La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie d'étiologie inconnue, dans laquelle les voies biliaires intrahépatiques sont progressivement détruites. La maladie a été décrite pour la première fois par Addison et Gall en 1851. [I] et puis Hano. En raison des taux élevés de cholestérol sérique et de la présence de xanthomes sur la peau, la maladie est désormais appelée cirrhose biliaire xanthomateuse. Le terme « cirrhose biliaire primitive » a été proposé par Arens et al. ... Ce terme n'est pas tout à fait exact, car aux premiers stades de la maladie, les ganglions de régénération ne sont pas détectés et il n'y a pas encore de cirrhose. Plus correct serait le nom « cholangite chronique destructrice non suppurée », mais il n'a pas supplanté le terme généralement accepté « cirrhose biliaire primitive ».

Étiologie

La maladie s'accompagne de troubles immunitaires sévères, qui s'avèrent être associés à la destruction des voies biliaires. L'épithélium des voies biliaires est infiltré par des lymphocytes T cytotoxiques et des lymphocytes T4, restreints par des HLA de classe II. En conséquence, les lymphocytes T cytotoxiques endommagent l'épithélium des voies biliaires. Les cytokines produites par les lymphocytes T activés contribuent à endommager les cellules hépatiques. Le nombre et l'activité des lymphocytes T suppresseurs sont réduits (Fig. 14-1) [b]. Le rôle du système immunitaire dans la destruction des canaux est mis en évidence par une production et une expression accrues d'antigènes HLA de classe I de novo antigènes de classe II HLA [b].

La PBC est un exemple d'immunorégulation altérée, dans laquelle la tolérance aux tissus portant un grand nombre d'antigènes d'histocompatibilité est perdue. Comment et pourquoi ces troubles surviennent dans les voies biliaires et quelle est la nature de ces « autoantigènes » est inconnue. Les néoantigènes viraux, bactériens et certains autres néo-antigènes, peut-être simplement une violation de l'immunorégulation, peuvent servir de facteurs déclenchants pour une réaction immunopathologique.

À bien des égards, la CBP ressemble à la maladie du greffon contre l'hôte observée, par exemple, après une greffe de moelle osseuse, lorsque le système immunitaire est sensibilisé aux protéines étrangères du système HLA.Dans ces maladies, des changements structurels similaires se développent dans les voies biliaires. D'autres canaux sont touchés, dont l'épithélium contient de grandes quantités d'antigènes HLA de classe II, comme les canaux des glandes lacrymales et du pancréas. La maladie peut évoluer comme un syndrome sec.

Riz. 14-1. PBC : Des antigènes HLA de classe II et d'autres antigènes inconnus sont présents sur les voies biliaires. La suppression des suppresseurs T a entraîné une diminution de la tolérance aux antigènes biliaires.

Les granulomes des cellules épithélioïdes indiquent une réaction d'hypersensibilité de type retardé. Ils sont détectés à un stade précoce dans le contexte de manifestations cliniques vives et, éventuellement, indiquent un pronostic plus favorable.

Le cuivre est retenu dans le foie, mais pas sous une forme hépatotoxique.

Antigènes et anticorps contre les mitochondries

Des anticorps antimitochondries (AMA) sont détectés dans le sang de près de 100 % des patients atteints de CBP. Ils ne sont pas spécifiques à un organe ou à une espèce. Les antigènes contre lesquels ces anticorps sont dirigés sont situés sur la membrane mitochondriale interne (Figure 14-2). Le composant antigénique M2 est spécifique du sérum des patients atteints de CBP. Quatre polypeptides antigéniques M2 ont été identifiés, qui font tous partie du complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) des enzymes mitochondriales (Fig. 14-2) .El -2-oxo-acide déshydrogénase complexe avec un poids moléculaire de 50 kDa, E2 -complexe de dihydrolipoamidacyltransférase 3-D, complexe 74 oxoglutarate d'un poids moléculaire de 50 kDa. La PDH comprend également la protéine X (52 kDa), qui réagit de manière croisée avec E2. E2 et les composants du complexe M2 peuvent être détectés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). Cette étude permet de diagnostiquer la CBP dans 88 % des cas. Sa spécificité est de 96%. En l'absence d'anticorps anti-M2 dans le sérum, le diagnostic de CBP est peu probable. La réalisation d'un ELISA sensible spécifique n'est pas toujours possible ; dans de tels cas, le sérum est généralement testé pour les anticorps dirigés contre les mitochondries en utilisant l'immunofluorescence indirecte en utilisant le rein de rat comme substrat. Il s'agit d'une technique complexe qui peut donner des résultats faussement négatifs dans les laboratoires sans expérience suffisante.

Il existe d'autres antigènes et anticorps mitochondriaux. Les anticorps anti-M9 sont détectés dans les premiers stades de la PBC ; ils peuvent également être détectés chez les parents sains des patients et chez les techniciens de laboratoire travaillant avec les sérums de patients atteints de PBC. Les anticorps anti-M9 sont présents chez 10 à 15 % des personnes en bonne santé. En présence de M2, M4 et M8 peuvent également être détectés ; peut-être que leur présence indique une évolution plus progressive de la maladie [IZ]. M3 est associé à des réactions médicamenteuses, MB à la prise d'iproniazide et M5 à des maladies systémiques du tissu conjonctif.

Riz. 14-2. AMA et antigènes mitochondriaux.

Les anticorps antinucléaires (AHA) dirigés contre un polypeptide d'un poids moléculaire de 200 kDa provoquent une fluorescence périnucléaire chez 29 % des patients atteints de CBP. Leur relation avec AMA dans la CBP n'a pas été clarifiée.

Rôle étiologique

Dans la pathogenèse de la CBP, les antigènes mitochondriaux et l'AMA jouent un rôle important. Apparemment, le principal auto-antigène est associé aux mitochondries. Il a été montré qu'aux stades précoces de la CBP, le composant E2 du complexe PDH est exprimé sur l'épithélium des voies biliaires.

Les réponses des lymphocytes T jouent un rôle important. Des lymphocytes T spécifiques E2/X ont été détectés dans le sang et le foie de patients atteints de CBP. Il est possible que des dommages à l'épithélium des voies biliaires se produisent avec leur participation.

Épidémiologie et génétique

La maladie est présente dans le monde entier. L'incidence dans différents pays et dans différentes régions d'un même pays varie considérablement. L'augmentation de la morbidité est associée à une sensibilisation accrue des médecins, à un diagnostic amélioré, notamment avec la possibilité de mettre en scène une réponse à l'AMA sérique, et à identifier les patients aux premiers stades de la maladie avec des symptômes minimes. La maladie peut être familiale; La CBP est décrite chez les sœurs, les jumelles, les mères et les filles, et à Londres - 5,5%

Parmi les patients atteints de CBP, 90 % sont des femmes. La raison de cette prévalence de la maladie chez les femmes est inconnue. L'âge des patients est généralement de 40 à 60 ans, mais peut aller de 20 à 80. Chez les hommes, qui représentent 10% des patients, la CBP a une évolution similaire.

tableau 14-1. Diagnostic de la CBP au début de la maladie

Symptômes

Femme d'âge moyen avec prurit accompagné d'un ictère lentement progressif

Foie hypertrophié

Le taux de bilirubine sérique est environ 2 fois plus élevé que la normale ; le niveau de phosphatase alcaline dépasse la norme de 4 fois et l'AST - 2 fois; le taux d'albumine est normal

Sérum AMA titre 1:40

Modifications correspondantes de la biopsie hépatique

Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (en cas de doute diagnostique) : voies biliaires intrahépatiques non altérées

Cours asymptomatique

Tests de laboratoire de routine Augmentation des taux sériques d'ALP Présence d'AMA sérique

Dépistage d'autres affections, en particulier maladie systémique du tissu conjonctif ou maladie thyroïdienne Hépatomégalie

La maladie commence soudainement, le plus souvent avec des démangeaisons, non accompagnées d'ictère. Au début, les patients consultent généralement un dermatologue. La jaunisse peut être absente, mais dans la plupart des cas, elle se développe dans les 6 mois à 2 ans après le début des démangeaisons. Dans environ un quart des cas, la jaunisse et les démangeaisons surviennent en même temps. Le développement de la jaunisse avant l'apparition des démangeaisons est extrêmement rare; la jaunisse sans démangeaisons est rare quel que soit le stade de la maladie. Des démangeaisons peuvent survenir pendant la grossesse et peuvent être considérées comme un ictère cholestatique du dernier trimestre. Les patients s'inquiètent souvent de douleurs persistantes dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen (17 %). La fatigue est courante.

À l'examen, une patiente atteinte de CBP est presque toujours une femme bien nourrie, parfois avec une hyperpigmentation cutanée. La jaunisse est légère ou absente. Le foie est généralement hypertrophié et induré, et la rate est palpable.

Patiente « asymptomatique »

L'adoption généralisée des tests biochimiques automatisés a conduit à une détection plus fréquente des cas asymptomatiques, généralement par des niveaux élevés de phosphatase alcaline sérique. La biopsie hépatique réalisée chez des individus avec un titre AMA de 1: 40 et plus révèle presque toujours des changements qui correspondent généralement à l'image de la CBP, même si le sujet ne s'inquiète de rien et que le niveau de phosphatase alcaline dans le sérum est normal.

La CBP peut être diagnostiquée chez les patients subissant un examen pour des maladies qui peuvent être associées, par exemple, pour des maladies systémiques du tissu conjonctif ou des maladies de la glande thyroïde, ainsi qu'avec des antécédents familiaux chargés.

À l'examen clinique, les signes de la maladie peuvent être absents. AMA sont toujours trouvés. Les taux sériques d'ALP et de bilirubine peuvent être normaux ou légèrement élevés. Les taux de cholestérol et de transaminases peuvent être inchangés.

L'espérance de vie des patients asymptomatiques est généralement de 10 ans (Fig. 14-3).Avec les manifestations cliniques de la maladie et de la jaunisse, l'espérance de vie est d'environ 7 ans.

Riz. 14-3. L'évolution de la maladie chez 20 patients atteints de CBP diagnostiquée au stade préclinique. Il convient de noter que chez un patient la maladie était asymptomatique pendant 10 ans.La bouche et les yeux secs sont détectés chez près de 75% des patients; dans certains cas, en combinaison avec l'arthrite, ces manifestations constituent un syndrome de Sjögren complet.

D'autres lésions cutanées concomitantes incluent la capillarite immunocomplexe et le lichen plan.La thyroïdite auto-immune survient dans environ 20 % des cas. Le développement d'un goitre toxique diffus est décrit.

Une atrophie des cils du jéjunum, ressemblant à la maladie cœliaque, est possible. La rectocolite hémorragique est une autre maladie concomitante rare.

La possibilité de développer une thrombocytopénie auto-immune et l'apparition d'auto-anticorps contre les récepteurs de l'insuline dans la CBP a été démontrée.

Les complications rénales comprennent la glomérulonéphrite membraneuse associée aux IgM.

En raison du dépôt de cuivre dans les tubules rénaux distaux, une acidose tubulaire rénale peut se développer. L'hypouricémie et l'hyperuricosurie peuvent être d'autres manifestations des lésions tubulaires rénales. Dans 35 % des cas, une bactériurie se développe, qui peut être asymptomatique.

