно- и полиневриты, разнообразные кожные высыпания, поражение желудочно-кишечного тракта (абдоминальные боли, тошнота, рвота, диарея, реже кровотечения, перфорация, эозинофильный асцит). Поражение суставов может проявляться артралгией или артритом, аналогичным таковому при узелковом полиартериите. Поражение почек встречается достаточно редко и протекает доброкачественно, однако возможно развитие очагового нефрита, приводящего к АГ.

Патология сердца встречается более чем у половины больных и является самой частой причиной смертности. Спектр поражения самый разнообразный - чаще всего диагностируют коронариит, нередко осложняющийся инфарктом миокарда, а также миокардит (10-15%), ДКМП (14,3%), констриктивный перикардит, пристеночный фибропластический эндокардит Леффлера (характеризуется фиброзом эндокарда, поражением папиллярных мышц и хорд, недостаточностью митрального и трехстворчатого клапанов, образованием пристеночных тромбов с последующими тромбоэмболическими осложнениями). У 20-30% больных развивается застойная сердечная недостаточность. Возможно присоединение инфекционного эндокардита.

Диагностика синдрома Чардж-Стросса

Характерным лабораторным показателем синдрома Чардж-Стросса служит гиперэозинофилия периферической крови (>10 9 л), однако ее отсутствие не является основанием для исключения данного диагноза. Установлена корреляция между уровнем эозинофилии и выраженностью симптоматики заболевания.

Другие лабораторные показатели - нормохромная нормоцитарная анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ и концентрации С-реактивного белка (СРБ). Типичное изменение состоит в повышении уровня в сыворотке крови, АNСА, особенно реагирующие с миелопероксидазой, в отличие от АNСА, характерных для гранулематоза Вегенера.

Для диагностики сердечных поражений высокоэффективна ЭхоКГ.

Классификационные критерии синдрома Чардж-Стросса (Маsi А. et аl., 1990)

• Астма - затруднение дыхания или диффузные хрипы на выдохе.
• Эозинофилия - содержание эозинофилов >10% всех лейкоцитов.
• Аллергия в анамнезе - неблагоприятный аллергологический анамнез в виде поллинозов, аллергических ринитов и других аллергических реакций, за исключением лекарственной непереносимости.
• Мононейропатия, множественная мононейропатия или полинейропатия по типу «перчаток» или «чулок».
• Легочные инфильтраты - мигрирующие или транзиторные легочные инфильтраты, диагностируемые при рентгенологическом исследовании.
• Синуситы - боли в околоносовых пазухах или рентгенологические изменения.
• Внесосудистые эозинофилы - скопления эозинофилов во внесосудистом пространстве (по данным биопсии).

Наличие у больного 4 и более критериев позволяет поставить диагноз «синдром Чардж-Стросса» (чувствительность - 85%, специфичность - 99%).

Дифференциальный диагноз проводят с узелковым полиартериитом (астма и нетипичное поражение легких), гранулематозом Вегенера, хронической эозинофильной пневмонией и идиопатическим гиперэозинофильным синдромом. Для идиопатического гиперэозинофильного синдрома характерны более высокий уровень эозинофилов, отсутствие бронхиальной астмы, аллергоанамнеза, утолщение эндокарда более 5 мм с развитием рестриктивной кардиомиопатия, резистентность к лечению глкжокортикоидами. При гранулематозе Вегенера некротические изменения ЛОР-органов сочетаются с минимальной эозинофилией и частым поражением почек; аллергия и бронхиальная астма встречаются, в отличие от синдрома Чардж-Стросса, не чаще, чем в популяции.

Лечение синдрома Чардж-Стросса

Основой лечения служат глюкокортикоиды. Преднизолон назначают в дозе 40-60 мг/сут, отмена препарата возможна не ранее чем через год после начала лечения. При недостаточной эффективности лечения преднизолоном или при тяжелом быстропрогрессирующем течении используют цитостатики - циклофосфамид, азатиоприн.

Профилактика

В связи с тем что этиология васкулита неизвестна, первичную профилактику не проводят.

Прогноз синдрома Чардж-Стросса

Прогноз синдрома Чардж-Стросса зависит от степени дыхательной недостаточности, характера кардиальных нарушений, активности и генерализации васкулита; при адекватной терапии 5-летняя выживаемость составляет 80%.

Синдром Чардж / Charge(СЧС) - врожденное заболевание, характеризующееся врожденными патологиями развития различных органов. Развивается либо в результате генетической мутации (мутация гена CHD7), либо под воздействием внешних факторов.

Вы путаете синдром charge и синдром чардж-стросса.

Аббревиатура CHARGE

• С- coloboma (колобома);
• H - heard defect (патология сердца);
• A-atresia choanae (атрезия хоан);
• R- retarded growth and development (задержка роста и развития);
• G - genital abnormality - патология гениталий;
• E - ear abnormality - патология уха;

Классификационные критерии

Это 6 основных проявлений: астма, эозинофилия > 10%, моно или полинейропатия, летучие легочные инфильтраты,синусит, экстраваскулярная тканевая эозинофилия (American College of Rheumatology, 1990). Если у больного выявляются четыре из указанных шести признаков, то диагностическая чувствительность превышает 85%, специфичность 99,7%. Центральное место занимает бронхиальная астма, которая позволяет врачу ориентироваться среди других проявлений системных васкулитов.

Морфология

Патологические изменения в легочной ткани исследованы недостаточно.

Cottin и Cordier

приводят немногочисленные данные по патологическим изменениям в легочной паренхиме. Эти изменения носят распространенный и вариабельный характер; наиболее выраженными из них являются некротические изменения и образование каверн. Во многих сосудах выявляются тромбы и участки кровоизлияний, на более поздних стадиях обнаруживают разрастание рубцовой соединительной ткани. Гистологические изменения при СЧС характеризуются сочетанием некротизирующейся гранулемы, васкулита мелких и средних сосудов, а также развитием эозинофильной пневмонии. У больных, которых не лечили стероидными препаратами, выявляются обширные эозинофильные инфильтраты, преимущественно интерстициальные и периваскулярные.

Некротизирующаяся воспалительная гранулема расположена экстраваскулярно, в этот патологический процесс сосуды вовлекаются редко. Гранулема характеризуется появлением некротической зоны, которая окружена эпителиодными гистиоцитами. Для этого типа гранулем типично значительное содержание эозинофилов и кристаллов ШаркоЛейдена. В пестрой морфологической картине наблюдаются также саркоидподобные гранулемы. Другим определяющим признаком первичного системного васкулита при СЧС являются морфологические изменения в стенках сосудов. В процесс вовлекаются мелкие артерии и вены, стенки сосудов инфильтрированы клетками, дифференциальнодиагностическое значение имеет появление эозинофилов и гигантских клеток. Воспалительная реакция находится на различных этапах своего развития, поэтому, помимо острофазовых реакций, наблюдаются их исходы в виде рубцовых склеротических изменений в сосудах и легочной ткани. Морфологическая картина дополняется изменениями со стороны бронхов и бронхиол, которые характерны для бронхиальной астмы. Стенка бронхов инфильтрирована эозинофилами, слизистая отечна, гладкие мышцы находятся в состоянии гипертрофии, налицо метаплазия бокаловидных клеток, происходит значительное утолщение базальной мембраны, формируются слизистые пробки в просвете терминального отдела дыхательных путей. Интерстициальная ткань легких, так же как и интеральвеолярное пространство, инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. Морфологическая картина дополняется изменениями со стороны бронхов и бронхиол, которые характерны для бронхиальной астмы. Стенка бронхов инфильтрирована эозинофилами, слизистая отечна, гладкие мышцы находятся в состоянии гипертрофии, налицо метаплазия бокаловидных клеток, происходит значительное утолщение базальной мембраны, формируются слизистые пробки в просвете терминального отдела дыхательных путей. Интерстициальная ткань легких, так же как и интеральвеолярное пространство, инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. Трансбронхиальная биопсия обычно позволяет получить достаточный материал для проведения гистологического исследования, и только в редких случаях рекомендуется проведение открытой биопсии легких. Типичными морфологическими чертами васкулита является выраженная инфильтрация эозинофилами стенки мелких сосудов. Важный признак первичного системного васкулита обнаружение некротизирующей гранулемы. Эти изменения могут быть обнаружены при исследовании кожи и подкожной клетчатки.

