Что такое печеночный холестаз. Холестаз — симптомы и лечение, фото и видео. Основные причины появления
Холестаз – заболевание, вызванное нарушением вывода желчи, диагностируется чаще всего у мужчин, перешагнувших сорокалетний рубеж. Однако патология может развиваться и у женщин, особенно в период беременности.
Болезнь не имеет широкого распространения, но ее течение может вызвать серьезные проблемы со здоровьем, например, . Холестаз опасен тем, что его диагностика на ранних сроках затруднена из-за отсутствия ярко выраженной симптоматики. Следовательно, своевременно начать лечение удается не всегда.
Каковы механизмы возникновения холестаза, что это такое и как лечить эту патологию, узнаете из нашей статьи.
Образование желчи проходит в несколько этапов:
- Нужные организму компоненты усваиваются из крови;
- Синтезируются новые «составляющие», которые доставляются в клетки гепатоцитов;
- Уже сформировавшаяся желчь попадает в желчные протоки, где завершается ее образование;
- Желчь проходит в двенадцатиперстную кишку.
Холестаз появляется, когда замедляется или полностью прекращается вывод желчи. Связано это с двумя причинами:
- В печеночной ткани нарушается синтезирование желчи;
- Прерывается транспортировка желчи по протокам.
В процессе того, как заболевание развивается, в организме начинается обратный процесс: в кровь и гепатоциты печени проникают вещества, которые у здорового человека должны выводиться вместе с желчью.
Чаще всего специалисты применяют по отношению к патологии термин «холестазный синдром». Связано это с тем, что капли желчи могут собираться как в клетках печеночной ткани (внутрипеченочный холестаз), так и в желчных протоках, или же в паренхиме печени (внепеченочный холестаз).
Изменения в структуре печеночной ткани, провоцируемые патологией, в зависимости от вида и времени воздействия, носят как обратимый, так и необратимый характер.
Их можно условно разделить на 3 группы:
- Начало патологического процесса . Болезнь развивается в течение нескольких дней. Ультраструктурные изменения носят потенциально обратимый характер.
- Развернутая стадия . Изменения носят гистологический характер и проявляются в увеличении капилляров желчи, появлении тромбов в сосудах, гибели ворсинок, находящихся на каналикулярной мембране. В этот период начинается повреждение мембран клеток, что негативным образом отражается на их проницаемости.
- Хронический холестаз . Все вышеназванные проявления болезни провоцируют развитие необратимых изменений: желчные инфаркты, обширные зоны склероза, микроабсцессы. Развивается дуктопения, при которой желчные протоки постепенно исчезают.
Если персистирующая форма болезни сочетается с воспалительными процессами и соответствующими реакциями в соединительной ткани, нарушения печеночной ткани становятся необратимыми.
При отсутствии соответствующего лечения холестаза на протяжении месяцев или даже лет под воздействием патологических изменений у пациента развивается или цирроз печени.
Медики придерживаются мнения, что любые патологические изменения в области печени могут иметь комплексное течение с холестазом. Диагностикой и лечением болезни занимается гастроэнтеролог. Чаще всего терапия носит консервативный характер.
Однако в запущенных и сложных случаях без хирургического вмешательства обойтись нельзя, поэтому в этом случае спасать печень, а иногда и жизнь пациента будут хирурги.
Формы холестаза
Заболевание имеет две формы, которые различают в зависимости от локализации повреждений:
- Внепеченочная;
- Внутрипеченочная.
Внепеченочная форма характеризуется повреждением желчных протоков, то есть оно не затрагивает ткани самой печени. Повреждения могут иметь разные проявления: изменения структуры, ухудшение проходимости и другие.
При внутрипеченочной форме локализация повреждений может отличаться:
- Изменения в функционировании гепатоцитов (интралобулярная гепатоцеллюлярная форма);
- Нарушения в канальцах (интралобулярная каналикулярная форма);
- Патология внутрипеченочных протоков (экстралобулярная или дуктулярная форма).
Также заболевание может иметь разный характер проявлений. По этому принципу выделяют 3 типа холестаза, основные характеристики которых представлены в таблице:
Течение болезни может протекать как в острой, так и хронической форме. Более того, патологические изменения могут сопровождаться желтушными симптомами, а могут развиваться без них.
Существует еще рад специфических характеристик, по которым проводят разделение холестаза на следующие группы:
- Парциальный холестаз (диагностируется уменьшение желчной секреции);
- Диссоцианный холестаз (наблюдается отставание в выработки некоторых компонентов желчи);
- Тотальный холестаз (нарушена транспортировка желчи в кишечник).
Провоцирующие факторы
«Запустить» заболевание может очень много факторов, каждый из которых имеет специфические особенности.
Как правило, причины холестаза кроются в процессах инфекционного или воспалительного характера в печени. Любое токсическое отравление (например, алкоголем или медикаментозными препаратами) способствуют развитию патологии.
Особая роль в появлении болезни отводится кислотам желчи, так как они провоцируют изменения в печени на уровне клеток одновременно с появлением холестаза. Желчные кислоты имеют разную степень токсичности, от которой зависит степень повреждений.
Принято условно разделять влияние всех болезней, которые являются базой для развития холестаза, на 2 большие категории:
1 . Патологии, провоцирующие нарушение образование желчи. К ним относятся такие факторы:
2 . Патологии, затрудняющие движение и вывод желчи:
- Болезнь Кароли;
- Билиарная атрезия;
- Лимфогранулематоз;
- Билиарный первичный цирроз;
- Саркоидоз;
- Туберкулез;
- Склерозирующий первичный .
Нарушения эндогенной категории вызывают холестаз у беременных, а сердечная недостаточность часто провоцирует каналикулярный и гепатоцеллюлярный холестаз. Последние два вида болезни провоцируют возникновение поражений мембранных систем, которые отвечают за транспортировку желчи.
Симптоматика
Признаки холестаза проявляются за счет увеличенного содержания составляющих желчи во всех тканях организма: их концентрация приводит к появлению процессов патологического характера на уровне не только печени, но и всех органов. Следствия этих процессов демонстрируют клинические проявления патологии и изменения лабораторных показателей.
Синдромы холестаза формируются под воздействием 3 факторов:
- Чрезмерная концентрация желчи в кровяном русле и тканях органов;
- Уменьшение выработки желчи или ее отсутствие в кишечнике;
- Уровень воздействия составляющих желчи и ее токсических отходов на клетки печени.
То есть, симптомы и лечение холестаза зависят от основной болезни, спровоцировавшей его, а также уровня недостаточности клеток печени и функции выводимости гепатоцитов.
Первыми признаками патологии, независимо от формы ее проявления, выступают зуд на коже и нарушения в процессах пищеварения.
Хроническая форма заболевания имеет ярко выраженную симптоматику:
Важным симптомом патологии является обесцвечивание каловых масс. Кал теряет цвет из-за того, что к нему примешивается большое количество жира, ведь кишечное всасывание нарушено. Более того, в просвете кишечника не хватает солей кислот желчи, которые обеспечивают правильное и быстрое всасывание нужных витаминов и жиров. Именно этот фактор способствует проявлению желтухи.
Ахоличный кал приобретает характерный зловонный запах, жидкую консистенцию и объем.
Изменения цвета каловых масс позволяют отследить динамику патологических изменений в желчных путях, которая может иметь 3 вида:
- Полная;
- Интермиттирующая;
- Разрешающаяся.
Резкая потеря жидкости, а с ней и жирорастворимых кислот – последствия ахолии, которые приводят к быстрому снижению веса.
Уже на начальных этапах болезни в организме остро ощущается нехватка витамина К. При хронической форме стремительно падает содержание витамина А. Поэтому человек теряет способность ориентироваться в темноте. Также организм остро ощущает нехватку витаминов Е и Д.