Une combinaison de PBC avec un déficit sélectif en IgA a été décrite, indiquant que les mécanismes immunitaires IgA-dépendants ne sont pas impliqués dans la pathogenèse de la maladie.

Le risque de développer un cancer du sein chez les patientes atteintes de CBP est 4,4 fois plus élevé que dans la population.

Révélé une combinaison de CBP avec une myélite transverse, se développant à la suite d'une angéite et d'une myélopathie nécrosante.Il y a souvent un changement dans les doigts sous la forme de pilons, une ostéoarthropathie hypertrophique peut se développer (voir Fig. 13-18).

En raison d'une diminution de l'écoulement de la bile, et peut-être également d'une atteinte immunitaire du canal pancréatique, une insuffisance pancréatique se développe.

Des calculs biliaires, le plus souvent de type pigmenté, avec CPRE ont été observés dans 39 % des cas. Parfois, ils s'accompagnent de manifestations cliniques, mais se déplacent rarement vers le canal cholédoque.

Les troubles des échanges gazeux dans les poumons sont apparemment associés à des nodules et à une fibrose interstitielle détectés lors d'un examen radiographique. La biopsie pulmonaire révèle des dommages au tissu interstitiel des poumons. De plus, la formation de granulomes à cellules géantes dans l'interstitium des poumons a été décrite. Ces patients développent souvent le syndrome de Sjogren avec formation d'anticorps Ro.

Le syndrome CREST s'accompagne d'une pneumopathie interstitielle et d'une maladie vasculaire pulmonaire.

À tomodensitométrie chez 81 % des patients, des ganglions hypertrophiés (lymphatiques) se trouvent dans le ligament gastro-hépatique et dans la porte du foie. Il y a aussi une augmentation des ganglions péricardiques et mésentériques.

Indicateurs biochimiques

Au début de la maladie, le taux de bilirubine sérique est rarement très élevé, généralement dans le contexte des manifestations cliniques de la maladie, il ne dépasse pas 35 µmol / l (2 mg%). Les niveaux d'ALP et de GGTP sont élevés. Le taux de cholestérol total sérique augmente, mais cette augmentation n'est pas permanente. Les taux d'albumine sérique sont généralement normaux au début de la maladie et les globulines sériques totales sont légèrement élevées. Augmentation du niveau d'IgM. Ce symptôme n'est pas assez fiable, mais il a néanmoins une certaine valeur diagnostique.

Biopsie du foie

La défaite des voies biliaires septales ou interlobulaires est un signe diagnostique caractéristique de la CBP. Les biopsies hépatiques par ponction ne montrent souvent pas ces voies biliaires, mais sont généralement clairement visibles dans le tissu hépatique ouvert (Fig. 14-4).Cette biopsie est réalisée moins fréquemment à mesure que la fréquence des interventions chirurgicales diminue. Le matériel de biopsie par ponction doit être examiné par un pathologiste expérimenté.

La maladie commence par des dommages à l'épithélium des petites voies biliaires. L'examen histométrique a montré que les voies biliaires d'un diamètre inférieur à 70 - 80 m sont détruites, surtout dans les stades précoces.Les cellules épithéliales sont œdémateuses, plus éosinophiles et ont une forme irrégulière. La lumière des voies biliaires est inégale, la membrane basale est endommagée. Parfois, il y a une rupture des voies biliaires. Une infiltration cellulaire avec des lymphocytes, des plasmocytes, des éosinophiles et des histiocytes est détectée autour du canal endommagé. Les granulomes sont fréquents, généralement dans la zone 1 (voir Figure 14-4).

Les voies biliaires sont détruites. Au cours de leur localisation, des accumulations de cellules lymphoïdes sont notées, les voies biliaires commencent à proliférer (Fig. 14-5).Dans les zones portes, vous pouvez voir les branches de l'artère hépatique, mais sans les voies biliaires qui l'accompagnent. La fibrose s'étend au-delà des zones portes et une nécrose progressive est visible. Les méthodes d'investigation histochimique révèlent le dépôt de quantités importantes de cuivre et de protéines liées au cuivre. Les cloisons fibreuses détruisent progressivement l'architectonique hépatique, formant des nœuds de régénération (Fig. 14-6 et 14-7) Ces derniers sont souvent inégalement répartis, de sorte que dans certaines zones de la biopsie la cirrhose est visible, dans d'autres non. Dans certaines zones, la structure lobulaire n'est pas perturbée. Dans les premiers stades, la cholestase est limitée à la zone 1 (portail).

Riz. 14-4. La zone porte contient le granulome formé. Le canal cholédoque qui lui est adjacent est endommagé. Voir aussi l'illustration en couleur p. 773.

Riz. 14-5. Lésion de stade II avec des accumulations importantes de cellules lymphoïdes. La prolifération des voies biliaires commence. Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine, x10. Voir aussi l'illustration en couleur p. 773.

Des dépôts hyalins, similaires à ceux observés dans la maladie alcoolique, sont retrouvés dans les hépatocytes dans 25 % des cas.

Selon le tableau histologique, on peut distinguer 4 stades : jeétape - dommages prononcés aux voies biliaires; IIétape - prolifération des voies biliaires; IIIétape - cicatrisation (fibrose septale et en pont);

IVétape- cirrhose. L'importance d'une telle division au stade n'est pas grande, car les changements dans le foie sont de nature focale et se produisent à des rythmes différents dans différentes parties de celui-ci. Il n'y a pas de différences claires entre les étapes. Il est particulièrement difficile de distinguer les stades II et III. L'évolution de la maladie est caractérisée par une variabilité importante, en l'absence de symptômes, une image peut être observée correspondant au stade III de grande envergure. De plus, de multiples biopsies ont montré qu'un même stade peut persister pendant de nombreuses années.

Riz. 14-6. Cicatrices, amas de cellules lymphoïdes dans les septa. Les voies biliaires ne sont pas visibles. La formation de nœuds de régénération hyperplasiques commence. Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine, x48. Les manifestations de ces maladies sont similaires et il est impossible de les différencier.

Le diagnostic différentiel entre la CBP avancée et l'hépatite chronique active auto-immune peut également être difficile. La nature différente des troubles biochimiques permet d'établir le bon diagnostic. La biopsie hépatique en faveur de la CBP est mise en évidence par la préservation des lobules, une légère nécrose de la zone 1, et une cholestase péri-septale.

Une cholestase persistante se développe dans l'hépatite virale chronique C; dans le même temps, des signes de cytolyse sont détectés biochimiquement et des marqueurs du virus de l'hépatite C sont détectés sérologiquement.

Dans la cholangiopathie immunitaire, les modifications cliniques, biochimiques et histologiques du foie ressemblent à la CBP [9]. Dans ce cas, les AMA ne sont pas détectés et le titre en AHA est toujours élevé.

Dans la cholangite sclérosante primitive (CSP), les AMA sont absents ou leur titre est faible ; avec la cholangiographie, des lésions typiques des voies biliaires sont visibles.

tableau 14-2. Diagnostic différentiel de la CBP

Maladie	Particularités		Biopsie du foie
	Plus fréquent chez les femmes	Révélé	Dommages aux voies biliaires Amas de cellules lymphoïdes Petite nécrose en gradins Les lobules sont intacts Cholestase périseptale
Cholangite sclérosante primitive	Plus souvent les hommes sont malades Combiné à une rectocolite hémorragique Diagnostiqué par cholangiographie	Aucun ou en titre bas	Fibrose et prolifération des voies biliaires Fibrose des voies sous forme d'écales d'oignon
Variante cholestatique de la sarcoïdose	Les différences de fréquence entre les sexes sont absentes Les nègres sont plus souvent malades S'accompagne de démangeaisons Taux élevé de phosphatase alcaline dans le sérum Modifications sur les radiographies pulmonaires	Absent	Grand nombre de granulomes Modifications modérées des voies biliaires
Cholangiopathie auto-immune	Les femmes sont plus susceptibles de tomber malades SHF sérique élevé Titre sérique élevé d'AHA	Absent	Dommages aux voies biliaires Amas de cellules lymphoïdes Petite nécrose étagée
Réactions médicamenteuses cholestatiques	Anamnèse Développement dans les 6 semaines suivant le début de la prise du médicament Apparition aiguë	Absent	Infiltration des voies portes avec des cellules mononucléées, parfois avec des éosinophiles ; formation de granulomes et infiltration graisseuse

tableau 14-3. Comparaison du variant cholestatique de la sarcoïdose et de la CBP

Indice	Sarcoïdose
	Aussi fréquent chez les hommes que chez les femmes	80% des patients sont des femmes
Plaintes respiratoires		Absent
Hépatosplénomégalie
Sérum ALP
Lymphadénopathie dans la région de la porte des poumons
Granulomes hépatiques	Dispersés ou en grappes	Insuffisamment organisé Entouré d'infiltration cellulaire mixte
Taux d'enzyme de conversion de l'angiotensine sérique
	Absent
Essai de Kveim-Silzbach	Positif	Négatif
Lavage broncho-alvéolaire : lymphocytose
Macrophages activés

Chez les adultes atteints de ductopénie idiopathique, il n'y a pas de voies biliaires interlobulaires. Son étiologie est inconnue, mais dans certains cas, la CSP peut survenir avec des lésions des petits canaux.

Les indications anamnestiques de l'usage du médicament et le développement aigu avec un ictère à progression rapide apparaissant 4 à 6 semaines après le début du médicament sont en faveur d'une réaction cholestatique aux médicaments.

Prévision

L'évolution de la CBP en l'absence de symptômes est imprévisible, ce qui crée des difficultés importantes pour diagnostiquer la maladie chez un patient et les membres de sa famille. Dans certains cas, les symptômes ne se développent pas du tout, dans d'autres, il y a une détérioration progressive (Fig. 14-8) Actuellement, les patients atteints de CBP en phase terminale de transplantation hépatique sont en mesure de sauver la vie.

L'espérance de vie au cours de l'évolution asymptomatique de la CBP ne diminue pas par rapport à l'indicateur dans la population. Le moment du développement des symptômes décrits dans la littérature est très différent, ce qui est probablement déterminé par les caractéristiques des groupes de patients étudiés et les méthodes de recherche (tableau 14-4).La durée de la maladie dépend du moment de la survenue de la maladie. diagnostic. Les centres spécialisés tels que la Mayo Clinic ou le Royal Free Hospital ont tendance à recevoir des patients atteints d'une maladie plus avancée, ils sont donc plus susceptibles de développer des manifestations cliniques que les patients des centres régionaux tels qu'Oslo ou Newcastle. En général, les manifestations cliniques chez les patients atteints de CBP asymptomatique se développent après 2 à 7 ans.

Riz. 14-8. L'évolution de la CBP : l'intervalle de temps entre la lésion aiguë des voies biliaires et la cirrhose biliaire terminale est inconnu.

Dans le cas de manifestations cliniques, la prédiction est particulièrement importante, car elle vous permet de déterminer le moment optimal pour effectuer une transplantation hépatique. Si le taux de bilirubine sérique dépasse constamment 100 µmol/L (6 mg%), alors l'espérance de vie du patient ne dépassera pas 2 ans (Fig. 14-9) De plus, le taux de survie diminue en présence de manifestations cliniques, en patients âgés, présentant une hépatosplénomégalie, une ascite et une albumine sérique inférieure à 435μmol/l (3g %). examen histologique a révélé une nécrose progressive, une cholestase, une fibrose en pont et une cirrhose.