Дифференциальная диагностика

СЧС проводится с гранулематозом Вегенера, гиперэозинофильным синдромом,узелковым полиартериитом,микроскопическим полиангиитом; она не представляет трудностей, если брать за основу клинические проявления первичного системного васкулита. Однако морфологическое различие представляет определенные трудности при разграничении близких по своим проявлениям васкулитов. Наибольшую диагностическую значимость имеют некротизирующий васкулит, эозинофильная пневмония, экстраваскулярный гранулематоз, которые патогномоничны для СЧС. Так, при гранулематозе Вегенера не происходит интенсивной инфильтрации эозинофилами, в то время как образование асептической некротической полости более характерно для ранних его стадий, а при СЧС возможно лишь на далеко зашедших стадиях болезни. Экстраваскулярная гранулема не встречается при узелковом полиартериите, и поражение легких не является ведущим проявлением при этом васкулите. Более сложна дифференциальная диагностика между хронической эозинофильной пневмонией и СЧС, так как инфильтрация легких эозинофилами морфологически очень близка. Задача усложняется также и тем, что при хронической эозинофильной пневмонии могут быть обнаружены проявления умеренно выраженного васкулита. Однако некротизирующий гранулематоз встречается только при СЧС.

Клиническая картина

описали три фазы клинического течения СЧС. На естественное течение болезни могут оказывать влияние многие факторы, особенно медикаментозная терапия.

Первая фаза .В типичных случаях болезнь начинается с проявлений аллергического ринита, который часто осложняется полипозными разрастаниями слизистой носа и присоединением синуситов и бронхиальной астмы. Первая фаза заболевания может продолжаться несколько лет, и основным клиническим синдромом является бронхиальная астма.
Вторая фаза характеризуется повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови и выраженной их миграцией в ткани. На этом этапе формируется хроническая эозинофильная инфильтрация легких и желудочнокишечного тракта.
Третья фаза заболевания характеризуется частыми и тяжело протекающими приступами бронхиальной астмы и появлением признаков системного васкулита. Временной интервал между возникновением симптомов бронхиальной астмы и васкулита составляет в среднем три года (в литературе описан случай, когда он составил 50 лет). Считается, что чем короче этот интервал, тем неблагоприятней прогноз течения СЧС. Болезнь может проявиться в любом возрасте, но чаще признаки системного васкулита приходятся на четвертую или пятую декаду жизни. Женщины болеют в три раза чаще, чем мужчины. По данным эпидемиологических исследований, в клинической практике чаще встречаются больные с гранулематозом Вегенера, нежели больные с СЧС.

Charge синдром – это редкое заболевание, возникающее во время раннего развития плода и затрагивающее несколько систем органов.

Аббревиатура происходит из первой буквы наиболее распространенных особенностей, наблюдаемых у этих детей:

• (C) = колобома (обычно ретинохороидальная) и дефекты черепных нервов (80-90%);
• (H) = сердечные дефекты (50-60%);
• (R) = замедление роста, развития (70-80%);
• (G) = недостаточная развитость половых органов из-за гипогонадотропного гипогонадизма;
• (E) = аномалии, сенсорная потеря слуха (> 90%).

Диагностика основана на определенном наборе признаков. В дополнение к особенностям, большинство детей с синдромом чардж имеют характерные черты лица:

• асимметричный паралич лицевого нерва;
• расщелина губы или неба;
• атрезия пищевода (слепая пищевая трубка);
• трахеотофагеальная фистула.

Симптомы варьируются от одного ребенка к другому. Причиной обычно является новая мутация гена CHD7, или редко, изменения в области хромосомы 8q12.2, где расположен CHD7.

Постнатальный спад роста, проблемы с глотанием очень часто связаны с дисфункциями черепных нервов. Трехмерные реконструкции МРТ-сканирований показали нарушения височной кости у более чем 85% пострадавших.

Синонимы

• Ассоциация CHARGE;
• Синдром Холла-Хиттнера;
• Колобома, атрезия хоан, замедление роста, развития, аномалии половых и мочевых путей, аномалии уха.

Charge синдром влияет на несколько систем органов, что приводит к возникновению множественных проблем при рождении. Другие характеристики могут не проявиться.

Диагноз должен быть сделан медицинским генетиком на основании наличия по крайней мере одного основного и нескольких незначительных или случайных критериев.

Основные диагностические критерии (4 C):

Coloboma – это неспособность закрыть глазное яблоко во время развития плода. Может привести к образованию зрачка в форме ствола (радужная колобома), аномалиям сетчатки, макулы или зрительного нерва.

Очень маленькие глаза (микрофтальмия), отсутствующие глаза (анофтальмия) могут быть тяжелыми формами патологии. Колобомы сетчатки или зрительного нерва приводят к значительной потере зрения, включая слепые пятна, проблемы с восприятием глубины или легальной слепотой. Она чаще всего встречаются в сетчатке и присутствует у 70-90% пациентов с синдромом CHARGE.

Двусторонние крупные ретинохороидальные колобомы являются типичной офтальмологической особенностью для людей с подтвержденными мутациями CHD7. Однако, даже глаза с большими колобоматами могут образовывать макулы.

Многие дети, имея просто радужную колобому чувствительны к яркому свету (светобоязнь). Хирургия не может исправить проблему. При близорукости или дальнозоркости помогают очки. Солнцезащитные очки и шляпа с защитным козырьком спасают от фотофобии.

Аномалии черепных нервов

Сенсинологическая (нервная) потеря слуха обусловлена ​​отклонениями в черепном нерве VIII. Краниальная КТ часто обнаруживает гипопластическую улитку (81%) с отсутствующими полукруглыми каналами.

Потеря слуха и трудности с балансом являются наиболее распространенными особенностями, связанными с кохлеарной гипоплазией, отсутствующими полукруглыми каналами.

Синдром charge связан с характерным видом ушей, которые выступают.

Потеря слуха варьируется от легкой до глубокой глухоты. Проблемы слуха очень трудно распознать у маленьких детей. Многие дети получают кохлеарные имплантаты при сенсоневральной глухоте. У большинства есть проблемы с балансом (вестибулярные аномалии), связанные с отсутствующими полукруглыми каналами, что является ключевым показателем при постановке диагноза.

У большинства детей с чардж синдромом есть проблемы с глотанием (черепные нервы IX / X). Они включают неспособность координировать сосание и глотание, приводя к заглатыванию и аспирации пищи в легкие (может вызвать пневмонию).

Многие нуждаются в кормлении через гастростомическую трубку (прямо в желудок через брюшную стенку), пока не научатся безопасно глотать.