Холестатический остеопороз при недостатке витамина D
Дефицит витамина Д приводит к проблемам в костной системе, вызывая остеопороз или остеодистрофию. Пациент ощущает сильнейшие боли, локализованные в области поясницы или груди. Недостаточное количество этого витамина провоцирует постоянные переломы, возникающие даже при незначительных механических повреждениях. К тому же плохая усвояемость кальция вызывает многочисленные изменения в костной ткани, что также влияет на ее истончение.
Также холестатический остеопороз провоцируют некоторые гормоны и факторы внешнего порядка (малоподвижный образ жизни, несбалансированное питание, малая мышечная масса).
Еще одним характерным симптомом холестаза является развитие на кожных покровах желтых пятен, которые образуются из-за скопления под кожей холестерина.
Располагаются эти опухолевидные образования на лице, груди, спине или шее. Возможно их появление на ладонях или под грудными железами.
Ксантомы могут самостоятельно исчезать с кожных покровов при условии снижения показателей холестерина.
Ксантелазмы являются разновидностью ксантом. Однако эти бляшки располагаются преимущественно на веках или в области глаз.
Из-за нарушений всасывания меди и ее обменов начинается разрастание фиброзной ткани.
В хронической форме патологии симптоматика не имеет ярко выраженных черт. Например, зуд при холестазе часто ошибочно принимают за проявления аллергических реакций или дерматита.
При изменениях в печеночной ткани зуд усиливается вечером или после принятия душа.
Методы диагностики
Диагностика патологии начинается с визуального осмотра гастроэнтерологом кожных покровов пациента и пальпации печени.
Врач попросит сообщить обо всех сопутствующих заболеваниях и назначит ряд лабораторных исследований. Анализы при холестазе являются неотъемлемой частью диагностики.
К ним относятся:
- Общий анализ крови;
- Биохимический анализ крови;
- Анализ мочи.
Обязательными для диагностики являются инструментальные методы.
Например, на УЗИ можно отследить увеличение размеров органа, а также наличие или отсутствие изменений в структуре желчного пузыря и его протоков.
В зависимости от целей диагностических исследований могут быть использованы такие аппаратные методы:
Часто используют биопсию, когда для исследования иссекается кусочек ткани печени. Однако такой способ диагностики используется только при внутрипеченочной форме патологии.
Принципы лечения
Чем лечить проявления холестаза, определит гастроэнтеролог после детального обследования и выявления сопутствующего заболевания.
Терапию начинают с использования строгой диеты . Она предусматривает ограничение употребления в пищу нейтральных жиров. Ее заменяют продуктами, в которых есть жиры растительного происхождения. Эта замена необходима, потому что растительные жиры могут всасываться без помощи желчных кислот.
Если холестат спровоцировал цирроз, чаще всего используют урсодезоксихолевую кислоту. Этот препарат доказал свою эффективность при склерозирующем холангите, а также при изменениях в печени из-за алкоголизма.
Для снижения уровня холестерина используют холестатики, проявления зуда снимают Колестипол или Холестирамин.
В качестве симптоматической терапии назначают витаминные комплексы, антиоксиданты, антигистаминные средства. В том случае, если ток желчи нарушен механическим препятствием, лечение проводят с помощью хирургических методов.
Важным этапом на пути к выздоровлению является реабилитационный период. В это время пациент должен стимулировать естественные защитные силы своего организма. С этой целью применяют лечебный массаж и физкультуру, процедуры физиотерапии.
Если заболевание было диагностировано вовремя, было назначено грамотное лечение, адекватное стадии и виду холестаза, можно добиться стойкой ремиссии или полного излечения пациента.
Однако после пройденного курса лечения важно соблюдать профилактические меры, которые позволят сохранить естественное функционирование печени и желчных протоков еще длительное время.
Профилактика холестаза включает в себя следующие мероприятия:
- Сбалансированное питание;
- Наличие в рационе жиров растительного происхождения;
- Исключение жареных, острых и копченых блюд, алкоголя;
Своевременное обращение к медикам для лечения патологических изменений, связанных с повреждением печени и нарушением оттока желчи, позволит избежать серьезных нарушений в организме, которые проявляются в развитии холестаза.
Судя по тому, что вы сейчас читаете эти строки - победа в борьбе с заболеваниями печени пока не на вашей стороне...
И вы уже думали о хирургическом вмешательстве? Оно и понятно, ведь печень - очень важный орган, а его правильное функционирование- залог здоровья и хорошего самочувствия. Тошнота и рвота, желтоватый оттенок кожи, горечь во рту и неприятный запах, потемнение мочи и диарея... Все эти симптомы знакомы вам не понаслышке.
Но возможно правильнее лечить не следствие, а причину? Рекомендуем прочитать историю Ольги Кричевской, как она вылечила печень...
Недуг, характеризующийся уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Такое заболевание желудочно-кишечного тракта может появиться в результате различных нарушений в организме и поэтому многие врачи используют термин «синдром холестаза».
Какие заболевания приводят к холестазу?
Все причинные болезни, приводящие к возникновению холестаза, можно разделить на две большие группы. Первая - те, что связаны с нарушением правильной секреции желчи (алкогольные и токсические поражения , вирусные гепатиты и т.д.). Вторая группа - связанные с нарушением оттока желчи (билиарный первичный цирроз, билиарная атрезия и другие).
Два вида
Холестаз - что это? Уменьшение или абсолютное прекращение выделения желчи. Участок, где возникает препятствие к выделению желчи - между и печенью. Желчь не поступает в кишку, но печень все так же продолжает производить билирубин, попадающий в кровоток. Различают два основных вида: внутрипеченочный холестаз и внепеченочный. Причинами первого могут быть:
- эндокринные заболевания;
- нарушения обмена веществ;
- гепатиты;
- отравление печени продолжительным приемом медикаментов;
- генетические нарушения;
- у женщин измененный уровень гормонов во время беременности.
Внепеченочный холестаз - что это? Это тоже нарушение оттока желчи, но в результате механических препятствий:
- сужение желчных протоков;
- камни в желчном пузыре;
- опухолевые заболевания поджелудочной железы, желчных протоков;
- панкреатит.
Признаки холестаза
Основной симптом - кожный зуд, особенно проявляющийся в вечернее и ночное время суток. Поэтому больные холестазом часто бывают агрессивны и раздражительны. Помимо этого, основные симптомы - потемнение мочи, увеличение размеров печени. Бывает, что пациенты жалуются на боли в суставах. Хронический холестаз - что это? Затянувшееся заболевание отмечается пигментацией ввиду накопления большого количества меланина в коже. Под кожей может накапливаться холестерин и тогда около молочных желез, вокруг глаз, на ладонях, спине, образуются ксантомы.
Как лечить?
Разобравшись в симптомах, через которые проявляет себя холестаз (что это такое, мы уже рассмотрели), теперь разберемся в том, как его лечить. Диета - это основное. Больной обязан начать следить за количеством употребляемых нейтральных и животных жиров (до сорока грамм в сутки). Необходимо начать читать этикетки на продуктах питания, содержащих эти жиры, и исходя из этого нужно сформировать правильный рацион питания. Жареную пищу рекомендуется ограничить, а алкоголь, консервы, кофе и копчености исключить совсем. Помимо соблюдения диеты нужно пройти медикаментозное лечение, которое назначит врач в зависимости от особенностей и уровня тяжести течения болезни. Лечение базируется на приеме гепатопротекторов, защищающих все клетки печени и способствующих свободному поступлению желчи. Кожный зуд лечат препаратами на основе холестирамина. Как лечат внепеченочный вид холестаза? В основном это оперативное вмешательство.
Болезнь вызывает потенциально обратимые изменения в структуре желчевыводящих каналов:
- расширение желчных капилляров;
- повреждение мембран гепатоцитов;
- формирование желчных тромбов.