Les varices se développent chez 31% des patients en moyenne après 5,6 ans, et 48% d'entre eux saignent par la suite. La probabilité de varices est plus élevée en présence de taux sériques élevés de bilirubine et de modifications histologiques prononcées. Lorsque des varices de l'œsophage sont détectées, le taux de survie dans un an est de 83% et dans les 3 ans - 59%.Après le premier saignement, le taux de survie dans un an est de 65% et dans les 3 ans - 46%.

tableau 14-4. Pronostic de la CBP en cas d'évolution asymptomatique

		Nombre de patients	Le nombre de patients qui ont développé des symptômes,%	Durée de la maladie avant l'apparition des symptômes, mois
	RoyalFree (Royaume-Uni)
	Uppsala
	Clinique Mayo
	Newcastle (Royaume-Uni)
	Kinge (Royaume-Uni)

Riz. 14-9. L'évolution de l'insuffisance hépatique dans la CBP. Le nomogramme a été développé sur la base des indicateurs moyens de la bilirubine avec la détermination répétée de celle-ci depuis le moment du diagnostic jusqu'à la mort du patient. Avec son aide, il est possible de prédire le taux de survie correspondant à l'un ou l'autre niveau de bilirubine sérique.

* 17 mol/L = 1 mg%.

La présence de maladies auto-immunes, telles que la thyroïdite, le syndrome de sécheresse ou la maladie de Raynaud, contribue également à une diminution de la survie.

Des modèles prédictifs sont développés sur la base d'une analyse de régression de Cox. Le modèle de la Mayo Clinic prend en compte l'âge, les taux sériques de bilirubine et d'albumine, le temps de Quick et la présence d'œdème (tableaux 14-5).

tableau 14-5. Le modèle de prédiction de survie de la Mayo Clinic

Niveau de sérum :

bilirubine

albumine

Temps de prothrombine

Ce modèle permet une prédiction précise de la survie et est particulièrement pratique car il ne dépend pas de la biopsie du foie. Les résultats de la biopsie hépatique ont été pris en compte dans les travaux des auteurs écossais.Dans un autre modèle européen, l'âge, les taux sériques de bilirubine et d'albumine, la présence de cirrhose et de cholestase ont été pris en compte ; les résultats étaient cohérents avec le modèle de la Mayo Clinic.

Aucun modèle unique ne peut évaluer avec précision le taux de survie d'un patient individuel. Ces modèles ne prennent pas en compte un certain nombre de facteurs reflétant la dynamique de la maladie. Ils ne peuvent pas prédire des complications soudaines potentiellement mortelles telles que des saignements de varices.

Le stade terminal dure environ 1 an et se caractérise par une aggravation rapide de l'ictère avec disparition à la fois des xanthomes et des démangeaisons. Les taux d'albumine sérique et de cholestérol total sont réduits. Un œdème et une ascite se développent. Au stade terminal, il y a des épisodes d'encéphalopathie hépatique avec saignement intraitable, généralement des varices de l'œsophage. La cause du décès peut également être une infection concomitante, parfois une septicémie due à des bactéries gram-négatives.

Traitement

Traitement symptomatique est réalisée chez tous les patients atteints de cholestase et vise à réduire les démangeaisons et la stéatorrhée (voir chapitre 13).

La perte de vitamine D et de calcium due à un apport insuffisant de bile dans l'intestin conduit à l'ostéomalacie, pour l'élimination de laquelle la vitamine D et le calcium sont en outre prescrits. L'ostéoporose est beaucoup plus fréquente et d'une importance clinique beaucoup plus grande. Elle est difficile à traiter, mais nécessite néanmoins du calcium, une exposition au soleil et des niveaux accrus d'activité physique. Vous pouvez suivre un traitement hormonal substitutif, bien que cela augmente le risque de développer un cancer du sein. Le traitement à la calcitonine était inefficace.

Immunosuppresseurs Leur efficacité est faible, beaucoup plus faible que dans l'hépatite chronique active auto-immune, dans laquelle l'administration de corticoïdes conduit à une amélioration significative. L'inefficacité de l'azathioprine, de la pénicillamine et du chlorambucil a été démontrée. L'utilisation de corticostéroïdes peut réduire les manifestations cliniques et améliorer les paramètres biochimiques, mais est associée à une résorption osseuse accrue, et par conséquent leur utilisation est indésirable.

De petites études ont montré que cyclosporine A soulage les symptômes et améliore les paramètres biochimiques | 114]. Les données de biopsie hépatique indiquent une progression plus lente de la maladie. L'utilisation de ce médicament est limitée par sa néphrotoxicité et son effet hypertenseur ; son utilisation à long terme est dangereuse.

Méthotrexateà une dose de 15 mg par voie orale une fois par semaine contribue également à réduire la sévérité des symptômes et à réduire les taux d'ALP et de bilirubine sérique.La biopsie hépatique révèle une diminution de l'inflammation. Dans ce cas, l'indice prédictif de Mayo ne change pas. Parmi les effets secondaires, il y avait une tendance à une diminution de la teneur en leucocytes et en plaquettes dans le sang, indiquant une myélotoxicité réversible. Dans 12 à 15 % des cas, une pneumonie interstitielle se développe, qui régresse après arrêt du traitement et prescription de corticoïdes.Le méthotrexate a peu d'effet sur la survie. L'effet du médicament sur l'évolution de la CBP est très diversifié. En général, avec cette maladie, le médicament ne doit pas être prescrit; il est utilisé uniquement dans les essais cliniques en cours.

Colchicine supprime la synthèse de collagène et améliore sa destruction. Chez les patients atteints de CBP, le médicament améliore la fonction hépatique synthétique, mais n'affecte pas la survie. La colchicine est un médicament peu coûteux et n'a presque pas d'effets secondaires, mais son efficacité dans la CBP doit être considérée comme minime.

Acide ursodésoxycholique - acide biliaire hydrophile, non toxique pour le foie, réduisant l'hépatotoxicité possible des acides biliaires endogènes. C'est cher, il est utilisé à une dose totale de 13-15 mg pour 1 kg de poids corporel 2 fois par jour : après le déjeuner et après le dîner. Une étude placebo menée en France a montré que l'acide ursodésoxycholique ralentit la progression de la maladie, augmente la survie et réduit le besoin de transplantation hépatique. Les taux de bilirubine sérique diminuent. Avec un taux de bilirubine de base élevé et la présence d'une cirrhose du foie, les résultats du traitement étaient pires.Une étude menée au Canada a montré des résultats moins encourageants : le taux de bilirubine dans le sérum a diminué, les paramètres biochimiques se sont améliorés, mais les manifestations cliniques, les résultats histologiques dans le foie, la survie ou la durée du traitement aux greffes du foie n'a pas changé.Dans une étude menée à la clinique Mayo en utilisant un placebo, les patients recevant de l'acide ursodésoxycholique n'ont montré qu'une légère augmentation du temps nécessaire pour que les taux de bilirubine sérique doublent. L'image histologique dans le foie n'a pas changé. Dans les premiers stades de la maladie, les résultats étaient meilleurs.Une méta-analyse des résultats de toutes les études sur ce problème a révélé une augmentation significative mais faible de l'espérance de vie et de la durée du traitement avant la transplantation hépatique. La CBP ne peut pas être considérée comme une panacée. Néanmoins, il doit être prescrit à tous les patients, à l'exception des patients en phase terminale, qui doivent subir une transplantation hépatique. Il est difficile de décider s'il faut traiter les patients avec de l'acide ursodésoxycholique aux stades précoces et asymptomatiques ; la décision est prise individuellement, en tenant compte du coût du traitement.

Un traitement combiné avec des doses plus faibles de médicaments peut être plus efficace, par exemple, vous pouvez combiner la colchicine et l'acide ursodésoxycholique ou l'acide ursodésoxycholique et le méthotrexate.

CONCLUSION

Actuellement, il n'existe pas de thérapie spécifique suffisamment efficace pour la CBP. Dans les premiers stades de la maladie, une certaine amélioration est apportée par la nomination d'acide ursodésoxycholique.

Les études réalisées présentaient de nombreuses lacunes, elles étaient de courte durée et portaient sur un petit nombre de patients. Dans une maladie dont l'évolution est si longue et si variable, il est difficile d'identifier les effets à long terme statistiquement significatifs d'une quelconque exposition. Toute étude doit indiquer le nombre de patients dans chaque groupe. Aux premiers stades asymptomatiques de la maladie, les patients bien-être n'ont pas du tout besoin de traitement. Avec un pronostic sombre et une maladie avancée, l'effet du traitement est également peu probable. La recherche devrait inclure des groupes aux stades intermédiaires de la maladie. Lors de l'évaluation de l'efficacité de toute méthode de traitement, il est nécessaire de se fier aux résultats d'essais cliniques contrôlés à grande échelle.

Saignement des varices de l'œsophage peuvent se développer à un stade précoce, avant même le développement d'une véritable cirrhose nodulaire. Il n'est donc pas surprenant que le shunt porto-cave ait un effet positif chez ces patients.L'encéphalopathie hépatique est rare. Les résultats du traitement des patients des groupes à faible risque sont particulièrement favorables. Dans certains cas, le shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire avec stents est efficace.

Calculs biliaires s'ils ne provoquent pas de douleur intense ou ne sont pas situés dans le canal cholédoque, ils ne doivent pas être retirés. Les indications de cholécystectomie sont très rares, les patients la tolèrent mal.

Greffe du foie

La transplantation hépatique est indiquée en cas de diminution significative de l'activité du patient, lorsqu'il est pratiquement incapable de quitter la maison. Les indications de transplantation hépatique sont également le prurit réfractaire, l'ascite, l'encéphalopathie hépatique, les saignements des varices œsophagiennes et les infections récurrentes. La transplantation est plus efficace et plus rentable si elle est effectuée au début de la maladie. Il est probable que les patients doivent être orientés vers un centre de transplantation hépatique lorsque le taux de bilirubine sérique est de 150 µmol/L (9 mg %).

Le taux de survie après transplantation hépatique est significativement augmenté (Fig. 14-10), le taux de survie à un an après transplantation hépatique est de 85 à 90 % et le taux de survie à 5 ans atteint 60 à 70 %. Dans 25 % des cas, une deuxième greffe doit être réalisée, le plus souvent en raison de l'apparition d'un syndrome des voies biliaires en voie de disparition.Après la chirurgie, l'état des patients s'améliore souvent de manière significative (voir chapitre 35).

Riz. 14-10. Survie après transplantation hépatique chez 161 patients atteints de CBP par rapport au modèle de survie prédit développé à la Mayo Clinic (contrôle) | 64].

Bien que le titre sérique d'AMA diminue au cours des premiers mois, il augmente à nouveau par la suite. La maladie est susceptible de réapparaître à la suite d'une lésion du foie greffé. Dans un groupe, des signes histologiques de récidive de la maladie 1 an après la transplantation ont été détectés chez 16 % des patients. Les symptômes de la maladie étaient généralement absents, bien que certains patients aient développé des démangeaisons.