У многих присутствует асимметричный лицевой паралич, затронута одна сторона лица (черепно-мозговой нерв VII). Это приводит к отсутствию выражения на лице, что важно, когда ребенок работает с учителями или терапевтами.

Присутствует уменьшенное обоняние (черепный нерв I), что усложняет учебу, нормальное питание. Большинство пациентов с синдромом CHARGE имеют отсутствующие или аномальные обонятельные луковицы на МРТ, что свидетельствует об уменьшенном обонянии.

Исследование на запах может предсказать наличие гипогонадотропного гипогонадизма. Сочетание дефектного обоняния (аносмия, гипосмия) с гипогонадотропным гипогонадизмом (называемое ) приводит к небольшим внешним гениталиям. Это очень распространено при чардж и требует консультации с эндокринологом.

Changal atresia

Choanae – это место от задней части носа до горла, которое позволяет дышать через нос. Примерно у половины всех детей с расстройством эти проходы заблокированы (атрезия) или сужены (стеноз). Хирургия может исправить эти недостатки.

Пациенты с односторонней атрезией обычно корректируются 1 хирургической процедурой в более позднем возрасте (от 6 месяцев до 18 лет). С двусторонней формой нуждаются в помощи 2 вмешательств в раннем возрасте (диапазон 6 дней-6 лет).

Если обе стороны затронуты, необходимо принять немедленные меры, чтобы новорожденный мог дышать должным образом и предотвратить респираторную недостаточность.

Ухо

У детей с charge синдромом необычные уши. Типичное ухо короткое, широкое с небольшой или отсутствующей мочкой. Спираль (внешняя складка) может внезапно закончиться в середине. Центр(concha) часто треугольной формы. Уши гибкие, торчат из-за слабого хряща.

CHARGE и Kabuki, являются результатом потери функциональных мутаций ДНК-связывающем белке хромодомина геликазы 7 (CHD7 ) и лизин (K) метилтрансфераза 2D (KMT2D ), соответственно. Хотя два синдрома клинически различны, существует значительное фенотипическое перекрытие.

Эпидемиология ретиноевой кислоты

Очень редкое заболевание, вызванное воздействием плода на ретиноевую кислоту (или изотретонин, который используется для лечения угрей) во время беременности. Ушные пороки похожи, однако другие функции разные.

Диагностика

Врач проводит физический осмотр на основные и второстепенные признаки расстройства, перечисленные выше. Другие подобные нарушения должны быть исключены, такие как:

• синдром делеции 22q11.2;
• расстройство Мовата –Вильсона;
• синдром Кабуки;
• синдром Каллмана;
• гаплоинтенсивность EFTUD2 (множественные врожденные аномалии, умственная неполноценность, характеризующиеся ассоциацией мандибулофациального дизостоза с нарушением уха, слуха, расщелиной неба, атрезия хонала, микроцефалия, умственная инвалидность, атрезия пищевода, врожденные пороки сердца, дефекты лучевых лучей).

CHD7 и KMT2D функционируют на тех же механизмах модификации хроматина, что дает объяснение фенотипического перекрытия между синдромами Кабуки и CHARGE.

Молекулярное генетическое тестирование доступно для мутаций CHD7. Если анализ отрицательный, следует провести SNP, поскольку иногда происходит субмикроскопическое изменение хромосомы 8q12.2. Когда оба теста отрицательны, необходимо провести секцию генома, поскольку другие ошибки имеют схожие клинические особенности.

Лечение

Хотя у этих детей много проблем, они могут выжить и стать здоровыми, счастливыми гражданами. Структурные аномалии (хелатная атрезия, сердечные дефекты, расщелина губы) корректируются хирургически.

Проблемы с кормлением и дефицит речи, требуют многих лет терапии и других вмешательств. Врачи, которые наблюдают за пострадавшими: генетики, кардиологи, аудиологи, ЛОР, офтальмологи, урологи, эндокринологи.

Более 50% испытывают нарушения сна, обструктивное апноэ во сне. Все обычные методы лечения обструктивного апноэ уменьшают симптомы.

Признание аномальных венозных структур во время отологической хирургии имеет решающее значение для предотвращения потенциально катастрофического кровотечения.

Из-за последствий дефицита кохлеарной нервной системы в принятии решений о лечении кохлеарной имплантации МРТ-оценка восьмого нерва должна рассматриваться у пациентов с тяжелой сенсоневральной потерей слуха.

Для пациентов с выраженной аномальной анатомией среднего уха, операция с использованием КТ-изображения полезна. Этим детям рекомендован двуязычный подход к раннему обучению, используя язык жестов и вербальный, чтобы обеспечить наилучшие языковые результаты. Кохлеарная имплантация дает

Обычные дозы гормона роста (GH) положительно влияют на его краткосрочную скорость без каких-либо проблем. Гормональная терапия помогает лечить симптомы гипогонадизма.

Профессионалы, участвующие в лечении, включают дефектологов, профессиональную терапию, физиотерапию, логопедию. Методы помощи и образовательные программы должны учитывать любые нарушения восприятия. Интеллект детей с charge часто недооценивается из-за общих проблем слуха и зрения.

Генетическая консультация требуется пострадавшим людям и их семьям. Другое лечение является симптоматическим и поддерживающим. Для этих сложных детей необходим многодисциплинарный медицинский подход.

Особенности развития, прогноз

Большинство маленьких детей с чардж синдромом имеют задержки психофизического развития. Это происходит прежде всего из-за сенсорного дефицита, частых заболеваний, госпитализаций.

Многие догонят сверстников в более позднем детстве, проявляя нормальные интеллектуальные способности. Невозможно предсказать возможное развитие. Раннее вмешательство сурдопедагога имеет важное значение для устранения сенсорного дефицита, предотвращения поведенческих проблем.

Независимо от степени внутренних аномалий уха и интеллектуальных способностей, по мере взросления могут возникнуть сложности поведения.

Этиология и встречаемость синдрома CHARGE . Синдром CHARGE (MIM №214800) - аутосомно-доминантное заболевание с многочисленными врожденными пороками развития, вызываемыми у большинства больных мутациями в гене CHD7. Предполагаемая распространенность при рождении - 1 на 3 000-12 000.

Тем не менее появление генетического тестирования может выявлять мутации гена CHD7 в атипичных случаях, что может определить более высокую встречаемость.

Патогенез синдрома CHARGE . Ген CHD7, распоженный в 8ql2, - член суперсемейства генов ДНК-связанной хромодоменной хеликазы (CHD). Считают, что белки этого семейства влияют на структурный хроматин и экспрессию генов в ходе раннего эмбрионального развития.

Ген CHD7 экспрессируется повсеместно во множестве плодных и взрослых тканей, включая глаза, улитку уха, мозг, ЦНС, желудок, кишечник, сердце, почки, легкие и печень. У пациентов с синдромом CHARGE обнаружены гетерозиготные нонсенс- и миссенс-мутации в ген CHD7, а также делеции участка 8ql2, захватывающее ген CHD7, доказывающие, что болезнь вызывает гаплонедостаточность гена.

Тем не менее некоторые пациенты с синдромом CHARGE не имеют обнаруживаемых мутаций в гене CHD7, так что иногда в основе болезни могут быть мутации в других локусах.

Фенотип и развитие синдрома CHARGE

Акроним CHARGE (С - колобома, Н - сердегные дефекты, А - атрезия хоан, R - задержка роста и развития, G - аномалии гениталий, Е - аномалии уха), охватывая наиболее частые симптомы синдрома, принят дисмор-фологами как описательное название ассоциации аномалий неизвестной этиологии и патогенеза, наблюдаемых вместе чаще, чем ожидается.