При запоздалом лечении пораженные органы отекают, возникает склероз, омертвение тканей, абсцессы и т.д. В случае перехода холестаза в хроническую форму патологические изменения приобретают необратимый характер. Это чревато повреждением паренхимы печени – , билиарным циррозом.
Виды патологии
Холестатический синдром вызывается разными причинами, от которых зависят особенности течения и методы лечения.
При подозрении на холестаз следует обратиться к гастроэнтерологу. Он изучит симптомы, проведет пальпацию на предмет увеличения печени и выдаст направление на анализы.По локализации патологических изменений выделяют такие виды холестаза:
- внутрипеченочный – вызван сбоями в синтезе или экскреции желчи в желчные капилляры;
- внепеченочный – спровоцирован застоем желчных ферментов и кислот на уровне желчевыводящей системы.
По выраженности симптомов и характеру течения различают 2 типа клинико-лабораторного синдрома:
- острый – сопровождается бурной симптоматикой с выраженными болями и , которые появляются внезапно;
- хронический – симптоматика нарастает медленно и выражена слабо, но в периоды обострения не отличается от проявлений острого холестаза.
По наличию дополнительных признаков и патологических изменений болезнь бывает:
- желтушной;
- безжелтушной;
- с цитолизом (разрушение клеточных структур);
- без цитолиза.
Очень часто причиной болезни становятся первичный склерозирующий , сердечная недостаточность и другие патологии. По механизму появления различают три формы холестаза:
- диссоциативная – уменьшение выделения отдельных компонентов желчи (холестерола, билирубина, фосфолипидов);
- парциальная – понижение объема выделяемой желчи;
- тотальная – прекращение поступления желчи в тонкий кишечник.
Точная формулировка диагноза облегчает выбор способов лечения. Поэтому для определения формы холестатического синдрома пользуются такой классификацией:
- функциональный – уменьшение объема желчных компонентов (воды, липидов, пигментов) в сочетании с ухудшением тока желчи по внутрипеченочной или желчевыделительной системе;
- клинический – компоненты желчи, которые проникают в ЖКТ в нужном количестве, накапливаются в крови;
- морфологический – скопление желчных ферментов, фосфолипидов и других компонентов во внутрипеченочных каналах, которое приводит к гибели гепатоцитов.
Морфологический холестаз опасен серьезными осложнениями. Без адекватной терапии вызывает массовое разрушение печеночных клеток, из-за чего возникает фиброз и цирроз.
Причины холестаза
Причины внутрипеченочного и внепеченочного холестаза различаются. В первом случае патология вызвана замедлением или прекращением синтеза желчи, ухудшением ее транспорта в желчные сосуды. К возможным причинам относятся:
- внутриутробные инфекции;
- синдром Алажиля;
- хромосомные болезни;
- сердечная недостаточность;
- муковисцидоз;
- гипотиреоз;
- цирроз печени;
- сепсис.
Внутрипеченочная форма холестаза появляется на фоне заболеваний печени и печеночных каналов. Лечение направлено на восстановление функций пораженного органа и его придатков. При внепеченочной форме причина возникновения механического препятствия кроется в обтурации (сужении) протоков желчевыделительной системы. К провоцирующим факторам холестаза относят:
- в желчевыделительных каналах;
- нарушение сократительной активности желчных каналов;
- закупорку протоков новообразованиями, кистами;
- передавливание желчных каналов ;
- желчевыделительных путей.
У женщин холестаз вызывается гормональными сбоями, и токсическим отравлением печени при беременности.
Застою желчи в желчном пузыре способствуют слишком продолжительные перерывы между приемами пищи.
Патологические изменения провоцируют и метаболические болезни, цирроз или склерозирующее поражение желчных каналов (холангит).
Как проявляется болезнь
Клинические и лабораторные проявления холестаза возникают на фоне скопления желчи в печеночных клетках, канальцах, крови. Выраженность симптоматики определяется причинами, степенью нарушения функций печени. Методы терапии также зависят от стадии болезни, серьезности нарушений в работе органов.
Вне зависимости от типа и причинных факторов, выделяют общие признаки холестаза:
- обесцвечивание кала;
- ухудшение пищеварения;
- горечь во рту;
- отсутствие аппетита;
- проблемы с дефекацией;
- общая слабость, сонливость, раздражительность;
- головокружение;
- изжога;
- метеоризм;
- рвотные позывы.
У 80% пациентов возникают кожные проявления холестаза – сильный , желтизна кожи. Неприятные ощущения усиливаются в вечерние часы, после контакта с водой или приема пищи. Они возникают из-за проникновения из желчи в сыворотку крови.
Диагностика холестаза
Для выявления патологических процессов в организме проводят . По результатам диагностики оценивается состояние пациента, подходящие методы лечения. При постановке диагноза гастроэнтеролог учитывает данные таких диагностических процедур:
- общий и биохимический анализы крови;
- МРТ или КТ печени;
- панкреатохолангиография.
Если желчные ферменты в крови присутствуют в большом количестве, холестаз вызван нарушением транспорта, а не биосинтеза желчи. После определения причины холестатического синдрома составляется схема лечения. При необходимости оперативного вмешательства больной проходит консультацию хирурга.
Как лечить холестаз
Лечение холестаза предполагает использование целого комплекса терапевтических мероприятий. Консервативной терапией предусмотрен прием препаратов, физиотерапевтические процедуры, лечебная диета. При механической непроходимости желчевыделительных путей прибегают к оперативному вмешательству – малоинвазивным или радикальным операциям.
– одна из ключевых составляющих консервативного лечения. Чтобы улучшить пищеварение и работу печени, переходят на дробное питание маленькими порциями до 7 раз в сутки.
Из рациона придется исключить жареные и жирные блюда, бульоны из мяса, газированные напитки. Употреблять следует только теплую пищу.
При диагнозе холестаз печени требуется включить в рацион:
- нежирное отварное мясо;
- овощные супы;
- маложирные кисломолочные продукты;
- запеченные овощи;
- фрукты в виде киселей, морсов, компотов;
- гречневую и пшеничную кашу;
- нежирную речную рыбу.
При внепеченочной форме болезни нужно строго соблюдать диету. Во время лечения следует отказаться от таких продуктов:
- борщи;
- копчености;
- сливки;
- жирное мясо;
- яйца;
- маринованные овощи;
- жареная картошка;
- сало;
- кофе;
- алкоголь;
- кондитерские изделия;
- грибные бульоны.
Если холестатический синдром вызван дискинезией или камнями в желчевыводящих каналах, соблюдают в течение всей жизни. Ее нарушение чревато обострением болезни и необходимостью оперативного вмешательства.
Медикаментозная терапия
Консервативное лечение предполагает прием препаратов, которые защищают гепатоциты от разрушения, ускоряют синтез желчи и улучшают проходимость желчевыделительной системы. В схему терапии включаются такие таблетки:
- Урсохол – препятствует синтезу холестерина, образованию , разрушению гепатоцитов солями желчных кислот;
- Солу-Медрол – ликвидирует воспаление, устраняет кожный зуд, уменьшает отечность за счет укрепления стенок сосудов;
- Холестирамин – снижает в крови концентрацию компонентов желчи, купирует кожный зуд;
- Гептрал – ускоряет восстановление гепатоцитов, стимулирует отток желчи, уменьшает концентрацию токсинов в тканях;
- Викасол – ускоряет свертывание крови при внутренних кровотечениях.
Также для лечения используют поливитаминные комплексы (Компливит, Центрум, Витрум) с витаминами группы В, Е и А. Они улучшают работу внутренних органов, стимулируют обмен веществ, синтез и транспорт желчных кислот.