Riz. 14-11. Cholangiopathie auto-immune. Image histologique du foie obtenue à partir d'une biopsie chez un jeune homme présentant des démangeaisons légères, des taux élevés de phosphatase alcaline et de GGTP dans le sérum. M2 n'a pas été détecté dans le sérum. Le titre d'AHA dans le sérum est élevé. La préparation montre des dommages au canal cholédoque de la zone 1 avec une inflammation prononcée. L'image correspond aux changements de PBC. Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine, x400. Voir aussi l'illustration en couleur p. 774.

Pendant les 1-3 premiers mois, il y a une diminution de la densité osseuse, qui peut avoir des conséquences catastrophiques. L'ostéoporose est probablement due à l'alitement et à la corticothérapie. 9 à 12 mois après la transplantation, un nouvel os commence à se former et sa densité augmente.

Cholangiopathie immunitaire

Près de 5 % des patients présentant un début de maladie ressemblant à une CBP n'ont pas d'AMA sérique. Dans le même temps, le sérum contient des titres élevés d'AHA et d'anticorps dirigés contre l'actine.Les manifestations cliniques de la maladie sont généralement absentes. Les changements histologiques dans le foie correspondent à l'image de la CBP (Fig. 14-11). La nomination de prednisolone conduit à une certaine amélioration des paramètres cliniques et biochimiques. Histologiquement, une diminution de l'inflammation est observée dans le foie, cependant, les dommages aux voies biliaires persistent et le niveau de GGTP dans le sérum est très élevé. La maladie dans ces cas est une combinaison de PBC et d'hépatite chronique auto-immune.

Dans tous les cas, des anticorps contre les mitochondries sont détectés.

Épidémiologie de la cirrhose biliaire primitive

Les raisons de son développement sont inconnues, mais, apparemment, des facteurs génétiques et immunologiques y jouent un rôle. L'absence de concordance pour la cirrhose biliaire primitive chez les jumeaux identiques indique que pour le développement de la maladie chez les individus prédisposés, une sorte de facteur déclenchant est nécessaire. La cirrhose biliaire primitive est caractérisée par une inflammation chronique et une destruction des petites voies biliaires intrahépatiques, entraînant une cholestase chronique, une cirrhose du foie et une hypertension portale. La maladie survient dans tous les groupes ethniques et socio-économiques; il semble être associé aux antigènes HLA-DR8 et DQB1. Les violations de l'immunité cellulaire, la régulation des lymphocytes T, les résultats négatifs des tests cutanés, une diminution du nombre de lymphocytes T circulants et leur séquestration dans les voies portes sont également caractéristiques.

Causes de la cirrhose biliaire primitive

PBC le plus raison commune cholestase chronique chez l'adulte. Le plus souvent, les femmes (95%) sont malades à l'âge de 35-70 ans, il existe une prédisposition variable. La prédisposition génétique implique peut-être le chromosome, qui est susceptible de jouer un rôle. Il existe peut-être une pathologie héréditaire de la régulation immunitaire. Un mécanisme auto-immun est impliqué ; des anticorps sont produits contre des antigènes situés sur les membranes mitochondriales internes, ce qui se produit dans> 95% des cas. Ces anticorps antimitochondries (AMA) sont la marque sérologique de la CBP, ils ne sont pas cytotoxiques et ne sont pas impliqués dans les lésions des voies biliaires.

Les cellules T attaquent les petites voies biliaires. Les lymphocytes T CD4 et CD8 attaquent directement les cellules épithéliales biliaires. Le déclencheur d'une attaque immunologique sur le canal cholédoque est inconnu. L'exposition à des antigènes étrangers tels que des agents infectieux (bactériens ou viraux) ou toxiques peut être un événement provoquant. Ces antigènes étrangers peuvent être structurellement similaires à des protéines endogènes (mimétisme moléculaire) ; ensuite alors réaction immunologique peut devenir auto-immune et s'auto-répliquer. La destruction et la perte des voies biliaires entraînent une violation de la formation de la bile et de sa sécrétion (cholestase). Les substances toxiques, telles que les acides biliaires, qui persistent dans les cellules, provoquent alors d'autres dommages, en particulier des hépatocytes. La cholestase chronique entraîne donc une inflammation de la cellule hépatique et des cicatrices dans les régions périportales. Avec la progression de la fibrose vers la cirrhose, l'inflammation hépatique diminue progressivement.

La cholangite auto-immune est parfois considérée comme une maladie distincte. Elle est caractérisée par des auto-anticorps tels que des anticorps antinucléaires (ANP), des anticorps anti-muscle lisse, ou les deux, et présente une évolution clinique et une réponse au traitement similaires à la CBP. Cependant, l'AMA est absente dans la cholangite auto-immune.

Image histologique de la cirrhose biliaire primitive

Le tableau histologique de la cirrhose biliaire primitive est caractérisé par la destruction progressive des voies biliaires interlobulaires avec infiltration inflammatoire de lymphocytes et de plasmocytes, ce qui entraîne le développement d'une cholestase, la disparition des voies biliaires, une fibrose portale et, finalement, une cirrhose du foie. . Quatre stades de la maladie sont distingués histologiquement. Cependant, en raison du fait que l'inflammation est de nature mosaïque et que dans une biopsie hépatique, des zones correspondant aux quatre stades peuvent être trouvées dans un échantillon de tissu, il est souvent difficile d'évaluer l'efficacité du traitement sur la base du tableau histologique.

1. Au stade I, il y a une destruction prononcée des petites voies biliaires avec infiltration monocytaire (principalement lymphocytaire). Les infiltrats sont concentrés dans la zone des tracts portails. Des granulomes peuvent être présents.
2. Au stade II, l'inflammation capture le parenchyme hépatique en dehors des voies portes. La plupart des voies biliaires sont détruites, les autres semblent anormales. Une fibrose portale diffuse peut survenir.
3. Au stade III, une fibrose du bridge s'ajoute au tableau histologique du stade II.
4. Stade IV - final, caractérisé par la présence d'une cirrhose prononcée et l'absence de voies biliaires dans les voies portes.

Dans la cholestase chronique, le cuivre s'accumule dans le foie ; son niveau peut dépasser le niveau de la maladie de Wilson.

Symptômes et signes de la cirrhose biliaire primitive

La plupart des femmes (90% des cas) sont malades à l'âge de 40-60 ans. Après 6-24 mois, la jaunisse apparaît. Les patients se plaignent de somnolence, d'apathie. Caractérisé par une sorte de pigmentation de la peau, xanthélasma et xanthomes, grattage, carence en vitamines liposolubles. Enfin, une ascite, un œdème périphérique et une encéphalopathie hépatique apparaissent.

Dans des études de laboratoire, des niveaux élevés de phosphatase alcaline (ALP) et de gamma glutamyl transpeptidase sont déterminés, l'activité ACT augmente légèrement ; dans 98% des cas, des titres élevés d'anticorps antimitochondries (M2) sont détectés; les taux sériques d'IgM et de cholestérol sont généralement élevés.

Chez 50 à 60% des patients, la maladie se développe progressivement ; les patients se plaignent de fatigue et de démangeaisons. La jaunisse se développe généralement plus tard, mais chez 25% des patients, c'est l'un des premiers symptômes. Un assombrissement de la peau, un hirsutisme, une diminution de l'appétit, de la diarrhée et une perte de poids peuvent également survenir. Moins fréquemment, les premiers symptômes sont des saignements de varices ou d'ascite, ou le diagnostic est posé lors d'un examen pour une MTC concomitante, comme le syndrome de Sjogren, la sclérodermie systémique ou le syndrome CREST, le LED, la thyroïdite ou lors d'analyses sanguines de routine. Au moment du diagnostic, seulement la moitié des patients présentent des symptômes. Les résultats de l'examen physique dépendent de la gravité de la maladie. Possible hépatomégalie, splénomégalie, varicosités, rougeur palmaire, hyperpigmentation, hirsutisme et xanthomes. Des complications associées à la malabsorption peuvent survenir.

La cirrhose biliaire primitive est souvent accompagnée d'une acidose tubulaire rénale avec une acidification altérée de l'urine après une charge acide, bien que généralement sans manifestations cliniques. Le dépôt de cuivre dans les reins peut altérer la fonction rénale. Les femmes ont une prédisposition aux infections des voies urinaires, dont la cause n'est pas claire.

Diagnostic de la cirrhose biliaire primitive

Recherche en laboratoire

Chimie sanguine... L'activité ALP, en règle générale, est considérablement augmentée (2-20 fois). De même, l'activité de la 5'-nucléotidase et de la gamma-HT est augmentée. L'activité des aminotransférases est légèrement augmentée (1 à 5 fois). Le degré de cette augmentation n'a aucune valeur pronostique. Le taux de bilirubine sérique augmente généralement avec la progression Le taux d'albumine sérique et le PT sont inchangés dans les premiers stades de la maladie. Une faible albumine sérique et un allongement du PT qui ne sont pas normalisés par la vitamine K indiquent un stade avancé de la maladie et sont des signes de mauvais pronostic. Taux de lipoprotéines sériques peut être significativement élevée Dans les premiers stades de la cirrhose biliaire primitive, les taux de LDL et de VLDL sont généralement légèrement élevés et les taux de HDL sont fortement élevés. Dans les stades ultérieurs, les taux de LDL augmentent de manière significative et les taux de HDL diminuent ; la lipoprotéine X est détectée dans la cholestase chronique. Contrairement Maladie de Wilson, les taux sériques de céruloplasmine sont inchangés ou élevés. TSH.

Paramètres sérologiques et immunologiques... Les taux sériques d'IgM sont significativement élevés (4 à 5 fois), tandis que les taux d'IgA et d'IgG se situent généralement dans la plage normale. Une caractéristique de la maladie est la présence d'anticorps contre les mitochondries, qui sont présents chez 99% des patients. Leur titre est généralement élevé et ils sont pour la plupart de la classe IgG. Ils ne suppriment pas la fonction mitochondriale et n'affectent pas l'évolution de la maladie. Un titre élevé d'anticorps contre les mitochondries (> 1:40) indique une cirrhose biliaire primitive même en l'absence de symptômes de la maladie et avec une activité ALP normale. La biopsie du foie chez ces patients révèle des changements caractéristiques de la cirrhose biliaire primitive. Cependant, la détermination des anticorps contre les mitochondries par la méthode d'immunofluorescence indirecte n'est pas assez spécifique, puisque cette méthode est également utilisée pour détecter ces anticorps dans d'autres maladies. Il existe désormais de nouvelles méthodes plus sensibles pour détecter les anticorps anti-mitochondries : RIA, I FA et immunoblot. Des anticorps contre les mitochondries M2, spécifiques de la cirrhose biliaire primitive, ont été caractérisés. Ils interagissent avec quatre antigènes de la membrane mitochondriale interne, qui sont des composants du complexe pyruvate déshydrogénase - E2 et protéine X. Le complexe pyruvate déshydrogénase est l'un des trois complexes d'enzymes du cycle de Krebs faiblement associés à la membrane mitochondriale interne. Deux autres types d'anticorps anti-mitochondries que l'on trouve dans la cirrhose biliaire primitive - les anticorps anti-antigènes M4 et M8 - interagissent avec les antigènes de la membrane mitochondriale externe. Les anticorps anti-M8 ne sont détectés qu'en présence d'anticorps anti-M2 ; ils peuvent indiquer une progression plus rapide de la maladie. La présence simultanée d'anticorps dirigés contre M4 et M2 indique une combinaison de cirrhose biliaire primitive et d'hyperplasie congénitale des surrénales ; les anticorps dirigés contre l'antigène M9 indiquent généralement une évolution bénigne de la maladie. D'autres anticorps contre les mitochondries sont trouvés dans la syphilis (anticorps contre M1), les effets secondaires des médicaments (anticorps contre MZ et MB), DZST (anticorps contre M5) et certaines formes de myocardite (anticorps contre M7). Chez certains patients, d'autres autoanticorps sont également trouvés, tels que des anticorps antinucléaires, du facteur rhumatoïde, des anticorps antithyroïdiens, des anticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine, des anticorps antiplaquettaires et des anticorps contre l'histamine et les centromères.