С открытием мутаций в гене CHD7 при синдроме CHARGE заболевание отнесли к дисморфическим синдромам, т.е. характерным наборам причинно связанных аномалий. Текущие основные диагностические критерии синдрома - колобома глаза (захватывающая радужку, сетчатку, сосудистую оболочку или диск, с или без микрофтальма), атрезия хоан (односторонняя или двусторонняя; стеноз или атрезия), аномалии черепных нервов (с односторонним или двусторонним лицевым параличом, нейросенсорной глухотой или проблемами глотания) и характерные аномалии слуха (наружное ухо деформировано, чашеобразное, в среднем ухе порок развития слуховых косточек, смешанная глухота и кохлеарные пороки).

Реже обнаруживают множество других аномалий , например, расщелину губы или нёба, врожденные пороки сердца, задержку роста, трахеопищеводные свищи или атрезию пищевода. Синдром CHARGE диагностируют при наличии трех-четырех специфичных критериев или двух больших и трех малых критериев.

Перинатальная или ранняя детская смертность (до 6 мес жизни), наблюдаемая приблизительно у половины больных, коррелирует с наиболее тяжелыми врожденными аномалиями, включая двустороннюю атрезию хоан и врожденные пороки сердца. Значимая причина смертности и заболеваемости - гастроэзофагеальный рефлюкс.

Часто бывают проблемы глотания ; до 50% подростков и взрослых нуждаются в установке гастростомической трубки. У большинства пациентов с синдромом CHARGE обнаруживают поведенческие аномалии (включая гиперактивность, нарушения сна и навязчивое поведение) и задержку наступления половой зрелости. Задержка физического и умственного развития может колебаться от легкой до тяжелой степени.

Поскольку исследование мутации CHD7 выявляет все больше индивидуумов с синдромом CHARGE, его симптоматика может стать более изученной, а фенотипический спектр расширится.

Особенности фенотипических проявлений синдрома CHARGE :
Колобома радужки, сетчатки, оптического диска или зрительного нерва
Пороки сердца
Атрезия хоан
Задержка роста и развития
Аномалии полового развития
Аномалии уха
Паралич лица
Расщелины губы
Трахеопищеводные свищи

Лечение синдрома CHARGE

Если заподозрен , необходимо тщательное обследование для исключения возможной атрезии или стеноза (односторонних) хоан, врожденных пороков сердца, аномалий ЦНС, почек, утраты слуха и трудностей глотания. Оказание помощи включает хирургическую коррекцию пороков развития и тщательный уход. Важный компонент наблюдения - динамическая оценка состояния. При возможности тестирования мутаций в гене CHD7, по крайней мере, у 50% пациентов может быть установлен молекулярный диагноз.

Риски наследования синдрома CHARGE

Почти все случаи синдрома CHARGE - следствие новых доминантных мутаций с низким риском повторения у родителей. Имеется один известный пример монозиготных близнецов, имевших синдром CHARGE, а также одна семья с двумя больными сибсами (мужчина и женщина). Последняя ситуация указывает, что возможен половой мозаицизм. Если у больного обнаружена мутация в гене CHD7n оба родителя отрицательны по этой мутации, риск повторения для будущего потомства составляет менее 5%. Больной имеет 50% риск повторения у потомства.

Пример синдрома CHARGE . Девочка родилась в срок у 34-летней первоберемен-ной матери при неосложненной беременности. При родах отмечена чашеобразная форма ушной раковины справа, с поворотом ее кзади. Из-за затруднения кормления девочку перевели в отделение патологии новорожденных. Попытка проведения назогастрального зонда в правую ноздрю оказалась неудачной, что показало одностороннюю атрезию хоан. Генетик заподозрил синдром CHARGE.

Дальнейшее обследование включало эхокардиографию, обнаружившую небольшой дефект межжелудочковой перегородки, и офтальмологический осмотр, выявивший колобому сетчатки в левом глазу. Дефект межжелудочковой перегородки исправлен хирургически без осложнений.

В период новорожденности при скрининге на снижение слуха тест пройден отрицательно, и впоследствии диагностирована нейросенсорная глухота. Поиск мутаций в гене синдрома CHARGE, CHD7, показал наличие в экзоне 26 мутации 5418C>G в гетерозиготном состоянии, приводящей к образованию преждевременного стоп-кодона (Tyr1806Ter). Поиск мутации у родителей результата не дал, указывая, что мутация у ребенка произошла de novo, поэтому семью проинформировали о низком риске повторения при будущих беременностях. В возрасте 1 года девочка умеренно задержана в моторном и речевом развитии, ее рост и масса тела находятся в 5-м процентиле, окружность головки - в 10-м процентиле. Запланированы ежегодные осмотры.

Для цитирования: Чучалин А.Г. Первичные системные и легочные васкулиты // РМЖ. 2001. №21. С. 912

НИИ пульмонологии МЗ РФ

НИИ пульмонологии МЗ РФ

С огласительная конференция по номенклатуре системных васкулитов состоялась в 1992 г. в Chapel Hill (США) и сыграла большую роль в достижении консенсуса по вопросам классификации, диагностическим критериям и методам лечения первичных васкулитов. Эксперты из Европы и Америки обсудили гистопатологические и иммунологические особенности первичных системных васкулитов, сопоставив их с многообразием клинических проявлений. В русскоязычной медицинской литературе эта тема обсуждалась Е.М. Тареевым и его учениками. В последние годы она была рассмотрена в монографии Е.Л. Насонова с соавт. (1999 г.).

В данной работе проводится анализ современных литературных и собственных клинических данных по вопросу легочных васкулитов, при которых в воспалительный процесс вовлекаются мелкие сосуды. В особую группу васкулитов, согласно номенклатуре ревматических заболеваний, выделены микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера и синдром Чардж-Стросса. В развернутой форме классификация была рассмотрена и предложена к широкому практическому применению Американским обществом ревматологов (1994г.).

Rackemann и Greene (1939) впервые сообщили о том, что они наблюдали больных с особой формой узелкового полиартериита, который характеризовался приступами бронхиальной астмы и высоким содержанием эозинофилов. Течение бронхиальной астмы было тяжелым, что позволило авторам выделить определенный клинический вариант заболевания, указав на его неблагоприятный прогноз. В 1951 г. J. Churg и L. Strauss включили в рубрику узелкового полиартериита больных с бронхиальной астмой, эозинофилией и системными васкулитами (синдром Чардж-Стросса). Они описали основные анатомические изменения, которые проявлялись альтерацией сосудистой стенки и экстраваскулярными системными изменениями. Особое внимание при описании системных тканевых повреждений было уделено некрозу стенки сосуда, эозинофильному экссудату, фибриноидным изменениям коллагена и пролиферации эпителиодных и гигантских клеток с образованием гранулемы. Эти анатомические и гистологические характеристики патологического процесса позволили авторам выделить особую группу системных заболеваний, которые они обозначили, как аллергическая гранулема, подчеркивая эти термином две наиболее характерные особенности системного заболевания: эозинофилия и гранулематозный процесс.

Было предпринято немало попыток дать характеристику и классифицировать системные васкулиты. Так, Liebow описал группу больных с легочным васкулитом и гранулематозом. Морфологические изменения в легочной ткани многообразны, но все же центральное место занимают изменения сосудов. Стенки сосудов инфильтрированы нейтрофилами и эозинофилами (ангиит), архитектура легочной паренхимы нарушена из-за некротического и гранулематозного процессов. Следующим важным этапом в разработке темы системных васкулитов явилось внедрение в лабораторную диагностику определения антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител (ANCA).