Хирургическое лечение
В 35-45% случаев для полного устранения холестатического синдрома требуется хирургическое лечение. Для восстановления оттока желчи в тонкий кишечник используются следующие методы:
- рассечение стриктуры – иссечение суженной части желчевыводящего канала;
- папиллэктомия – вырезание дуоденального соска, который находится в зоне соединения 12-перстной кишки с желчным каналом;
- дилатация стриктуры – расширение внепеченочных каналов металлическими или пластиковыми кольцами;
- холецистэктомия – через маленькие проколы в животе (лапароскопическая операция) или большой разрез в области правого подреберья (радикальная операция).
Хирургическое лечение приносит быстрое облегчение, восстановление работы печени и желчевыделительной системы.
Народные методы
Лечение народными средствами направлено на устранение воспаления, восстановление функций печени, снятие отека с желчных протоков.
Для борьбы с внутрипеченочным и внепеченочным холестазом применяются:
- березовые листья;
- трава зверобоя;
- кукурузные рыльца;
- плоды шиповника;
- солодковый корень;
- перечная мята;
- корень цикория;
- сок алоэ;
- трава чистотела;
- цветки ромашки;
- сок редьки.
Для достижения терапевтического эффекта отвары и настои принимают внутрь в течение минимум 1-2 месяцев. проводится только по рекомендации гастроэнтеролога.
Последствия болезни
Холестатический синдром опасен серьезными осложнениями. Запоздалое или неправильное лечение приводит к таким последствиям:
- гемералопия (куриная слепота);
- внутренние кровотечения;
- абсцесс желчного;
- фиброз и ;
- холангит;
- остеопороз;
- коматозное состояние;
- летальный исход.
Наиболее грозные осложнения появляются при цирротических изменениях в печеночной ткани – , бактериальный перитонит. Несвоевременное лечение в 97% случаев приводит к смерти.
Прогноз и профилактика
При адекватном лечении и поддерживающей терапии добиваются полного излечения или стройкой ремиссии. Чтобы предупредить обострения, нужно:
- заниматься спортом;
- рационально питаться;
- лечить печеночные патологии;
- отказаться от алкоголя;
- проходить ежегодный осмотр у гастроэнтеролога.
В случае изменения образа жизни и соблюдения рецидивы холестаза возникают редко. При первых же признаках обострения проходят консервативное или хирургическое лечение болезни.
Литература
- Черенков, В. Г. Клиническая онкология: учеб. пособие для системы последиплом. образования врачей / В. Г. Черенков. – Изд. 3-е, испр. и доп. – М.: МК, 2010. – 434 с.: ил., табл.
- Ильченко А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 880 с: ил.
- Тухтаева Н. С. Биохимия билиарного сладжа: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Институт гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан. Душанбе, 2005
- Литовский, И. А. Желчнокаменная болезнь, холециститы и некоторые ассоциированные с ними заболевания (вопросы патогенеза, диагностики, лечения) / И. А. Литовский, А. В. Гордиенко. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2019. - 358 с.
- Диетология / Под ред. А. Ю. Барановского - Изд. 5-е – СПб.: Питер, 2017. - 1104 с.: ил. - (Серия «Спутник врача»)
- Подымова, С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. - Изд. 5-е, перераб. и доп. - Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2018. - 984 с.: ил.
- Шифф, Юджин Р. Введение в гепатологию / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина, А.О. Буеверова, М.В. Маевской. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 704 с. – (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
- Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. – СПб.: «Издательство Диалект»; М.: «Издательство БИНОМ», – 2005. – 864 с.: ил.
- Гастроэнтерология: Справочник / Под ред. А.Ю. Барановского. – СПб.: Питер, 2011. – 512 с.: ил. – (Серия «Национальная медицинская библиотека»).
- Лутай, А.В. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения: Учебное пособие / А.В. Лутай, И.Е. Мишина, А.А. Гудухин, Л.Я. Корнилов, С.Л. Архипова, Р.Б. Орлов, О.Н. Алеутская. – Иваново, 2008. – 156 с.
- Ахмедов, В.А. Практическая гастроэнтерология: Руководство для врачей. – Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. – 416 с.
- Внутренние болезни: гастроэнтерология: Учебное пособие для аудиторной работы студентов 6 курса по специальности 060101 – лечебное дело / сост.: Николаева Л.В., Хендогина В.Т., Путинцева И.В. – Красноярск: тип. КрасГМУ, 2010. – 175 с.
- Радиология (лучевая диагностика и лучевая терапия). Под ред. М.Н. Ткаченко. – К.: Книга-плюс, 2013. – 744 с.
- Илларионов, В.Е., Симоненко, В.Б. Современные методы физиотерапии: Руководство для врачей общей практики (семейных врачей). – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. – 176 с.: ил.
- Шифф, Юджин Р. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей: пер. с англ. под ред. Н. А. Мухина, Д.Т. Абдурахманова, Э.З. Бурневича, Т.Н. Лопаткиной, Е.Л. Танащук. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 480 с. – (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
- Шифф, Юджин Р. Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей: пер. с англ. под ред. В.Т. Ивашкина, С.В. Готье, Я.Г. Мойсюка, М.В. Маевской. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 201й. – 592 с. – (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
- Патологическая физиология: Учебник для студентов мед. вузов / Н.Н. Зайко, Ю.В. Быць, А.В. Атаман и др.; Под ред. Н.Н. Зайко и Ю.В. Быця. – 3-е изд., перераб. и доп. – К.: «Логос», 1996. – 644 с.; ил.128.
- Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Билибин Д.П. Демуров Е.А. Патологическая физиология. – М.: ОАО «Издательство «Экономика», 1999. – 616 с.
- Михайлов, В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 2001. – 704 с.
- Внутренняя медицина: Учебник в 3 т. – Т. 1 / Е.Н. Амосова, О. Я. Бабак, В.Н. Зайцева и др.; Под ред. проф. Е.Н. Амосовоой. – К.: Медицина, 2008. – 1064 с. + 10 с. цв. вкл.
- Гайворонский, И.В., Ничипорук, Г.И. Функциональная анатомия органов пищеварительной системы (строение, кровоснабжение, иннервация, лимфоотток). Учебное пособие. – СПб.: Элби-СПб, 2008. – 76 с.
- Хирургические болезни: Учебник. / Под ред. М. И. Кузина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. – 992 с.
- Хирургические болезни. Руководство по обследованию больного: Учебное пособие / Черноусов А.Ф. и др. – М.: Практическая медицина, 2016. – 288 с.
- Alexander J.F., Lischner M.N., Galambos J.T. Natural history of alcoholic hepatitis. 2. The longterm prognosis // Amer. J. Gastroenterol. – 1971. – Vol. 56. – P. 515-525
- Дерябина Н. В., Айламазян Э. К., Воинов В. А. Холестатический гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение // Ж. акуш. и жен. болезн. 2003. №1.
- Pazzi P., Scagliarini R., Sighinolfi D. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and gallstone disease prevalence: a case-control study // Amer. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 93. – P. 1420–1424.
- Мараховский Ю.Х. Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1994. – T. IV, № 4. – С. 6–25.
- Higashijima H., Ichimiya H., Nakano T. et al. Deconjugation of bilirubin accelerates coprecipitation of cholesterol, fatty acids, and mucin in human bile–in vitro study // J. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 31. – P. 828–835
- Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: ГЕОТАР Медицина, 1999. – 860 с.
- Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Желчнокаменная болезнь. – М.: Изд. дом «Видар-М», 2000. – 150 с.
- Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Рус. мед. жур. – 2003. – Т. 11. – № 5. – С. 291.
- Садов, Алексей Чистка печени и почек. Современные и традиционные методы. – СПб: Питер, 2012. – 160 с.: ил.
- Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И., Петренко Н.В. Отдаленные результаты интерферонотерапии острого HCV-гепатита. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1999, т. IX, № 1. – с. 50-53.