Dans la cirrhose biliaire primitive, le complément semble être dans un état constamment activé le long de la voie classique. Le nombre de lymphocytes T circulants (CD4 et CD8) est réduit, et la régulation et la fonction de ces cellules sont altérées.

Le diagnostic de la cirrhose biliaire primitive chez les femmes d'âge moyen se plaignant de démangeaisons ne pose aucune difficulté en présence d'une augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sérum et de la présence d'anticorps anti-mitochondries. Les résultats de la biopsie hépatique confirment le diagnostic. Cependant, dans les cas atypiques, la possibilité d'une autre pathologie ne peut être exclue.

Le diagnostic différentiel est réalisé avec maladie des calculs biliaires, tumeurs, kystes, obstruction des voies biliaires causée par une intervention chirurgicale, sarcoïdose, cholestase médicamenteuse, hépatite auto-immune, hépatite alcoolique, hépatite virale avec signes de cholestase et hépatite chronique active causée par d'autres causes.

Pronostic de la cirrhose biliaire primitive

Des cas d'espérance de vie normale de patients présentant des symptômes, mais une progression minimale de la maladie sont décrits. Avec un tableau clinique détaillé, un âge avancé, des taux élevés de bilirubine sérique, une diminution des taux d'albumine et la présence d'une cirrhose sont des facteurs pronostiques indépendants de l'espérance de vie réduite.

La CBP progresse généralement jusqu'au stade terminal en 15 à 20 ans, bien que le taux de progression varie, la CBP peut ne pas aggraver la qualité de vie pendant de nombreuses années. Les patients qui ne présentent pas de symptômes ont tendance à les montrer après 2 à 7 ans d'évolution de la maladie, mais ils peuvent ne pas avoir 10 à 15 ans. Une fois les symptômes apparus, l'espérance de vie est de 10 ans.

Les prédicteurs d'une progression rapide sont les suivants :

• Aggravation rapide des symptômes.
• Modifications histologiques prononcées.
• Âge des personnes âgées.
• La présence d'œdème.
• La présence de maladies auto-immunes concomitantes.
• Déviations des valeurs de bilirubine, d'albumine, de PT ou de MHO.

Lorsque les démangeaisons disparaissent, les xanthomes diminuent, la jaunisse se développe et le cholestérol sérique diminue, le pronostic devient sombre.

Traitement de la cirrhose biliaire primitive

L'utilisation d'acide ursodésoxycholique (750-1000 mg / jour) améliore le transport des acides biliaires, normalise les niveaux de phosphatase alcaline et de bilirubine. Pour réduire les démangeaisons, utilisez de la cholestyramine (5-10 g/jour), du phénobarbital, antihistaminiques... En cas de jaunisse, des vitamines liposolubles sont utilisées par voie sous-cutanée. En présence d'hypertension portale, prendre (3-bloquants et clonidine. Traiter l'ostéoporose et l'ostéopénie. Durée de vie moyenne - 12 ans.

Le traitement de la cirrhose biliaire primitive consiste en un traitement symptomatique, des médicaments pour ralentir la progression de la maladie et une transplantation hépatique.

Traitement symptomatique

Démangeaison avec la cirrhose biliaire primitive cause le plus de souffrance au patient. Les causes des démangeaisons ne sont pas claires. Elle peut être associée au dépôt d'acides biliaires ou d'autres substances dans la peau, ou elle peut être médiée par des mécanismes immunitaires.

1. Cholestyramine. Le médicament de choix est la cholestyramine orale. Il lie les acides biliaires dans l'intestin, les éliminant de la circulation hépatique-intestinale et réduisant ainsi leur contenu dans le sang. La cholestyramine réduit l'absorption des vitamines A, D, E et K et peut contribuer à l'ostéoporose, à l'ostéomalacie et à une diminution des taux de prothrombine.
2. Le colestipol est aussi efficace que la cholestyramine et produit les mêmes effets secondaires mais a meilleur goût.
3. La rifampicine, un puissant inducteur d'enzymes hépatiques, réduit également la gravité des démangeaisons. Chez certains patients, les démangeaisons ont également été soulagées par la naloxone, la naltrexone, la cimétidine, le phénobarbital, le métronidazole et les rayons ultraviolets.
4. Dans les cas tenaces, la plasmaphérèse peut aider.

Hyperlipidémie... Si le taux de lipides sériques dépasse 1800 mg%, des xanthomes et xanthélasmas peuvent apparaître. La cholestyramine est le médicament de choix dans ce cas. Les dépôts lipidiques peuvent également diminuer avec l'administration de glucocorticoïdes, de phénobarbital et de plasmaphérèse. Plusieurs séances de plasmaphérèse peuvent éliminer les symptômes des lésions du nerf xanthomateux. La nomination de clofibrate pour éliminer l'hypercholestérolémie dans la cirrhose biliaire primitive est contre-indiquée.

Malabsorption et dépérissement... Pour la cirrhose biliaire primitive, la stéatorrhée est caractéristique : jusqu'à 40 g de graisse peuvent être excrétés dans les selles par jour. Chez ces patients, une diarrhée nocturne, une perte de poids et une atrophie musculaire sont possibles. La malabsorption dans la cirrhose biliaire primitive est due à diverses causes.

Dans la cirrhose biliaire primitive, la maladie cœliaque est plus fréquente, ce qui en soi conduit à une malabsorption.

Étant donné que les triglycérides MCFA ne nécessitent pas la formation de micelles pour l'absorption, il est recommandé que ces triglycérides représentent jusqu'à 60 % de la graisse dans l'alimentation des patients.

Les patients atteints de cirrhose biliaire primitive doivent être régulièrement examinés pour détecter une carence en vitamines liposolubles. Dans les stades ultérieurs, afin de prévenir l'héméralopie, la vitamine A est prescrite, en surveillant sa concentration sérique afin d'éviter un surdosage. Parfois pour l'amélioration adaptation sombre prescrire des préparations de zinc à l'intérieur. Dans la cirrhose biliaire primitive, la carence en vitamine E est également courante, mais elle n'est généralement pas spécifiquement prescrite. Pour détecter une carence en vitamine K et réduire les taux de prothrombine, la PT est périodiquement mesurée et, si nécessaire, la vitamine K est administrée par voie orale - en règle générale, cela suffit pour normaliser la PT.

Dans l'ostéodystrophie hépatique, on observe une ostéoporose et une ostéomalacie en association avec une hyperparathyroïdie secondaire. Dans la cirrhose biliaire primitive, une altération de l'absorption des graisses et la stéatorrhée entraînent une altération de l'absorption du calcium - à la fois en raison d'une altération de l'absorption de la vitamine D et en raison de la perte de calcium avec les acides gras à longue chaîne non absorbés dans l'intestin. En cas de carence en vitamine D, elle est prescrite par voie orale. Pour les femmes ménopausées, des suppléments de calcium sont prescrits en association avec de la vitamine D et des bisphosphonates pour traiter l'ostéoporose.

Traitement médicamenteux spécifique

Bien que l'étiologie de la cirrhose biliaire primitive ne soit pas claire, il est généralement admis qu'il s'agit d'une maladie auto-immune. Dans la cholestase chronique, des dépôts de cuivre dans le parenchyme hépatique et une fibrose progressive sont observés. Ainsi, dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive, on utilise des médicaments qui stimulent ou suppriment la réponse immunitaire, fixent le cuivre ou inhibent la formation de collagène. Des études contrôlées ont montré que les glucocorticoïdes, la cyclosporine, l'azathioprine, le chlorambucil, la pénicillamine, la trientine et le sulfate de zinc sont inefficaces dans la cirrhose biliaire primitive.

• L'acide ursodésoxycholique est maintenant utilisé comme médicament de première intention. L'amélioration du tableau histologique est moins prononcée, mais la progression de la maladie ralentit. De plus, chez les patients présentant un prurit, le besoin en cholestyramine diminue. L'acide ursodésoxycholique est sûr, efficace et bien toléré; il peut être utilisé pendant 10 ans sans réduire l'efficacité du traitement.
• Méthotrexate... Chez certains patients atteints de cirrhose biliaire primitive, l'administration orale de faibles doses de méthotrexate en mode pulsé améliore considérablement les paramètres biochimiques sanguins, élimine la fatigue et les démangeaisons. Le tableau histologique s'améliore également. Dans une étude, 15 % des patients traités par méthotrexate ont développé une pneumonie interstitielle. Dans d'autres études, cela n'a pas été noté. Actuellement, le méthotrexate est recommandé pour une utilisation uniquement dans les cas où l'acide ursodésoxycholique et la colchicine ne fonctionnent pas et il y a une détérioration de l'état. En règle générale, le traitement commence par l'acide ursodésoxycholique. Si le tableau histologique ne s'améliore pas voire s'aggrave après 1 an de prise d'acide ursodésoxycholique en association avec la colchicine, le méthotrexate est en outre prescrit. Avec une telle approche individualisée avec un rendez-vous étape par étape de la thérapie combinée, chez plus de 80% des patients au stade avant le développement de la cirrhose, le tableau clinique s'améliore, les paramètres biochimiques de la fonction hépatique sont normalisés et une certaine amélioration dans l'image histologique est observée.

Greffe du foie

La transplantation hépatique est un traitement efficace de la cirrhose biliaire primitive; dans la plupart des cliniques, les taux de survie à un an et à cinq ans sont respectivement de 75 et 70 %. La transplantation hépatique augmente considérablement l'espérance de vie, avec de meilleurs résultats si elle est effectuée tôt. Les patients atteints de cirrhose du foie doivent être orientés vers des centres de transplantation et placés sur une liste d'attente. L'évaluation des indicateurs cliniques vous permet de déterminer l'urgence de la transplantation. Les récidives de cirrhose biliaire primitive dans le foie greffé sont rares.

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10. Causes et traitement de l'insuffisance rénale aiguë.