На конференции в Chapel Hill была выделена группа первичных системных васкулитов с преимущественным поражением органов дыхания. В данную группу включили гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит и синдром Чардж-Стросса. Гранулематозный воспалительный процесс характеризуется вовлечением в патологический процесс сосудов мелкого и среднего размеров (капилляров, венул, артериол, артерий), а также обнаружением у больных антител ANCA.

Если в русскоязычной медицинской литературе достаточно подробно обсуждались гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит (Е.Л. Насонов), то синдром Чардж-Стросса упоминается, как одна из форм первичного системного васкулита. Это обстоятельство побудило автора при анализе форм первичного системного васкулита остановиться преимущественно на синдроме Чардж-Стросса.

Синдром Чардж-Стросса

Классификационные критерии клинических манифестаций синдрома Чардж-Стросса (СЧС) включают шесть основных проявлений: астма, эозинофилия > 10%, моно- или полинейропатия, летучие легочные инфильтраты, синуситы, экстраваскулярная тканевая эозинофилия (American College of Rheumatology, 1990). Если у больного выявляются четыре из указанных шести признаков, то диагностическая чувствительность превышает 85%, специфичность - 99,7%. Центральное место занимает бронхиальная астма, которая позволяет врачу ориентироваться среди других проявлений системных васкулитов. В таблице 1 суммирована диагностическая значимость тех или иных проявлений СЧС.

Морфология

Патологические изменения в легочной ткани исследованы недостаточно. Cottin и Cordier приводят немногочисленные данные по патологическим изменениям в легочной паренхиме. Эти изменения носят распространенный и вариабельный характер; наиболее выраженными из них являются некротические изменения и образование каверн. Во многих сосудах выявляются тромбы и участки кровоизлияний, на более поздних стадиях обнаруживают разрастание рубцовой соединительной ткани. Гистологические изменения при СЧС характеризуются сочетанием некротизирующейся гранулемы, васкулита мелких и средних сосудов, а также развитием эозинофильной пневмонии. У больных, которых не лечили стероидными препаратами, выявляются обширные эозинофильные инфильтраты, преимущественно интерстициальные и периваскулярные.

Патологические изменения в легочной ткани исследованы недостаточно. Cottin и Cordier приводят немногочисленные данные по патологическим изменениям в легочной паренхиме. Эти изменения носят распространенный и вариабельный характер; наиболее выраженными из них являются некротические изменения и образование каверн. Во многих сосудах выявляются тромбы и участки кровоизлияний, на более поздних стадиях обнаруживают разрастание рубцовой соединительной ткани. Гистологические изменения при СЧС характеризуются сочетанием некротизирующейся гранулемы, васкулита мелких и средних сосудов, а также развитием эозинофильной пневмонии. У больных, которых не лечили стероидными препаратами, выявляются обширные эозинофильные инфильтраты, преимущественно интерстициальные и периваскулярные.

Некротизирующаяся воспалительная гранулема расположена экстраваскулярно, в этот патологический процесс сосуды вовлекаются редко. Гранулема характеризуется появлением некротической зоны, которая окружена эпителиодными гистиоцитами. Для этого типа гранулем типично значительное содержание эозинофилов и кристаллов Шарко-Лейдена. В пестрой морфологической картине наблюдаются также саркоид-подобные гранулемы.

Другим определяющим признаком первичного системного васкулита при СЧС являются морфологические изменения в стенках сосудов. В процесс вовлекаются мелкие артерии и вены, стенки сосудов инфильтрированы клетками, дифференциально-диагностическое значение имеет появление эозинофилов и гигантских клеток. Воспалительная реакция находится на различных этапах своего развития, поэтому, помимо острофазовых реакций, наблюдаются их исходы в виде рубцовых склеротических изменений в сосудах и легочной ткани.

Морфологическая картина дополняется изменениями со стороны бронхов и бронхиол, которые характерны для бронхиальной астмы. Стенка бронхов инфильтрирована эозинофилами, слизистая отечна, гладкие мышцы находятся в состоянии гипертрофии, налицо метаплазия бокаловидных клеток, происходит значительное утолщение базальной мембраны, формируются слизистые пробки в просвете терминального отдела дыхательных путей. Интерстициальная ткань легких, так же как и интеральвеолярное пространство, инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами.

Трансбронхиальная биопсия обычно позволяет получить достаточный материал для проведения гистологического исследования, и только в редких случаях рекомендуется проведение открытой биопсии легких. Типичными морфологическими чертами васкулита является выраженная инфильтрация эозинофилами стенки мелких сосудов. Важный признак первичного системного васкулита - обнаружение некротизирующей гранулемы. Эти изменения могут быть обнаружены при исследовании кожи и подкожной клетчатки.

Дифференциальная диагностика СЧС проводится с гранулематозом Вегенера, гиперэозинофильным синдромом, узелковым полиартериитом, микроскопическим полиангиитом; она не представляет трудностей, если брать за основу клинические проявления первичного системного васкулита. Однако морфологическое различие представляет определенные трудности при разграничении близких по своим проявлениям васкулитов. Наибольшую диагностическую значимость имеют некротизирующий васкулит, эозинофильная пневмония, экстраваскулярный гранулематоз, которые патогномоничны для СЧС. Так, при гранулематозе Вегенера не происходит интенсивной инфильтрации эозинофилами, в то время как образование асептической некротической полости более характерно для ранних его стадий, а при СЧС возможно лишь на далеко зашедших стадиях болезни. Экстраваскулярная гранулема не встречается при узелковом полиартериите, и поражение легких не является ведущим проявлением при этом васкулите. Более сложна дифференциальная диагностика между хронической эозинофильной пневмонией и СЧС, так как инфильтрация легких эозинофилами морфологически очень близка. Задача усложняется также и тем, что при хронической эозинофильной пневмонии могут быть обнаружены проявления умеренно выраженного васкулита. Однако некротизирующий гранулематоз встречается только при СЧС.

Клиническая картина

Lanham et al. описали три фазы клинического течения СЧС . На естественное течение болезни могут оказывать влияние многие факторы, особенно медикаментозная терапия. В типичных случаях болезнь начинается с проявлений аллергического ринита, который часто осложняется полипозными разрастаниями слизистой носа и присоединением синуситов и бронхиальной астмы. Первая фаза заболевания может продолжаться несколько лет, и основным клиническим синдромом является бронхиальная астма. Вторая фаза характеризуется повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови и выраженной их миграцией в ткани. На этом этапе формируется хроническая эозинофильная инфильтрация легких и желудочно-кишечного тракта. Третья фаза заболевания характеризуется частыми и тяжело протекающими приступами бронхиальной астмы и появлением признаков системного васкулита. Временной интервал между возникновением симптомов бронхиальной астмы и васкулита составляет в среднем три года (в литературе описан случай, когда он составил 50 лет). Считается, что чем короче этот интервал, тем неблагоприятней прогноз течения СЧС. Болезнь может проявиться в любом возрасте, но чаще признаки системного васкулита приходятся на четвертую или пятую декаду жизни. Женщины болеют в три раза чаще, чем мужчины. По данным эпидемиологических исследований, в клинической практике чаще встречаются больные с гранулематозом Вегенера, нежели больные с СЧС.