Для цитирования:
Кан В.К. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА // РМЖ. 1998. №7. С. 8
Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).
Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).
Any abnormal process in the liver may be accompanied by cholestasis. Extrahepatic cholestasis results from mechanical obstruction of the bile ducts. If the underlying cause of cholestasis is known, etiological treatment is possible. Diets should be corrected; substitution therapy is performed if hypovitaminosis occurs; ursodeoxycholic acid is the drug of choice in unobstructive cholestasis. Particular emphasis should be placed on the treatment of itch that greatly deteriorates the quality of patients" life (even resulting in suicidal attempts).
В.К. Кан - клиника терапии и профессиональных заболеваний Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
V.K.Kan - Clinic of occupational disease therapeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Синдром холестаза
Определение
Холестаз - уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.
При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза.
Классификация
Холестаз разделяется на вне- или внутрипеченочный, острый или хронический, желтушный или безжелтушный.
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.
Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы холестатического поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других - нет (первичный билиарный цирроз - ПБЦ, первичный склерозирующий холангит - ПСХ).
При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.
Патогенез
Образование желчи включает в себя ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их через синусоидальную мембрану, внутри клетки, далее через канальцевую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования белков-переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na + , K + -АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др.).
В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов. К клеточным механизмам холестаза относятся:
. нарушение синтеза Na
+ , K + -АТФазы и транспортных белков или их функции под влиянием ряда повреждающих факторов - желчных кислот, медиаторов воспаления (цитокинов - фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и др.), эндотоксина, эстрогенов, лекарств и др.,
. изменения липидного состава/проницаемости мембран,
. нарушение целостности структур цитоскелета и канальцев (микрофиламентов, обусловливающих моторику канальцев).
При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15 - 25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).
Лекарственный холестаз
Группы |
Препараты |
Психотропные | Хлорпромазин, диазепам |
Антибактериальные | Эритромицин, ампициллин, нитрофураны, триметопримсульфаметоксазол |
Гипогликемические | Хлорпропамид, толбутамид |
Антиаритмические | Аймалин |
Антидепрессанты | Карбамазепин, амитриптилин |
Иммуносупрессанты | Циклоспорин А |
Антигельминтные | Тиабендазол |
Оральные контрацептивы | Эстрогены |
Анаболические стероиды | Тестостерон, метилтестостерон |
Таблица 1. Опорные пункты в диагностике внутрипеченочного холестаза
Гепатоцеллюлярный холестаз | |
Вирусный гепатит | Факторы риска заражения вирусами; продромальный период (при остром гепатите
);
маркеры вирусов гепатита (A, B, C, G), Эпштейна - Барр, цитомегаловируса, биопсия печени |
Алкогольный гепатит | Злоупотребление алкоголем; "алкогольный орнамент", большие размеры печени;
биопсия печени |
Лекарственный
холестаз |
Связь холестаза с приемом лекарства (в течение 6 нед); улучшение после отмены
лекарства (не всегда), биопсия печени |
Доброкачественный
рецидивирующий холестаз |
Раннее начало, рецидивы холестаза; межрецидивные периоды, отсутствие изменений
при холангиографии и биопсии печени в межрецидивный период, наследственный анамнез |
Наследственные метаболические
нарушения |
Раннее начало, наследственный анамнез, нормальный уровень ГГТ,
атипичные желчные кислоты в моче |
Поражение желчных протоков | |
Атрезия | Ранне начало, наследственный анамнез; биопсия печени |
ПБЦ | Преобладают женщины; в начале заболевания зуд; большие размеры печени, антимитохондриальные антитела; иммуноглобулин класса М; биопсия печени |
ПСХ | Сочетание с неспецифическим язвенным колитом; холангиография (ЭРХГ), биопсия печени |
Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности (и соответственно гидрофобности). К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишке из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита.
Таблица 2. Лечение кожного зуда
Препарат |
Доза мг/сут |
Механизм действия |
Побочное действие |
Налмефен | 5 - 80 | Блокада опиатных рецепторов ЦНС | |
Налоксон | 20 (в/в) | ||
Ондансетрон | 8 (в/в) | Блокада серотониновых рецепторов | |
S-аденозил- | 1600 - 2400 | Участие в реакциях трансметилирования | |
L- метионин | 600 - 800(в/в) | и трансульфурирования - детоксикация | |
Терфенадин | 60 | Блокада Н 1 -периферических рецепторов | |
Хлорфенирамин | |||
Фенобарбитал | 5 (на 1 кг) | Индукция ферментов микросом возможно угнетение ЦНС | Угнетение ЦНС |
Рифампицин | до 10 (на 1 кг; | То же | Токсический гепатит |
150 - 450 мг/сут) | |||
Холестирамин | 4 - 16 г/сут | Связывание пруритогена в кишечнике (возможно ухудшение всасывания) | Ухудшение всасывания |
Колестирол | 5 - 10 г/сут | То же |
С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов - "запрограммированную смерть клетки" (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также аберрантную, не наблюдаемую в норме, экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.
Повреждение гепатоцитов уменьшается за счет перемещения канальцевых белков-переносчиков желчных кислот в синусоидальную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта желчных кислот, предотвращается накопление желчных кислот в цитоплазме.
Морфологическое исследование
При световой микроскопии ткани печени морфологические изменения, обусловленные непосредственно холестазом, включают билирубиностаз в гепатоцитах, купферовских клетках, канальцах, а также разнообразные неспецифические изменения: расширение, фиброз портальных трактов, пролиферацию протоков (вследствие митогенного влияния желчных кислот), баллонную ("перистую") дегенерацию гепатоцитов (из-за наличия желчьсодержащих везикул), лимфогистиоцитарную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов. При разрывах междольковых желчных протоков выявляются скопления желчи. Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.
Морфологические признаки холестаза:
депозиты билирубина в канальцах, гепатоцитах, макрофагах
Изменения:
- желчных протоков (пролиферация,
- десквамация эпителия, фиброз)
- портальных трактов (склероз)
- долек
"перистая дегенерация" гепатоцитов
фокальные и ступенчатые некрозы
лимфогистиоцитарные инфильтраты
депозиты меди
При внепеченочном холестазе пролиферация желчных протоков и изменения гепатоцитов развиваются уже через 36 ч после обструкции желчных протоков. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза.
Скопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в желчных протоках, а также в синусоидах могут свидетельствовать о восходящем бактериальном холангите.
Изменения в биоптате печени в ранних стадиях при некоторых формах внутрипеченочного необструктивного холестаза могут отсутствовать - "холестаз минимальных изменений". При разрешении холестаза морфологические изменения могут подвергаться обратному развитию. При длительном холестазе формируется билиарный цирроз (по структуре мелкоузловой).
Клинические проявления
Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) - зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.
Клинические признаки холестаза:
. желтуха
. ахоличный стул
. зуд кожи
. нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А ("куриная слепота")
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы - дети)
К (геморрагический синдром)
. ксантомы
. гиперпигментация кожи
. холелитиаз
. билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)
Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не всегда являются ранними признаками. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов (вплоть до суицидальных попыток). Природа его окончательно не ясна. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены) синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывается с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время не удается выявить прямую корреляцию между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке. Эндогенные опиатные пептиды могут вызывать зуд, воздействуя на центральные нейротрансмиттерные механизмы (косвенным подтверждением этого может служить уменьшение или исчезновение зуда при применении антагонистов опиатных рецепторов).
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Могут поражаться оболочки сухожилий, кости, периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия выше 450 мг/дл на протяжении 3 месяцев и более. Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина (устранение холестаза, печеночно-клеточная недостаточность).
Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудания, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи. Цвет стула является надежным индикатором обструкции желчевыводящих путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).
Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (при хроническом холестазе). Поражение костей (остеопороз, реже остеомаляция) может проявляться тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах, особенно ребер, компрессионными переломами тел позвонков. Патология костной ткани усугубляется нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В патогенезе остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени помимо витамина D участвуют многие факторы: кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина. Гиповитаминоз D усугубляется при неадекватном поступлении витамина D с пищей и недостаточном пребывании на солнце.
Отражением дефицита витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) служат геморрагический синдром и гипопротромбинемия, которые достаточно быстро купируются при парентеральном введении витамина К.
Клинические проявления дефицита витамина Е наблюдаются преимущественно у детей и включают мозжечковую атаксию, периферическую полинейропатию, дегенерацию сетчатки. У взрослых больных уровень витамина Е всегда снижен при уровне билирубина сыворотки более 100 мкмоль/л (6 мг/дл), однако специфические неврологические синдромы не развиваются. При истощении печеночных запасов витамина А могут развиться нарушения темновой адаптации ("куриная слепота").
Длительный холестаз может осложниться образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).
При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Особенностями билиарного цирроза (в отличие от других видов цирроза) являются большие размеры печени, зеленый цвет и гладкая или мелкозернистая ее поверхность при лапароскопии или лапаротомии, узелки на поверхности печени четко очерчены.
В ряде случаев при наличии выраженной инфильтрации и фиброза желчных протоков и портальных трактов (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) портальная гипертензия (спленомегалия, ультразвуковые признаки) может развиваться и в отсутствие цирроза печени (по пресинусоидальному механизму).
Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными. При длительности холестатической желтухи 3 - 5 лет развивается печеночно-клеточная недостаточность.
В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот (не рутинный тест). Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).
Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза - ГГТ (вследствие усиления синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), а также лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.
При хроническом холестазе повышается уровень липидов (непостоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракции низкой плотности. Несмотря на высокое содержание липидов сыворотка не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно-активными свойствами фосфолипидов, поддерживающих другие липиды в растворенном состоянии. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.
Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой - более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).
В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В12). В редких случаях (см. ниже) остается нормальным уровень ГГТ.
Диагностические подходы
При обследовании больного с холестазом необходимо разграничение внутри- и внепеченочного холестаза на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. Прежде всего обязательным является исключение "хирургического" внепеченочного холестаза, который может протекать под маской "терапевтического" внутрипеченочного холестаза. В то же время результаты клинических и биохимических исследований при внутри- и внепеченочном холестазе могут быть сходными. В некоторых случаях внепеченочная обструкция ошибочно расценивается как внутрипеченочный холестаз и наоборот.
В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (наблюдается при камнях в протоках, опухолях), наличие пальпируемого желчного пузыря. Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).
Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, позволяющего выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показано проведение холангиографии.
Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.
В отсутствие ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.
При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ. При отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.
При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз поможет биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, необходимо проведение ЭРХГ.
Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.
Причинами внепеченочного обструктивного холестаза являются камни общего желчного протока, поражение поджелудочной железы (рак или другой объемный процесс в головке железы: киста, абсцесс), поражение дуоденального сосочка (стеноз, опухоль), опухоли желчных протоков (холангиокарцинома, метастатические), в т.ч. в области бифуркации главных внутрипеченочных протоков, ПСХ (см. ниже), посттравматические стриктуры протоков (после операций, повторных желчных колик с отхождением камней - вторичный склерозирующий холангит), инфекции желчных протоков (описторхоз). Доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарцинома могут являться причиной обструкции протоков при ПСХ. Подозрение на холангиокарциному возникает при протяженности стриктур более 1 см, значительном надстенотическом расширении протоков с наличием полиповидных масс внутри, повышении уровня карциноэмбрионального антигена (CEA) и карбоангидратного антигена 19-9 (СА 19-9).
Поражение крупных желчных протоков при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков
В некоторых случаях поражение внепеченочных протоков не сопровождается расширением внутрипеченочных протоков, симулируя внутрипеченочный холестаз. Отсутствие расширения протоков при наличии механического холестаза может наблюдаться при недавней обструкции, интермиттирующей обструкции камнем общего желчного протока, выраженном склерозе стенок протоков (первичном и вторичном склерозирующем холангите) циррозе или фиброзе печени.
Внутрипеченочный холестаз (при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков)
Причины внутрипеченочного холестаза не всегда очевидны. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается при воспалительных и невоспалительных поражениях печени. Выделяют холестатические варианты острого (чаще) и хронического гепатита различной этиологии: вирусного (особенно вызванного вирусами гепатита А, С, G, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна - Барр), алкогольного, лекарственного, аутоиммунного гепатита.
Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным группам: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламиды), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол). Холестаз может быть острым или хроническим, развиваясь через несколько дней - недель приема. При прекращении приема препарата выздоровление может быть длительным, до нескольких месяцев и даже лет; в ряде случаев поражение печени прогрессирует с развитием цирроза печени (например, при нитрофурановом поражении). Необходимо контролировать лечение для своевременной отмены препарата.
Холестазом могут сопровождаться невоспалительные поражения печени (амилоидоз, нарушения кровообращения, в том числе при застойной печени, тромбозе печеночных вен, шоковой печени).
При вирусном гепатите холестаз является фактором неблагоприятного ответа на противовирусную терапию a-интерфероном. Токсичные желчные кислоты ингибируют сигнальные механизмы интерферона (индукцию антивирусных белков в клетке) путем прямого блокирования антивирусных белков в гепатоцитах и мононуклеарных клетках крови, угнетения транскрипции антивирусных белков.
Причины внутрипеченочного холестаза: Синдром "исчезающих желчных протоков" (дуктопения) Атрезия (гипоплазия) внепеченочных протоков внутрипеченочных протоков синдромная (Аладжилля) несиндромная ПБЦ ПСХ Саркоидоз Холангит инфекции бактерии (кисты протоков) вирусы (цитомегаловирус) простейшие (криптоспоридии) лекарства (тиабендазол) Гистиоцитоз Х Муковисцидоз Реакция отторжения трансплантата Болезнь"трансплантат против хозяина" Идиопатическая дуктопения взрослых Холангиокарцинома Гепатит (острый, хронический) вирусный алкогольный лекарственный аутоиммунный дефицит a 1 -антитрипсина (новорожденные) Амилоидоз Нарушения кровообращения застойная печень тромбоз печеночных вен |
Классическими примерами синдрома "исчезающих желчных протоков" являются ПБЦ, ПСХ - аутоиммунные деструктивные холангиты неизвестной этиологии, при которых основную массу воспалительных клеток вокруг протоков составляют цитотоксические Т-лимфоциты. При ПБЦ мишенью поражения являются мелкие внутрипеченочные желчные протоки, 70% больных составляют женщины, средний возраст 50 лет. Начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Постоянным спутником ПБЦ является синдром Шегрена (75% случаев); у 20% больных выявляют поражение щитовидной железы. Серологическим маркером ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (анти-M2, аутоантиген E2-компонент пируватдегидрогеназы внутренней мембраны митохондрий). Морфологическими особенностями холангита при ПБЦ являются гранулемы, тесно связанные со стенкой желчных протоков. При ПСХ поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки. Болеют преимущественно мужчины молодого возраста (2/3 больных, средний возраст 40 лет), заболевание может поражать детей (в том числе первого года жизни) и стариков (80 лет и старше). У 50 - 70% больных наблюдается сочетание ПСХ с неспецифическим язвенным колитом, у 10 - 13% - с болезнью Крона, у 10 - 25% - изолированная форма ПСХ. Серологическая диагностика ПСХ не разработана. Основной метод диагностики - ЭРХГ; выявляют множественные стриктуры протоков, чередующиеся с нормальными или слегка расширенными протоками ("четкообразная картина"), а также неровность контуров протоков. Морфологической особенностью ПСХ является выраженный склероз стенок протоков и вокруг протоков со сдавлением просвета протоков вплоть до полного исчезновения (облитерирующий склероз). Специфичные для ПБЦ и ПСХ признаки при биопсии печени выявляются нечасто (10 - 30% случаев), что обусловлено неравномерностью поражения протоков. Тем не менее биопсия печени необходима для подтверждения диагноза (при выявлении специфичных признаков), для установления стадии поражения (наличие цирроза); в диагностике ПСХ с преимущественным поражением мелких внутрипеченочных протоков (которое невозможно выявить при холангиографии) биопсия печени является методом выбора. Течение ПБЦ, ПСХ неблагоприятно у большинства больных с формированием билиарного цирроза. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.