Maladies du sang, vascularite

1. Anémie ferriprive : étiologie, tableau clinique, diagnostic, traitement

2. Anémie par carence en B12 : étiologie, pathogenèse, clinique

3. Anémie aplasique : étiologie, syndromes cliniques, diagnostic, complications

4 Anémies hémolytiques : étiologie, classification, tableau clinique et diagnostic, traitement des anémies auto-immunes.

5. Anémies hémolytiques congénitales : syndromes cliniques, diagnostic, traitement.

6. Leucémie aiguë : classification, tableau clinique de la leucémie aiguë myéloïde, diagnostic, traitement.

7. Leucémie lymphoïde chronique : tableau clinique, diagnostic, traitement.

8. Leucémie myéloïde chronique : tableau clinique, diagnostic, traitement

9. Lymphogranulomatose : étiologie, clinique, diagnostic, traitement

10. Erythrémie et érythrocytose symptomatique : étiologie, classification, diagnostic.

11. Purpura thrombocytopénique : syndromes cliniques, diagnostic.

12. Hémophilie : étiologie, clinique, traitement.

13. Tactiques de diagnostic et de traitement de l'hémophilie

14. Vascularite hémorragique (maladie de Schönlein-Henoch) : tableau clinique, diagnostic, traitement.

15. Thromboangéite oblitérante (maladie de Vinivarter-Buerger) : étiologie, tableau clinique, diagnostic, traitement.

16. Aortoartérite non spécifique (maladie de Takayasu): options, tableau clinique, diagnostic, traitement.

17. Périartérite noueuse : étiologie, tableau clinique, diagnostic, traitement.

18. Granulomatose de Wegener : étiologie, syndromes cliniques, diagnostic, traitement.

Maladies du système endocrinien

1. Diabète sucré : étiologie, classification.

2. Diabète sucré : clinique, diagnostic, traitement.

3. Diagnostic et traitement d'urgence du coma hypoglycémique

4. Diagnostic et traitement d'urgence du coma acidocétosique.

5. Goitre toxique diffus (thyrotoxicose) : étiologie, tableau clinique, diagnostic, traitement, indications chirurgicales.

6. Diagnostic et traitement d'urgence de la crise thyréotoxique.

7. Hypothyroïdie : tableau clinique, diagnostic, traitement.

8. Diabète insipide : étiologie, tableau clinique, diagnostic, traitement.

9. Acromégalie : étiologie, tableau clinique, diagnostic, traitement.

10. Maladie d'Itsenko-Cushing : étiologie, tableau clinique, diagnostic, traitement.

11. Obésité : étiologie, pathogenèse, tableau clinique, diagnostic, traitement.

12. Insuffisance surrénale aiguë : étiologie, options de cours, diagnostic, traitement. Syndrome de Waterhouse-Friederiksen.

13. Insuffisance surrénale chronique : étiologie, pathogenèse, syndromes cliniques, diagnostic, traitement.

14. Traitement du diabète sucré de type 2.

15. Soulagement de crise avec phéochromocytome.

Pathologie du travail

1. Asthme professionnel : étiologie, clinique, traitement.

2. Bronchite poussiéreuse : tableau clinique, diagnostic, complications, traitement, prévention.

3. Pneumoconiose : tableau clinique, diagnostic, traitement, prévention

4. Silicose : classification, tableau clinique, traitement, complications, prévention.

5. Maladie des vibrations : formes, stades, traitement.

6. Intoxication aux insectofongicides organophosphorés : tableau clinique, traitement.

7. Thérapie antidote en cas d'intoxication professionnelle aiguë.

8. Intoxication chronique au plomb : tableau clinique, diagnostic, prévention, traitement.

9. Asthme professionnel : étiologie, clinique, traitement.

10. Bronchite poussiéreuse : tableau clinique, diagnostic, complications, traitement, prévention.

11. Intoxication aux pesticides organochlorés : tableau clinique, diagnostic, traitement, prévention.

12. Caractéristiques du diagnostic des maladies professionnelles.

13. Intoxication au benzène : tableau clinique, diagnostic, traitement, prévention.

15. Intoxication aux composés organophosphorés : tableau clinique, diagnostic, prévention, traitement.

16. Intoxication au monoxyde de carbone : tableau clinique, diagnostic, traitement, prévention.

18 Cirrhose biliaire du foie : étiologie, pathogenèse, paire clinique syndromes cliniques, diagnostic, traitement.

La cirrhose biliaire primitive est une maladie chronique caractérisée par une destruction progressive irréversible des voies biliaires intrahépatiques à la suite de l'apparition d'un processus inflammatoire dans celles-ci. Ces changements pathologiques provoquent une stase biliaire (cholestase) et un dysfonctionnement hépatique important (insuffisance hépatique). Les raisons du développement de la cirrhose biliaire primitive n'ont pas été établies. Cependant, un certain rôle est attribué aux facteurs génétiques, aux effets des agents pathogènes des maladies infectieuses et aux troubles du système immunitaire.

Dans la cirrhose biliaire primitive, un processus inflammatoire se développe dans les voies biliaires intrahépatiques, ce qui conduit à leur destruction irréversible et progressive. Ces changements pathologiques provoquent une stase biliaire (cholestase) et un dysfonctionnement hépatique important (insuffisance hépatique).

Les raisons du développement de la cirrhose biliaire primitive n'ont pas été établies.

Le rôle d'un certain nombre de facteurs dans le développement de la maladie est considéré:

Facteurs génétiques.

Dans la genèse de la maladie, un certain rôle est attribué aux facteurs génétiques. Ainsi, le risque de développer la maladie chez les parents de première ligne d'un patient est plusieurs fois plus élevé que le même indicateur chez les personnes dans les familles desquelles il n'y a pas de patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

Infections.

L'infection du patient par le pathogène Enterobacteriaceae sp. est importante, car une réactivité croisée a été établie entre les antigènes de la paroi bactérienne de ce micro-organisme et les antigènes des mitochondries. En effet, chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, des infections urinaires dues à la flore gram-négative sont souvent retrouvées.

Troubles immunitaires.

La nature auto-immune de la cirrhose biliaire primitive est mise en évidence par le fait que la maladie s'accompagne souvent de : sclérodermie, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite, calcifications cutanées, acidose tubulaire rénale, syndromes de Sjogren et de Raynaud, syndrome CREST (sclérodactylie et télangiectasie), troubles de la la motilité de l'œsophage.

Dans le sang des patients atteints de ces maladies, on retrouve : facteur rhumatoïde, antimitochondrial (dans plus de 95% des cas), anti-muscle lisse, thyroïde, anticorps antinucléaires.

De plus, chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, des troubles de l'immunité humorale ou cellulaire sont détectés (par exemple, une augmentation des valeurs d'immunoglobulines dans le sang, en particulier d'IgM); dérégulation de la production de lymphocytes T et B.

Dans le foie et les ganglions lymphatiques des patients atteints de cirrhose biliaire primitive, des modifications granulomateuses sont observées.

Pathogenèse de la cirrhose biliaire primitive

Les lymphocytes T CD4 et CD8 causent des dommages irréversibles aux cellules endothéliales des petites voies biliaires (interlobulaires).

Les facteurs déclencheurs peuvent être divers agents bactériens ou viraux, ainsi que des toxines (par exemple, la fumée de tabac) qui ont une similitude structurelle (mimétisme moléculaire) avec la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase (qui est une cible pour les anticorps antimitochondries), et des peptides de classe II récepteurs HLA.

En conséquence, l'expression des antigènes HLA de classe II sur les hépatocytes et les cellules endothéliales des petites voies biliaires (interlobulaires) augmente, les rendant plus sensibles aux effets néfastes des lymphocytes T. Une corrélation a été établie entre le risque de développer une cirrhose biliaire primitive et la présence d'haplotypes HLA-DR8 et HLA-DPB1 chez les patients.

La cytotoxicité médiée par des réactions immunologiques conduit à la destruction des voies biliaires, à la perturbation des processus de formation et à l'écoulement de la bile. Une cholestase se produit.

Les acides biliaires, qui s'accumulent, contribuent aux dommages des hépatocytes, provoquant le développement d'un processus inflammatoire dans la zone périportale du foie. Le résultat de ces changements pathologiques est la fibrose et la cirrhose du foie.

Le mécanisme du prurit chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive peut être associé à une production accrue de peptides opioïdes endogènes et à une dérégulation de leurs récepteurs. Le contenu de la production de peptides opioïdes endogènes est directement proportionnel aux paramètres de la bilirubine dans le sang.

La survenue d'une fatigue accrue dans la cirrhose portale primitive peut être associée à des troubles du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien, une diminution du niveau de sécrétion de sérotonine, une production accrue de cytokines pro-inflammatoires (interleukines 1 et 6, facteur de nécrose tumorale-alpha ).

Les signes cliniques de la maladie apparaissent progressivement. De plus, chez la moitié des patients, la cirrhose biliaire primitive est longtemps asymptomatique.

Les manifestations les plus caractéristiques de la cirrhose biliaire primitive sont : une fatigue accrue, une cholestase (qui entraîne une altération de l'absorption des graisses, une carence en multivitamines, l'ostéoporose) et un dysfonctionnement hépatocellulaire.

Symptômes cliniques à un stade précoce de la maladie

Les premiers signes de cirrhose biliaire primitive (survenant dans plus de 50 % des cas) sont :

La peau qui gratte.

Le prurit survient chez 55 % des patients et précède presque toujours (6-18 mois) l'apparition de la jaunisse. Dans 10 % des cas, des démangeaisons sévères sont observées. Chez certains patients, les démangeaisons et la jaunisse surviennent en même temps.

Fatigue accrue (chez 65 % des patients).

Dans certains cas, ce symptôme entraîne une diminution de la capacité de travail du patient et s'accompagne souvent de réactions dépressives et d'un syndrome obsessionnel-compulsif. Les patients s'inquiètent d'une somnolence accrue, surtout pendant la journée.

Yeux secs.

Moins souvent, dans la période initiale de la maladie, il y a une sensation d'inconfort dans le quadrant supérieur droit de la cavité abdominale (chez 8 à 17% des patients).

Symptômes cliniques à un stade avancé de la maladie

Dans les derniers stades de la maladie (généralement plusieurs années après la manifestation de la cirrhose biliaire primitive), des signes de décompensation hépatique sont observés :

Astérisques vasculaires.

Insuffisance hépatique et encéphalopathie.

Chez 10 % des patients, des xanthélasmas et des xanthomes se forment autour des yeux et sur les surfaces des extenseurs des articulations.

Dans 25 % des cas, une hyperpigmentation cutanée est retrouvée.

La jaunisse survient dans 10 % des cas.

50 à 75 % des patients développent un syndrome de Sjögren dont les principales manifestations sont : la xérophtalmie (yeux secs), la xérostomie (bouche sèche).

Très rarement, un anneau de Kaiser-Fleischer peut être retrouvé chez les patients : dépôt d'un pigment jaune-brun le long de la périphérie de la cornée (dans la gaine de Descemet).

Complications de la cirrhose biliaire primitive

Ostéoporose.

Il est observé chez 30% des patients. L'ostéoporose, associée à une carence en vitamine D, peut provoquer une ostéodystrophie hépatique (maladie osseuse métabolique), qui entraîne des fractures pathologiques.

Manque de vitamines liposolubles.

Le manque de vitamines liposolubles dans la cirrhose biliaire primitive est causé par une cholestase, qui entraîne une perturbation de l'absorption des graisses. De plus, l'absorption des graisses est altérée en raison d'une hyperbilirubinémie prolongée.

Une carence en vitamine A entraîne une cécité nocturne due à des modifications dégénératives de la rétine et des nerfs optiques de l'œil, une sécheresse de la conjonctive, une ulcération de la cornée ; changements cutanés dystrophiques.