Бронхиальная астма - один из основных синдромов этого первичного системного васкулита; как правило, ее клинические проявления приходятся на старшую возрастную группу. Течение болезни сразу становится тяжелым, что вынуждает врачей в ранние сроки назначать системные кортикостероидные препараты. Обострения болезни бывают частыми, плохо контролируются приемом умеренных доз стероидов, врачи вынуждены их постоянно наращивать. Ремиссии сокращаются, интенсивность и тяжесть клинических проявлений бронхиальной астмы нарастают. Подобные формы бронхиальной астмы трактуются, как тяжелые (злокачественные). С появлением признаков системного васкулита степень тяжести бронхиальной астмы может уменьшиться; генерализации процесса предшествует период длительной лихорадки, выраженной интоксикации при снижении массы тела.

Другая клиническая особенность течения бронхиальной астмы - появление легочных инфильтратов . Они регистрируются у двух третей больных, что делает диагноз синдрома Чардж-Стросса более вероятным. Инфильтраты в легких могут развиваться на разных этапах болезни: в период появления первых приступов удушья или уже в период развернутой клинической картины системного васкулита. В диагностике инфильтратов решающее значение имеют рентгенологические методы обследования органов грудной клетки. Инфильтраты носят транзиторный характер, могут распространиться на всю долю легкого, но чаще локализованы в нескольких сегментах. Они быстро подвергаются обратному развитию при назначении глюкокортикостероидных препаратов, что может быть использовано для постановки диагноза СЧС. Форма и локализация инфильтратов могут быть самыми разнообразными; в тех случаях, когда они симметрично расположены по периферии, возникает необходимость дифференцировать их с хронической эозинофильной пневмонией. Узловатые и билатерально расположенные инфильтраты, в отличие от гранулематоза Вегенера, редко осложняются формированием асептической полости. Инфильтраты могут быть диффузными, распространяясь по интерстициальной ткани легких; увеличение лимфатических узлов наблюдается редко.

С внедрением в клиническую практику компьютерной томографии значительно расширились возможности в диагностике легочных васкулитов. Она позволила визуализировать паренхиматозные инфильтраты, часто схожие с феноменом «матового стекла», расположенные преимущественно по периферии. С помощью компьютерной томографии хорошо выявляются изменения со стороны бронхов, стенки которых утолщены; в отдельных местах они дилатированы вплоть до образования бронхоэктазов. У некоторых больных выявляются узловые образования в легочной ткани. Внимание привлекают изменения со стороны сосудов, которые лучше выявляются при проведении компьютерной томографии высокого разрешения (они выглядят расширенными, с остроконечными окончаниями). Эти радиологические находки коррелируют с эозинофильной инфильтрацией стенок сосудов и ее распространением на межуточную ткань.

Аллергический ринит встречается более чем у 70% больных с СЧС. Клиническая картина болезни часто начинается с проявлений ринита, который осложняется развитием в слизистой носа полипов, инфильтрированных эозинофилами и эозинофильными синуситами. Однако в отличие от гранулематоза Вегенера, когда некротические процессы в септальной части носа приводят к ее перфорации и развитию «седловидного носа», при СЧС подобного рода процессы, скорее, исключения.

Клиническая картина системных васкулитов характеризуется большим полиморфизмом проявлений. При СЧС отмечается особая фаза заболевания с признаками системного васкулита . Обычно к проявлениям бронхиальной астмы и аллергического ринита присоединяются такие общие признаки, как лихорадка, миалгии, артралгии, происходит снижение веса. В целом клиническая картина СЧС схожа с проявлениями узелкового полиартериита, однако признаков поражения почек не наблюдается. Lanham et al. суммировали литературные данные, в которых сообщалось о причинах смерти при СЧС. На первое место вышли осложнения со стороны сердца (нарастающая сердечная недостаточность), геморрагический инсульт и перфорации в желудочно-кишечном тракте, в то время как астматическое состояние и другие проявления дыхательной недостаточности не доминировали в клинической картине на этапе развернутых проявлений системного васкулита. В той группе больных, у которых выявлялись признаки почечной недостаточности, возникала необходимость проведения дифференциальной диагностики с узелковым полиартериитом.

Если в дебюте заболевания в клинической картине СЧС доминируют проявления аллергического ринита и бронхиальной астмы, то при осложненных формах заболевания на первое место выходят признаки застойной сердечной недостаточности или же мозговой инсульт. Эозинофильные гранулемы могут локализоваться в миокарде, что приводит к нарушению сократительной функции миокарда. Поражение коронарных сосудов, которое наступает вследствие воспалительного системного процесса в сосудах, может явиться причиной внезапной смерти у этой категории больных. На поражение миокарда было указано уже в серии наблюдений, представленных Churg & Strauss. Сердечная деятельность может улучшаться в период успешного проведения терапии глюкокортикостероидами и циклофосфамидом. В литературе описаны больные, которым были успешно проведены трансплантации сердца в связи с тяжелым поражением миокарда при СЧС. Рекомендуется проводить регулярные электро- и эхокардиографические исследования у больных с васкулитами. У них часто выявляются признаки митральной регургитации, прогностическое значение имеет выявление диффузного фиброзного процесса в миокарде. Эта диагностическая информация необходима не только для констатации факта, что миокард вовлечен в воспалительный процесс, но она играет важную роль в выборе адекватных методов лечения и в составлении индивидуального прогноза течения заболевания. В воспалительный процесс может вовлекаться перикард, что с поражением плевры и накоплением в ее полости экссудата создает картину полисерозита. Эндо кард редко вовлекается в воспалительный процесс, однако в литературе описаны клинические наблюдения, в которых сообщается об эндокардиальном фиброзе.

Поражение нервной системы наблюдается более чем у 60% всех больных с СЧС. На первое место выходит периферическая нейропатия: мононейропатия, дистальная полинейропатия, редко наблюдается асимметричная полинейропатия. В основе этих проявлений лежит инфильтрация эпиневральных сосудов лимфоцитами, иммуноглобулинами, включая и IgE, а также компонентами комплемента, иммунными комплексами. Иммунопатологические процессы в эпиневральных сосудах поддерживают концепцию системного васкулита. Реже встречаются радикулопатии, нейропатия зрительного нерва. Приблизительно у каждого четвертого больного появляются признаки поражения центральной нервной системы: от расстройств в эмоциональной сфере до геморрагического инсульта, инфаркта мозга, эпилептических явлений. Необходимо указать на возможность развития неблагоприятных реакций со стороны центральной нервной системы в ответ на проводимую терапию кортикостероидами или цитостатиками, которые порой бывает достаточно сложно отличить от симптомов васкулита.

Поражение почек при СЧС не часты, и если таковые происходят, то они носят, как правило, не выраженный характер. Так, при узелковом полиартериите некротический гломерулонефрит с сегментарным тромбозом носит доминирующий характер, и от этих проявлений зависит прогноз больных. При СЧС прогностическое значение имеет поражение сердца и сосудов головного мозга, но не почек. Однако и при этой форме васкулита наблюдается протеинурия, гематурия, повышение системного артериального давления и начальные признаки почечной недостаточности. Специально этот вопрос исследовали Guillevin et al., они производили прижизненную биопсию почек, и в высоком проценте случаев обнаруживался сегментальный гломерулонефрит, который коррелировал с обнаружением перинуклеарных антител (P-ANCA). При поражении почек редко развивается эозинофильный интерстициальный инфильтрат, гранулема и васкулит почечных сосудов.