В группу заболеваний, составляющих синдром "исчезающих желчных протоков", входят также:
. аутоиммунный холангит (соответствующий по морфологическим, клиническим проявлениям первичному билиарному циррозу, но отличающийся отсутствием антимитохондриальных антител),
. хроническая реакция отторжения трансплантата, болезнь "трансплантат против хозяина",
. саркоидоз,
. холангит известной этиологии (при цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиозе на фоне иммунодефицитных состояний, в том числе СПИДа),
. рецидивирующий бактериальный холангит при инфицировании кист внутрипеченочных протоков (болезни Кароли),
. формы холестаза, которые наблюдаются преимущественно у детей, однако в последнее время все чаще описываемые у подростков и взрослых, такие как атрезия или гипоплазия желчевыводящих путей (внепеченочных, внутрипеченочных или в сочетании) и муковисцидоз. Атрезия/гипоплазия желчевыводящих путей рассматривается как деструктивный холангит с ранним началом в ответ на неустановленный этиологический фактор (возможно, внутриматочную или постнатальную вирусную инфекцию, лекарства). В основе муковисцидоза лежит обтурация желчных путей гипервязкой желчью в результате генетически обусловленного нарушения транспорта хлора.
В круг дифференциального диагноза синдрома "исчезающих протоков" входит так называемая идиопатическая дуктопения взрослых. Диагноз устанавливается при выявлении деструктивного холангита, дуктопении (при морфологическом исследовании печени должно быть изучено не менее 20 портальных трактов); необходимо исключение всех причин внутрипеченочного и внепеченочного холестаза, в том числе опухоли печени, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника. Нозологическая самостоятельность идиопатической дуктопении взрослых окончательно не установлена (возможно, она представляет собой одну из ранее указанных форм деструктивного холангита).
Нарушения метаболизма желчных кислот на этапе синтеза в печени или на одном из этапов
энтерогепатической циркуляции могут являться непосредственной причиной холестаза. К редким наследственным формам холестаза относятся синдром Саммерскилла и болезнь/синдром Байлера (патологический ген находится на хромосоме 18). Доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, или синдром Саммерскилла, характеризуется повторными эпизодами холестатических желтух, начиная с раннего возраста, и благоприятным течением (в исходе не развивается цирроз печени). Прогрессирующий внутрипеченочный семейный холестаз
, или болезнь/синдром Байлера, имеет фатальное течение с ранним формированием билиарного цирроза и детальным исходом.
Изменения канальцевых мембран и метаболические нарушения лежат в основе холестаза при длительном парентеральном питании, при приеме анаболических стероидов (тестостерона, метилтестостерона), холестаза беременных (чаще в последнем триместре) и холестаза при при
Холестаз - что это такое? На этот вопрос профессионально могут ответить гастроэнтерологи, которые занимаются выявлением и лечением патологии. Эта болезнь встречается не очень часто, но ее появление грозит серьезными осложнениями, вплоть до печеночной недостаточности. Наиболее часто заболевание поражает мужчин старше 45 лет, но необходимо учитывать и повышение частоты заболеваемости у женщин во время беременности. Сложность проблемы заключается в трудности диагностирования, что затрудняет лечение на ранней стадии.
- 1. Функциональный тип. Характеризуется уменьшением желчного потока по канальцам, снижением поступления органических компонентов (желчных кислот, билирубина) и экскреции воды печенью.
- 2. Морфологический тип обусловлен концентрацией желчных ингредиентов протоках и гепатоцитах.
- 3. Клинический тип характеризуется задержкой в крови веществ, которые должны выводиться с желчью.
- 1. Уменьшение проницаемости каналикулярной мембраны. Основные причины связаны с алкогольным или лекарственным токсикозом печени, а также характерно во время беременности.
- 2. Ингибирование мембранных переносчиков, в т.ч. ионов натрия и калия. Порождается бактериальными инфекциями и лекарственным поражением печени.
- 3. Разрушение клеточного скелета гепатоцитов, нарушение везикулярных переносов. Провоцируется гепатитами вирусного и алкогольного типов, эндотоксемией, сепсисом, циррозом, холестазом доброкачественного характера, синдромом Байлера.
- 4. Изменение состава желчных кислот и нарушение синтеза желчи. Основные порождающие причины: кишечные патологии с нарушением микрофлоры, парентеральное питание, синдром Целлвегера.
- 5. Разрушение канальцев, мембраны, клеточных структур возможно в результате воздействия медикаментозных токсинов или бактериальной инфекции.
- 1. Диетотерапия. Диета при лечении холестаза является важным элементом. Рацион питания должен учитывать необходимую калорийность и адекватное потребление белка. Употребление жиров следует ограничить в пределах не более 45 г/сутки. Пища должна быть обогащена жирорастворимыми витаминами и кальцием. Содержание меди в продуктах резко ограничивается.
- 2. Этиологическая терапия. Этот этап связан с лечением болезней, являющихся причиной развития холестаза. Прежде всего лечение направлено на излечение печеночных патологий, особенно инфекционного характера. Возможно потребуется оперативное лечение по устранению компрессии желчных каналов.
- 3. Базовая терапия. Общепризнанным средством лечения холестатического синдрома является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Основная роль этого препарата - уменьшение поражения холангиоцитов желчными кислотами, повышенной токсичности. Наиболее эффективным лекарством этой группы считается Урсо (Япония). В России начат выпуск препарата Урдокс. Другим антихолестатическим средством является S-аденозил-L-метионин. Для снижения уровня билирубина назначаются глюкокортикостероиды. Начато применение препаратов нового типа - агонисты ядерных рецепторов (обетихолевая кислота).
- 4. Терапия внепеченочных проявлений. Симптоматическое лечение направлено на устранение кожного зуда ( - Холестирамин; Рифампицин; пероральные антагонисты опиатов - Налтрексон; Сертралин); утомляемости; болевого синдрома и т.д.
- 5. Лечение осложнений. Наиболее характерная схема включает устранение дефицита жирорастворимых витаминов и борьбу с остеопорозом.
Показать всё
Сущность патологии
Холестатический синдром или холестаз - это патологическое нарушение желчного поступления в двенадцатиперстную кишку. Оно может произойти в результате различных процессов, протекающих на достаточно обширном участке от дуоденального сосочка до гепатоцитарной мембраны, которые уменьшают или вообще прекращают образование и подачу желчи. Клиническое проявление болезни во многом обуславливается повышением в крови содержания компонентов, которые должны экскретироваться с желчью.
Физиологически процесс образования желчи можно подразделить на характерные этапы. Сначала происходит усвоение из крови необходимых компонентов: желчных кислот, билирубина, холестерина и некоторых других веществ, - метаболический процесс, а также синтез новых ингредиентов с доставкой в цитоплазму гепатоцитов. Сформированная желчь через билиарную гепатоцитарную мембрану передается в желчные канальцы. Окончательное желчное формирование происходит в желчевыводящих путях и в конце концов поступает в кишечник.