Une carence en vitamine K entraîne un temps de prothrombine prolongé et une augmentation des saignements.

La carence en vitamine E contribue à l'apparition de troubles neurologiques : ataxie cérébelleuse, neuropathies périphériques, troubles de la sensibilité proprioceptive.

La carence en vitamine D, associée à l'ostéoporose, peut provoquer une ostéodystrophie hépatique (maladie osseuse métabolique), qui entraîne des fractures pathologiques.

Troubles de la motilité œsophagienne.

Observé chez les patients atteints du syndrome CREST (sclérodactylie et télangiectasie) et se manifestant par une oesophagite par reflux.

Stéatorrhée.

Elle survient chez les patients atteints de jaunisse. Dans certains cas, elle est associée à une insuffisance pancréatique modérée.

Cette complication se développe à la suite d'une diminution de l'excrétion des acides biliaires. Une carence en vitamine D est observée chez les patients atteints de stéatorrhée sévère.

Hypothyroïdie.

Il est noté chez 20% des patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Chez les adultes, l'hypothyroïdie provoque une léthargie mentale et physique, une diminution de la sensibilité au froid, un ralentissement du rythme cardiaque, une prise de poids et une peau rugueuse.

Chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, une myélite et une myélopathie causées par une vascularite sont parfois observées.

La neuropathie périphérique xanthomateuse est rarement diagnostiquée.

Une suspicion de cirrhose biliaire primitive doit survenir si les patients (généralement des femmes de 40 à 60 ans) se plaignent de prurit, d'une fatigue accrue et d'une sensation d'inconfort dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen. Dans environ 25 % des cas, la cirrhose biliaire primitive est diagnostiquée par hasard, lors d'une prise de sang générale (si une thrombopénie est détectée).

Objectifs diagnostiques

Établir la présence d'une cirrhose biliaire primitive.

Identifier les maladies concomitantes.

Réaliser un diagnostic différentiel.

Diagnostiquer les complications.

Méthodes de diagnostic

Prise d'anamnèse

Dans la genèse de la maladie, un certain rôle est attribué aux facteurs génétiques. Ainsi, le risque de développer la maladie chez les parents de première ligne d'un patient est plusieurs fois plus élevé que le même indicateur chez les personnes dans les familles desquelles il n'y a pas de patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Par conséquent, lors de la prise d'anamnèse, il est important de prendre en compte l'état de santé de la famille immédiate du patient.

Il est nécessaire de clarifier quand le patient s'est plaint pour la première fois et comment la maladie s'est développée plus tard.

Méthodes de diagnostic en laboratoire

Analyse sanguine générale.

La VS est élevée chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Avec le développement de l'hypertension portale, une thrombocytopénie est observée.

Coagulogramme.

Au fur et à mesure que la cirrhose du foie progresse, le temps de Quick s'allonge. Le temps de Quick (sec) reflète le temps de coagulation du plasma après addition du mélange thromboplastine-calcium. Normalement, ce chiffre est de 15 à 20 secondes.

Chimie sanguine.

Chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, les taux d'alanine aminotransférase aspartate aminotransférase peuvent être élevés.

Cependant, le signe le plus précoce de la maladie est une augmentation significative de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyl transpeptidase.

Avec la progression de la cirrhose du foie, la bilirubine totale augmente, la teneur en albumine diminue. Les valeurs sériques d'acide hyaluronique peuvent augmenter.

Les patients avec des taux de bilirubine sérique de 2 à 6 mg/dL (34,2 à 102,6 mol/L) ont une espérance de vie moyenne de 4,1 ans.

Les patients dont le taux de bilirubine sérique est supérieur à 10 mg/dL (plus de 170,1 mol/L) ont une espérance de vie moyenne de 1,4 an.

Détermination des paramètres immunologiques.

Le marqueur de la maladie est la détection d'anticorps antimitochondries (AMA) dans le sérum sanguin : ils sont détectés chez 90 à 95 % des patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

Les AMA sont déterminées par dosage immuno-enzymatique (ELISA). La spécificité de la méthode est de 98%, la sensibilité est de 95%.

La présence d'AMA anti-M2, M4, M8 et M9 est corrélée à la sévérité de la maladie.

Chez 20 à 50 % des patients atteints de cirrhose biliaire primitive, les anticorps antinucléaires sont déterminés dans le sang.

Chez 90% des patients atteints de cirrhose biliaire primitive, les valeurs d'immunoglobuline M dans le plasma sanguin peuvent augmenter.

Dans la cirrhose biliaire primitive, le facteur rhumatoïde et les anticorps anti-muscle lisse peuvent apparaître dans le sang.

Des méthodes de diagnostic par imagerie instrumentale sont utilisées pour exclure la probabilité d'une obstruction biliaire.

Chez les patients atteints de cirrhose du foie compliquée d'hypertension portale, des symptômes tels qu'une augmentation de l'échogénicité du foie, la présence de collatérales, de varices et d'ascite sont révélés. Chez 10 à 15% des patients atteints de cirrhose biliaire primitive, une lymphadénopathie portale est retrouvée.

Avec cette méthode, la circulation collatérale, les varices de l'œsophage peuvent être détectées. L'échographie vous permet de déterminer la taille et la structure du foie et de la rate, la présence de liquide d'ascite dans la cavité abdominale, le diamètre de la veine porte, des veines hépatiques et de la veine cave inférieure; pour identifier les lieux de compression de la porte et de la veine cave inférieure.

Chez les patients à un stade avancé de cirrhose biliaire primitive, une échographie est réalisée tous les 6 mois pour exclure la survenue de néoplasmes malins.

Signes échographiques de l'hypertension portale :

Expansion et apparition de tortuosité des veines porte, splénique et mésentérique supérieure.

Hypertrophie variqueuse de la lumière des veines de la partie supérieure de l'estomac avec épaississement de ses parois.

Une augmentation de la taille du foie et de la rate.

L'apparition de collatérales porto-cave.

Tomodensitométrie - CT.

Cette étude permet d'obtenir des informations sur la taille, la forme, l'état des vaisseaux du foie, la densité du parenchyme de l'organe. La visualisation des vaisseaux intrahépatiques du foie dépend du rapport de leur densité à la densité du parenchyme hépatique. Ainsi, normalement, les troncs vasculaires du foie sont visualisés sous la forme de formations ovales et allongées, cependant, avec une diminution de la densité hépatique, les images des vaisseaux se confondent avec le parenchyme.

Imagerie par résonance magnétique - IRM.

L'imagerie par résonance magnétique permet d'obtenir une image des organes parenchymateux de la cavité abdominale, des gros vaisseaux et de l'espace rétropéritonéal. Avec cette méthode, vous pouvez diagnostiquer des maladies du foie et d'autres organes; déterminer le niveau de blocage de la circulation portale et la gravité du flux sanguin collatéral; l'état des veines du foie et la présence d'ascite; évaluer la fonction de l'anastomose spléno-rénale après traitement chirurgical.

Oesophagogastroduodénoscopie.

Elle est réalisée chez des patients à un stade avancé de cirrhose biliaire primitive. Chez ces patients, des varices de l'œsophage et de l'estomac se forment. Les patients ayant une faible numération plaquettaire dans le sang et une splénomégalie peuvent également être dépistés.

De plus, grâce à cette étude, il est possible de déterminer la gravité des modifications trophiques de la muqueuse œsophagienne et des parois veineuses, ainsi que d'identifier les facteurs de risque de saignement (dilatation de l'œsophage, œsophagite érosive, télangiectasies et marqueurs rouges : taches rouges de cerise, taches d'hématocyste).

Biopsie du foie.

Si une cirrhose biliaire primitive est suspectée, une biopsie hépatique est réalisée pour établir ou confirmer le diagnostic. De plus, au cours de cette étude, vous pouvez clarifier le stade de la maladie et évaluer le pronostic.

Déjà au stade initial de la maladie, on trouve des signes de lésions des petites voies biliaires (interlobulaires) d'un diamètre de 40 à 80 mm. Les premières manifestations de l'angiocholite destructive chronique sont les suivantes : lésions de la membrane basale et hyperplasie réactive de l'épithélium des voies biliaires. Le tractus porte est infiltré par des lymphocytes, des plasmocytes et des éosinophiles. Des granulomes peuvent être trouvés autour des voies biliaires. Au fur et à mesure que le processus pathologique progresse, les modifications histologiques du tissu hépatique deviennent caractéristiques de celles observées dans la fibrose et la cirrhose du foie.

Activités non liées à la drogue

Il est important de changer son mode de vie : arrêter de boire de l'alcool, prendre des médicaments hépatotoxiques. Les activités liées à la thérapie non spécifique visent à obtenir des changements dans le régime alimentaire et le mode de vie des patients atteints de cirrhose du foie. Ceux-ci incluent également des restrictions sur la prise de certains médicaments, le respect d'un certain niveau d'activité physique.

Il faut se rappeler que les patients atteints de cirrhose du foie doivent être activement traités pour les infections concomitantes ; une antibiothérapie prophylactique est indiquée pour toute manipulation instrumentale (traitement chez le dentiste, laparoscopie, cathétérisme). Au moindre signe de décompensation, le repos au lit et l'hospitalisation sont recommandés.

Il est interdit d'effectuer des tests d'effort, des procédures balnéologiques et physiothérapeutiques, l'insolation.

La vaccination contre l'hépatite A, B, l'infection pneumococcique et la grippe est recommandée pour les patients atteints de maladies chroniques du foie.

Nutrition pour les patients atteints de cirrhose du foie.

Les patients au stade compensé de la cirrhose du foie se voient prescrire une alimentation équilibrée. L'alcool doit être évité.Un régime pauvre en protéines est indiqué chez les patients à haut risque de développer une encéphalopathie hépatique. Cependant, ces patients sont susceptibles de développer une faiblesse musculaire. Avec le développement de signes d'encéphalopathie, il est nécessaire de réduire nutrition protéinée jusqu'à 40,0 g par jour avec une répartition uniforme tout au long de la journée. Activité physique.

Après avoir consulté un médecin, maintenez un certain niveau d'activité physique (pour prévenir l'ostéoporose). Au stade compensé, les patients peuvent effectuer un travail qui n'est pas associé à une position forcée du corps, une marche ou une station debout prolongée, des fluctuations de la température ambiante. Une activité physique régulière (marche, natation) est recommandée.

Les patients présentant une évolution plus sévère de la maladie peuvent également effectuer des séries spéciales d'exercices physiques sous la supervision d'un instructeur.

Traitement médical

Pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive, les agents suivants sont utilisés: immunosuppresseurs, hormones corticostéroïdes, médicaments qui améliorent l'excrétion du cuivre, acide ursodésoxycholique.