Поражение желудочно-кишечного тракта - относительно частая клиническая проблема у больных с СЧС. Васкулит и эозинофильный инфильтрат могут привести к ишемии и в последующем - перфорации стенки желудка или кишечника. Необходимо вновь подчеркнуть возможное негативное влияние терапии глюкокортикостероидами, прием которых может стать причиной образования острой язвы желудка и последующего кровотечения. Эти осложнения могут оказаться непосредственной причиной смерти больных с васкулитами.

Кожные поражения при СЧС являются достаточно частыми и могут проявить себя еще в период дебюта заболевания. Наиболее частое кожное проявление при этой форме васкулита - появление болезненной пурпуры с преимущественной локализацией на нижних конечностях. Подкожные узелки преимущественно локализуются на голове и руках. Однако следует подчеркнуть, что специфических изменений со стороны кожных покровов у этой категории больных не наблюдается. Полиморфизм кожных симптомов может проявиться инфарктом кожи, буллезными, макулярными, папулезными или уртикарными высыпаниями. Многообразные формы поражений кожных покровов приходятся на фазу развернутых клинических проявлений системного васкулита.

Полиартралгии и артриты наблюдаются приблизительно у каждого второго больного с СЧС, особенно в период разгара системного васкулита. Полиартралгии часто сопровождаются миалгиями. Если миалгия - относительно частое проявление системного васкулита, то полимиозит практически не наблюдается у больных СЧС. В диагностике заболевания придается значение биопсии мышц, так как она может дать достаточно объективную информацию о системном васкулите.

Офтальмологические осложнения при этой форме васкулита встречаются редко. В литературе приводятся отдельные наблюдения за больными СЧС, у которых вследствие ишемии зрительного нерва развилась слепота.

К редким локализациям гранулемы относится урогенитальный тракт и простата, что явилось причиной развития анурии и обструктивной уропатии. У отдельных больных описаны случаи аутоиммунной гемолитической анемии и случаи тромбозов, тромбоэмболий.

В педиатрической практике эта форма системного васкулита встречается чрезвычайно редко. Описаны отдельные наблюдения развития СЧС у женщин в период беременности; назначенная терапия кортикостероидными препаратами обеспечила стойкую ремиссию и успешное родоразрешение. Однако описаны наблюдения, когда приходилось проводить искусственное родоразрешение из-за гибели плода.

Лабораторная диагностика

Эозинофилия периферической крови относится к числу эссенциальных признаков СЧС. Число эозинофилов превышает 1,5х109/л (в относительных величинах >10%), границы процентного содержания эозинофилов колеблются от 11 до 77%. Высокое содержание эозинофилов и клиническая картина приступов бронхиальной астмы делают диагноз СЧС более чем вероятным. С назначением глюкокортикостероидов содержание эозинофилов в периферической крови очень быстро снижается до нормального уровня, и их повышение может рассматриваться, как признак начинающегося обострения системного васкулита. Эозинофилия выявляется также при исследовании бронхоальвеолярного лаважа. В процессе терапии глюкокортикостероидами происходит, как уже говорилось выше, быстрое снижение числа эозинофилов в периферической крови, так же как и регрессия эозинофильной пневмонии, однако этот тип клеток продолжает сохраняться в альвеолярной порции лаважной жидкости. Высокое процентное содержание эозинофилов обнаруживают и при исследовании плеврального экссудата.

Эозинофилия

Обращает на себя внимание высокое содержание общего IgE , однако специфичность этого показателя для СЧС невысока.

Особое внимание в лабораторной диагностике васкулитов придается обнаружению антител ANCA . Повышенное содержание антител выявляется более чем у 67% больных. Необходимо подчеркнуть, что антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела (ANCA) являются классом антител, направленных против антигенов цитоплазмы полиморфонуклеарных нейтрофилов, главным образом протеиназы-3 (ПР3) и миелопероксидазы (МПО). При проведении теста с непрямой иммунофлюоресценцией различают цитоплазматические (C-ANCA) и перинуклеарные антитела (P-ANCA). При СЧС наиболее характерным является обнаружение перинуклеарных антител (P-ANCA) c антимиелопероксидазной активностью, реже выявляются цитоплазматические антитела (C-ANCA). У больных с гранулематозом Вегенера чаще выявляются повышенные титры антител с антипротеазной специфичностью (ПР3); при микроскопическом полиангиите чаще устанавливают повышенные концентрации перинуклеарных антител (P-ANCA); не выявляются они у больных с узелковым полиартериитом. Серологической диагностике придается большое значение не только в разделении клинических форм системных васкулитов, но и в оценке эффективности проводимой терапии.

Из других лабораторных тестов значение придают исследованию реакции оседания эритроцитов, которая у этой категории больных ускоряется, что в сочетании с гиперэозинофилией и повышенным содержанием иммуноглобулина класса Е имеет диагностическое значение. Редко выявляется анемия, могут определяться иммунные комплексы и ревматоидный фактор.

Принципиальное значение в лабораторной диагностике СЧС придается установлению факта гиперэозинофилии, повышению уровня общего IgE и перинуклеарных антител с антимиелопероксидазной активностью (P-ANCA).

Диагностика

Lanham et al. разработали диагностические критерии СЧС , которые включают бронхиальную астму, гиперэозинофилию > 10% и системные проявления васкулита, когда в патологический процесс экстрапульмонально вовлечено два или более органа. Эти критерии в последние годы были дополнены положительными тестами на содержание антител ANCA. Однако диагностика при кажущейся ясности синдрома остается затруднительной. Churg & Strauss привели наблюдения за больными без терапии глюкокортикостероидами, что позволило им описать естественное течение болезни, когда ее клинические проявления не были модифицированы под воздействием терапии гормональными препаратами. В современной клинической практике больные бронхиальной астмой получают уже на ранних этапах болезни ингаляционные кортикостероиды, а в случаях тяжелого течения к этой терапии добавляется и прием системных гормональных препаратов. Подобная тактика ведения больных оказывает существенное влияние на проявления СЧС. В этой ситуации особое внимание должно быть уделено больным с тяжелым течением бронхиальной астмы, с ее частыми рецидивами и нестабильным течением болезни. Синдром отмены глюкокортикостероидов может провоцировать трансформацию болезни в фазу системных проявлений васкулита и снижение эффективности гормональной терапии, наступившей вследствие развившейся к ним резистентности. В клинической практике описаны сочетанные формы васкулитов, что также усложняет диагностику СЧС. Так, дифференциальный диагноз затруднен у больных с гиперэозинофилией другой этиологии.

Причинные факторы СЧС

Естественно, возникает вопрос о причинных факторах, приводящих к развитию СЧС. Большое внимание всегда уделялось связи предшествующих инфекционных заболеваний и развития первичного системного васкулита. Авторы инфекционной гипотезы исходят из того, что вирусы и бактерии могут способствовать повреждению эндотелиальных клеток, повышенной выработке иммунных комплексов, экспрессии генов цитокинов, ответственных за продукцию адгезивных молекул. С бактериальными антигенами связывают процесс амплификации таких аутоантигенов, как протеиназа-3 (ПР3). Таким образом, появление антител класса ANCA связывают с аутоиммунным процессом.

Вирусная теория возникновения васкулитов всегда оставалась в центре внимания. Васкулиты часто ассоциируют с персистенцией вирусов гепатита B и С, а также с вирусом иммунодефицита первого типа. При СЧС часто обнаруживаются антитела к вирусу гепатита B, однако судить о причинной связи достаточно сложно; больше склоняются к тому, что это независимые патологические процессы.