По своей сути холестатический синдром представляет собой уменьшение желчного канальцевого потока и выведения печенью воды и органических ингредиентов желчи. При прогрессировании болезни происходит обратный процесс: поступление в кровь и гепатоциты веществ, которые в нормальных условиях выделяются вместе с желчью. Вследствие таких аномалий желчь концентрируется в печеночных клетках (гепатоцитах), пораженных клетках Купфера (билирубиностаз) и каналикулах (каналикулярный билирубиностаз). При протекании процесса за пределами печени желчь скапливается в желчных протоках (дуктулярный билирубиностаз) и печеночной паренхиме.
Если проявление холестаза длится нескольких суток, то структурные нарушения носят обратимый характер. При развитии хронического холестаза с воспалительными реакциями, в т.ч. соединительной ткани, формируются необратимые поражения, что постепенно ведет к билиарному фиброзу и циррозу.
Амебиаз что это такое
Как можно классифицировать болезнь?
Рассматриваемая патология может возникнуть в 2-х основных формах: внепеченочный и внутрипеченочный холестаз. Первая разновидность болезни обусловлена повреждением желчных протоков вне печени: структурные изменения или снижение проходимости, в т.ч. обструкция, механические повреждения.
Внутрипеченочная форма вызвана ухудшением условий образования и прохождения желчи в гепатоцитах, поражением желчных протоков внутри печени. С учетом локализации зон поражения выделяются такие виды внутрипеченочного холестаза: интралобулярный гепатоцеллюлярный (поражение гепатоцитов), интралобулярный каналикулярный (поражение канальцев) и экстралобулярный или дуктулярный (поражение протоков внутри печени) тип.
В зависимости от характера течения болезни определяются такие разновидности холестаза:
Холестаз может проявляться в острой или хронической форме. Кроме того, отмечается проявление патологии желтушного характера и без признаков желтухи (безжелтушный вариант). По специфическим особенностям отдельно выделяются такие разновидности: парциальный холестаз, связанный со снижением секреции желчи, диссоцианный холестаз, вызванный задержкой некоторых желчных ингредиентов; тотальный холестаз, развивающийся с нарушением желчного поступления в кишечник.
Первичный склерозирующий холангит
Этиология развития
Развитие холестаза обусловлено несколькими различными механизмами, каждый из которых имеет свои этиологические особенности. Многочисленные исследования доказывают, что ведущую роль в запуске этих механизмов играет инфекционное, токсическое, алкогольное и медикаментозное поражение печени. Достаточно активное участие в зарождении болезни принимают такие патологии, как сердечная недостаточность, метаболические нарушения (у беременных женщин, муковисцидоз и т.п.), поражение желчных протоков внутри органа.
В формировании разных форм холестаза прослеживаются следующие причины:
В каждом конкретном механизме развития холестаза можно отметить специфическую этиологическую основу. Так в развитии холестаза гепатоцеллюлярного типа выделяются такие механизмы:
Симптоматические проявления
Клиническая картина прогрессирующего холестаза базируется на определенных нарушениях гистологического характера: расширение капилляров, формирование желчного тромбоза, пропадание ворсинок с мембран, поражение клеточных мембран, повышение проницаемости мембран. Кроме того, запущенная стадия болезни включает разрушения в контактах и билирубиностаз, появление печеночных розеток, отек перидуктального типа, склероз тканей, желчный инфаркт, что усиливается проявлением микроабсцессов, воспалительными реакциями мезенхимального и перипортального типа.
Основные признаки холестаза обусловлены накоплением желчи в гепатоцитах и канальцах и желчных компонентов в крови. Симптомы патологии зависят от этиологического механизма, тяжести токсического поражения. Любой тип холестаза характеризуется такими проявлениями: увеличение печени, болевой синдром и тяжесть в области подреберья справа, кожный зуд, обесцвечивание каловой массы, потемнение мочи, пищеварительные проблемы.
Характерным признаком холестаза является усиление интенсивности кожного зуда вечером и после обмывания теплой водой. Печеночный дискомфорт вызывает проявление невротических признаков: раздражительность, бессонница. Другой характерный симптом - изменение цвета кала. Он бледнеет с момента зарождения болезни, а на запущенной стадии становится бесцветным. При этом дефекация заметно учащается, появляется диарея с резким зловонным запахом.
Прогрессирование патологии нарушает свертываемость крови, что повышает кровоточивость, в т.ч. внутреннюю. Существенно ухудшается всасывание витаминов А, Д, Е, К, приводящее к ряду нарушений. В частности дефицит витамина Д изменяет костную структуру, снижая прочность костей, и как результат частые переломы, болевые синдромы в конечностях и позвоночнике. При нехватке витамина А страдает зрение.
Холестаз существенно влияет на обменные процессы, происходящие в человеческом организме. В частности, нарушение медного обмена ведет к разрастанию фиброзной ткани, в т.ч. в печени. Липидный дисбаланс провоцирует появление подкожных ксантом на веках, в районе молочных желез, на шее, спине, ладонях.
Сложность выявления холестаза в хронической стадии заключается в том, что в ряде случаев симптомы не выражены явно. Кожный зуд списывается на дерматиты или аллергические реакции. В результате этого часто возникает ситуация, когда болезнь выявляется только через несколько лет, когда уже переходит в запущенную стадию, а поражения носят необратимый характер. В то же время холестаз может вызвать серьезные осложнения. Так при желтушной форме патологии уже через 3-4 года может сформироваться . Другая серьезная неприятность - печеночная энцефалопатия. Наконец, при длительном отсутствии адекватного лечения существует риск развития сепсиса.
Методы диагностики
Первичный диагноз ставится путем внешнего осмотра и проведения анализа крови и мочи. В крови определяется повышение уровня билирубина, холестерина, желчных кислот, меди, а также увеличение активности билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-ГТП, лейцинаминопептидазы, 5-нуклеозидазы. В моче выявляется уровень уробилиногена. Определяется завышение СОЭ. По общему анализу крови можно выявить анемию, лейкоцитоз. Биохимический анализ крови помогает установить гипербилирубинемию, гиперлипидемию, ферментную активность.
В анализе мочи оценивается присутствие желчных пигментов. Аутоиммунный характер патологии может быть установлен по специфическим маркерам почечных поражений (различных антител).
Более точный диагноз ставится по результатам инструментальных исследований, с помощью которых оцениваются: состояние и размер печени, желчного пузыря, протоков, наличие обтурации или сужения. Используются такие методики: УЗИ печени, желчного пузыря и протоков; эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография; чрескожную,чреспеченочная холангиография; магнитно-резонансная холангиопанкреатография; позитронно-эмиссионная томография. При необходимости получения дополнительной информации осуществляется биопсии печени.
Основные принципы терапии
Лечение холестаза проводится в зависимости от типа патологии, стадии развития, наличия осложняющих факторов и индивидуальных особенностей организма.
Весь комплекс лечения включает немедикаментозные мероприятия и медикаментозную терапию, а при необходимости обеспечивается оперативное лечение.
Консервативное лечение состоит из таких важных этапов:
При необходимости лечения запущенной стадии патологии, наличия значительных поражений и осложнений применяются оперативные технологии. Применяются как лапароскопические, так и лапаротомные операции. В последнее время приоритет отдается эндоскопическим способам лечения, которые относятся к малоинвазивным технологиям. Наиболее распространены следующие эндоскопические воздействия: папиллэктомия; иссечение стриктуры; удаление источника желтухи; дилатация стриктуры; стентирование; эндоультрасонографические методики.
Холестаз - это достаточно опасная патология, которую необходимо выявлять на стадии, пока поражение имеет обратимый характер. В запущенном состоянии болезнь может привести к тяжелым последствиям.
И немного о секретах...
Здоровая печень - залог вашего долголетия. Этот орган выполняет огромное количество жизненно необходимых функций. Если были замечены первые симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта или печени, а именно: пожелтение склер глаз, тошнота, редкий или частый стул, вы просто обязаны принять меры.