Наибольшее распространение получила концепция, основанная на факте установления повышенной продукции антител класса ANCA. Это группа аутоантител направлена против различных цитоплазматических антигенов. В цитоплазме нейтрофилов обнаружены: миелопероксидаза, эластаза, катепсин G, лизосомы, лактоферрин, дефензины, азуросидин и другие соединения. Однако диагностическое значение имеют только антитела к цитоплазме нейтрофилов (C-ANCA), перинуклеарные антитела (P-ANCA) и антитела с миелопероксидазной и протеиназной-3 специфичностью. С ними связывают повышение проницаемости мембран нейтрофилов, и они рассматриваются в качестве биологических маркеров васкулитов. Механизм их образования остается мало изученным. Существует связь между образованием адгезивных молекул, повреждением эндотелиальных клеток, с одной стороны, и повышенным образованием антинейтрофильных антител (ANCA). Разработана экспериментальная модель, при которой воспроизводится повышенный синтез ANCA. Силикон-содержащие соединения при их введении в организм животных стимулируют образование антинейтрофильных антител. Предполагается, что этот процесс опосредуется через воспалительную активность нейтрофилов. Большую роль играет генетическая предрасположенность к формированию воспалительных реакций сосудов, протекающих с участием антинейтрофильных антител. Так, установлено, что при дефиците ингибитора трипсина происходит повышенное образование ANCA cо специфичностью к протеиназе-3.

Склонность к аллергическим реакциям в семьях, где есть больные системными васкулитами, также подтверждает роль наследственной предрасположенности к подобного рода патологическим состояниям. Развитие СЧС наблюдалось после специфической иммунотерапии или вакцинации (Guillevin et al.). Предполагается, что развитие нежелательных реакций произошло вследствие антигенного раздражения аллергенами или бактериальными антигенами иммунной системы у больных бронхиальной астмой.

Особого внимания заслуживает описание СЧС у больных бронхиальной астмой, которые находились на лечении зафирлукастом. Ингибиторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст) относительно недавно стали применяться при лечении бронхиальной астмы. В американскую фармакопею пришло сообщение о восьми больных, у которых после приема зафирлукаста развился СЧС (1999). Однако осталась неясной природа васкулита, так как больные, принимавшие этот препарат, имели тяжелое течение бронхиальной астмы. Поэтому естественно возник вопрос, не являлись ли эти пациенты исходно больными васкулитом, который проявился при снижении поддерживающей дозы системных глюкокортикостероидов. В последнее время появились единичные сообщения о том, что после приема другого препарата этого класса (монтелукаст) также развились симптомы системного васкулита. В настоящее время врачам не рекомендуется назначать высокие дозы этих препаратов при тяжелом течении бронхиальной астмы, особенно в тех клинических случаях, когда возникает подозрение на СЧС. При анализе историй болезни больных бронхиальной астмой с развитием побочных реакций на прием зафирлукаста было обращено внимание, что у большинства из них выявлялись признаки дилатационной кардиомиопатии.

Лечение и прогноз СЧС

Прогноз при СЧС может быть неблагоприятным, если больные не получают адекватного лечения. В первую очередь, если своевременно не назначена терапия системными глюкокортикостероидами, которые помогают быстро и эффективно. Начальная доза достаточно большая и составляет 1 мг/кг преднизолона в сутки, в последующем (через месяц от начала терапии) ее быстро снижают. Курс терапии глюкокортикостероидами рассчитан на 9-12 месяцев.

Рекомендуется осуществлять тщательный контроль за клиническим состоянием больных, исходя из того, что СЧС относится к числу системных васкулитов. В фокусе внимания врача должны быть все возможные проявления болезни: центральная и периферическая нервная система, верхний и нижний отделы дыхательных путей, сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт, урогенитальный тракт, зрение и т.д. Проводятся повторные исследования периферической крови и контролируются уровень эозинофилов, скорость оседания эритроцитов. Отсутствуют четкие рекомендации о динамическом наблюдении за уровнем ANCA, которым придается такое большое значение при первичной диагностике васкулита. Стойкая клиническая ремиссия и позитивные лабораторные показатели позволяют перейти на альтернирующую схему приема глюкокортикостероидов. Однако в клинической практике встречаются больные, у которых развивается резистентность к терапии кортикостероидами, что, в конечном счете, приводит к обострению заболевания.

Оптимизация противовоспалительной терапии может быть достигнута за счет сочетанного назначения глюкокортикостероидов и циклофосфамида . Последний назначают из расчета 2 мг на кг массы тела в день. Терапия рассчитана на год; дозу циклофосфамида следует корректировать в зависимости от функции почек и показателей белой крови.

При тяжелых обострениях СЧС показано проведение плазмафереза ; с его применением связывают снижение побочных эффектов, которые развиваются вследствие высоких доз глюкокортикостероидов и циклофосфамида. При жизнеугрожающих обострениях первичного системного васкулита показано проведение пульс-терапии метилпреднизолоном (15 мг/кг внутривенно вводится в течение одного часа на протяжении 3-6 дней). Некоторые авторы с успехом применили сочетание метилпреднизолона и циклофосфамида в виде пульс-терапии (Cottin, Cordier).

Прогностическим фактором течения и исхода СЧС является полиорганное поражение; особенно неблагоприятен прогноз при вовлечении в процесс системного васкулита сердца и почек. Так, Guillevin et al. к неблагоприятному прогнозу относят больных, у которых суточная протеинурия превышает 1 г в день и сывороточный креатинин более 140 мкмоль/л. К прогностически неблагоприятным факторам следует отнести и поражение центральной нервной системы, и желудочно-кишечного тракта. Однако следует подчеркнуть, что прогноз течения и исхода СЧС значительно улучшился при ведении этой категории больных на сочетанной терапии глюкокортикостероидами и циклофосфамидом. Основным положением в современном ведении первичных системных васкулитов остается принцип ранней диагностики заболевания и профилактики инфекционных и ятрогенных осложнений. Наиболее опасным осложнением является развитие пневмонии, этиологическим фактором которой чаще всего выступает Pneumocystis carini . Больным, находящимся на комбинированной терапии глюкокортикостероидами и циклофосфамидом, с целью профилактики пневмонии рекомендуется принимать триметоприм/сульфаметоксазол по 960 мг в сутки трижды в течение недели.

Другие ANCA-ассоциированные васкулиты

Терапевтические подходы к лечению больных СЧС мало чем отличаются от таковых при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиангиите. Однако клиническая картина каждой из указанных форм первичного системного васкулита имеет целый ряд особенностей.

Так, при гранулематозе Вегенера одним из ведущих признаков является поражение ЛОР-органов. Типичным для этой формы васкулита является развитие «седловидного носа», что происходит из-за некротического процесса с локализацией в хрящевой части носа. В легочной ткани более чем у 85% больных выявляются гранулемы. Следует подчеркнуть, что их локализация может быть самой разнообразной. Однако при гранулематозе Вегенера даже у тех больных, у которых обнаружены признаки поражения легких, бронхиальная астма не встречается, что может служить важным дифференциально-диагностическим признаком, отличающим гранулематоз Вегенера от СЧС. Серологическая диагностика имеет большое значение в постановке диагноза гранулематоза Вегенера. Положительные тесты на антитела ANCA (особенно C - ANCA/ PR3 - ANCA или P - ANCA/MPO - ANCA) свидетельствуют об осложненном течении болезни, когда выражены проявления некротического васкулита и в патологический процесс вовлечены многие органы.

Третьей формой первичного системного васкулита, ассоциированной с ANCA антителами, является микроскопический полиангиит . Его отлич