Pour citer : Kaplan M.M., Gershvin M.E. Cirrhose biliaire primitive // ​​BC. 2007. N° 23. S. 1747

La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique auto-immune à évolution lente qui survient principalement chez les femmes. Le plus souvent, la cirrhose biliaire se développe entre 40 et 50 ans, et extrêmement rarement chez les moins de 25 ans. À l'examen histologique, des modifications inflammatoires des voies portes et une destruction auto-immune des voies biliaires intrahépatiques sont notées. Cela conduit à une violation de la sécrétion de bile et à la rétention de substances toxiques dans le foie, ce qui est à l'origine d'une diminution de la fonction hépatique, d'une fibrose, d'une cirrhose et d'une insuffisance hépatique.
Dans la cirrhose biliaire primitive, des anticorps antimitochondries apparaissent (chez 90 à 95 % des patients), souvent bien avant les premiers signes cliniques de la maladie. Une caractéristique inexpliquée de la cirrhose biliaire primitive, comme de nombreuses autres maladies auto-immunes, est que malgré la présence de mitochondries dans toutes les cellules du corps, le processus pathologique est limité au foie. Les antigènes mitochondriaux, contre lesquels les anticorps sont produits dans la cirrhose biliaire primitive, sont bien établis.
Image clinique
La cirrhose biliaire primitive est actuellement diagnostiquée à des stades beaucoup plus précoces que les années précédentes (50 à 60% des patients n'ont pas encore de manifestations cliniques au moment du diagnostic). La faiblesse et le prurit sont les plaintes précoces les plus fréquentes, se manifestant respectivement chez 21 % et 19 % des patients. Des symptômes bénins se développent chez la plupart des patients dans les 2 à 4 ans suivant le début de la maladie, tandis qu'environ un tiers des patients ne présentent aucune manifestation clinique pendant de nombreuses années. La faiblesse survient chez 78% des patients et est une cause importante d'invalidité. La gravité de la faiblesse ne dépend pas du degré d'altération du foie et il n'existe actuellement aucune méthode efficace pour son traitement. L'apparition des démangeaisons (dans 20 à 70% des cas), en règle générale, précède la jaunisse de plusieurs mois ou années. Les démangeaisons peuvent être localisées ou générales. Elle est généralement plus prononcée la nuit et est souvent pire au contact de la laine et d'autres tissus, et à la chaleur. Les causes du prurit sont inconnues, mais les opioïdes endogènes peuvent jouer un rôle important dans son développement. La sévérité de l'hypochondre droit est présente chez environ 10 % des patients.
En outre, les patients atteints de cirrhose biliaire primitive présentent souvent une hyperlipidémie, une hypothyroïdie, une ostéopénie et des maladies auto-immunes, notamment le syndrome de Sjogren et la sclérodermie. L'hypertension portale se développe généralement dans les derniers stades de la maladie, la malabsorption, la carence en vitamines liposolubles et la stéatorrhée - uniquement dans les formes sévères. Dans de rares cas, les patients présentent une ascite, une encéphalopathie hépatique ou des saignements de leurs veines œsophagiennes dilatées. L'incidence du cancer du foie est augmentée chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive à long terme. Les autres maladies associées à la cirrhose biliaire primitive sont la pneumonie interstitielle, la maladie cœliaque, la sarcoïdose, l'acidose tubulaire rénale, l'anémie hémolytique et thrombocytopénie auto-immune.
L'examen général chez les patients asymptomatiques est généralement sans particularité, mais une pigmentation de la peau, des naevus et des égratignures peuvent apparaître à mesure que la maladie progresse. 5 à 10 % des patients ont un xanthélasma, 70 % ont une hépatomégalie. Le splénomégalo est rare dans les premiers stades, mais il peut se développer à mesure que la maladie progresse. La jaunisse est également une manifestation tardive. Dans les stades ultérieurs, une atrophie des muscles temporaux et proximaux des extrémités, une ascite et un œdème peuvent survenir.
Il existe actuellement trois critères pour établir le diagnostic de cirrhose biliaire primitive : la présence d'anticorps antimitochondries dans le sérum sanguin, une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (principalement la phosphatase alcaline) pendant plus de 6 mois et des modifications histologiques caractéristiques du tissu hépatique. . Pour un diagnostic présomptif, deux des trois changements énumérés sont nécessaires, pour un dernier, les trois. Certains experts estiment qu'il n'est pas nécessaire d'effectuer une biopsie du foie. Dans le même temps, les données de biopsie permettent de déterminer l'étape du processus et offrent également la possibilité d'évaluer l'efficacité du traitement au fil du temps. Chez 5 à 10% des patients, les anticorps antimitochondries sont absents, mais sinon ils ne présentent aucune différence par rapport à la forme classique de la maladie.
Manifestations morphologiques
La cirrhose biliaire primitive est divisée en quatre stades histologiques. Il convient de noter que même sur la base d'une seule biopsie, un patient peut présenter des signes des quatre stades en même temps. Dans ce cas, le diagnostic est établi selon le plus sévère des stades présents. La destruction asymétrique des voies biliaires dans la région des triades portales est caractéristique de la cirrhose biliaire primitive (Fig. 1). Au premier stade, l'inflammation est limitée à la zone des triades portes, au deuxième stade, il y a une diminution du nombre de voies biliaires normales, et processus inflammatoire se propage au-delà des triades portes dans le parenchyme environnant. Au troisième stade apparaissent des cloisons fibreuses rassemblant les triades portales, et au quatrième, un tableau histologique typique de cirrhose avec des zones de régénération.
Evolution clinique et pronostic
Actuellement, les patients sont beaucoup plus susceptibles qu'avant, au moment du diagnostic, il n'y a pas de manifestations cliniques. En commençant le traitement plus tôt, le pronostic est amélioré. Les données de survie, indiquant un très mauvais pronostic, proviennent d'études menées il y a plusieurs décennies, alors que des traitements efficaces n'existaient pas. Aujourd'hui, la majorité des patients atteints de cirrhose biliaire primitive sont traités à l'ursodiol et d'autres médicaments sont également utilisés. Chez pas moins de 25 à 30% des patients atteints de cirrhose biliaire primitive, l'ursodiol est très efficace, caractérisé par la normalisation des paramètres biochimiques et une amélioration de l'image morphologique du foie. Au moins 20 % des patients recevant de l'ursodiol ne présentent pas de signes histologiques de progression de la maladie dans les 4 ans et, pour certains, pendant 10 ans ou plus. Dans une étude récente portant sur 262 patients atteints de cirrhose biliaire primitive ayant reçu de l'ursodiol pendant 8 ans en moyenne, la survie des patients aux stades 1 et 2 de la maladie ne différait pas de celle de la population générale.
Néanmoins, tous les patients atteints de cirrhose biliaire primitive ne sont pas détectés aux premiers stades de la maladie et, par conséquent, l'efficacité du traitement diminue. Par exemple, dans l'étude mentionnée ci-dessus, les patients aux stades 3 et 4 de la maladie présentaient un risque relatif de décès ou de transplantation hépatique significativement augmenté (jusqu'à 2,2) par rapport à la population générale, malgré le traitement par l'ursodiol. Dans une étude portant sur 770 patients du nord de l'Angleterre diagnostiqués avec une cirrhose biliaire primitive entre 1987 et 1994, le temps de survie médian ou le temps jusqu'à la greffe du foie n'était que de 9,3 ans, ne dépassant pas celui calculé pour les patients sans traitement. Il n'y avait aucune différence d'espérance de vie entre les patients avec et sans manifestations cliniques de la maladie au moment du diagnostic (cela n'est pas cohérent avec les résultats d'autres études, selon lesquelles les patients sans symptômes avaient une espérance de vie significativement plus longue). Les facteurs qui ont réduit la survie étaient la jaunisse, la perte irréversible des voies biliaires, la cirrhose et la présence d'autres maladies auto-immunes. Dans deux études, le délai médian jusqu'à progression de la maladie du stade 1 ou 2 à la cirrhose chez les patients ne recevant pas de traitement médicamenteux variait de quatre à six ans. Chez les patients cirrhotiques, les taux sériques de bilirubine ont atteint 5 mg/dL (35,5 μmol/L) en 5 ans environ. Ni la présence ni le titre des anticorps antimitochondries n'étaient associés à la progression de la maladie, à la survie des patients et à l'efficacité du traitement.
Étiologie
Facteurs épidémiologiques et génétiques
La cirrhose biliaire primitive est plus fréquente en Europe du Nord. Sa fréquence varie considérablement selon les régions, allant de 40 à 400 par million. La cirrhose biliaire primitive est significativement plus fréquente dans la famille immédiate que dans la population générale. Les données disponibles indiquent que 1 à 6 % des patients ont au moins un membre de la famille atteint de cette maladie (et le plus souvent une telle relation est présente dans les couples mère-fille et sœur-sœur). Chez les jumeaux monozygotes, la concordance pour la cirrhose biliaire primitive est de 63 %. Dans le même temps, contrairement à la plupart des autres maladies auto-immunes, la cirrhose biliaire primitive n'est associée à aucun allèle du complexe majeur d'histocompatibilité. De plus, à l'exception d'une fréquence accrue de polymorphisme du gène du récepteur de la vitamine D, aucun autre facteur génétique associé à une incidence accrue de cirrhose biliaire primitive n'a été identifié. Le rapport femmes/hommes parmi les patients est de 10:1. Contrairement à la sclérodermie, la cirrhose biliaire primitive n'est pas associée à des troubles du développement fœtal, cependant, des données récentes indiquent que la prévalence des femmes parmi les malades est due à une fréquence accrue de monosomie du chromosome X dans les cellules lymphoïdes.
Facteurs environnementaux
Le mimétisme moléculaire est, selon la plupart des chercheurs, un mécanisme possible pour le développement d'un processus auto-immun chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Bactéries, virus et substances chimiques... Le plus grand intérêt est porté sur les bactéries, principalement Escherichia coli, en raison de la disponibilité de données sur une fréquence accrue d'infections des voies urinaires chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive et la persistance d'auto-antigènes mitochondriaux. Les anticorps dirigés contre le complexe pyruvate déshydrogénase humain réagissent avec un complexe enzymatique similaire provenant d'E. coli.
Nous avons étudié la bactérie gram-négative Novo-sphin-go-bium aromaticivorans. Cette bactérie a attiré notre attention pour plusieurs raisons : elle est très répandue dans l'environnement ; a quatre molécules de lipoyle, extrêmement similaires aux auto-antigènes lipoylés humains; peut être détecté à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase chez environ 20% des personnes; est capable de métaboliser les œstrogènes en œstradiol actif. Chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, les titres d'anticorps dirigés contre les molécules lipoyliques de N. aromaticivorans sont environ 1000 fois plus élevés que ceux dirigés contre les molécules lipoylées d'E. coli; de tels anticorps peuvent être détectés à la fois chez les patients asymptomatiques et chez les patients aux premiers stades de la maladie. Le rôle d'autres bactéries est également supposé, y compris les lactobacilles et les chlamydia, qui ont une certaine similitude structurelle avec les auto-antigènes, mais la fréquence et les titres d'anticorps dirigés contre eux sont significativement inférieurs à ceux de E. coli et N. aromaticivorans. Il a également été rapporté que la cirrhose biliaire primitive est causée par un virus de la famille des rétrovirus, similaire au virus de la souris qui provoque des tumeurs du sein, mais cette découverte n'a pas été confirmée.
Une autre cause possible pourrait être l'exposition à des produits chimiques de l'environnement. Récemment, il a été montré que des produits chimiques similaires au complexe pyruvate déshydrogénase lient les anticorps isolés du sérum sanguin de patients atteints de cirrhose biliaire primitive, et souvent l'affinité des autoanticorps pour ces substances est plus élevée que pour les antigènes mitochondriaux. Beaucoup de ces substances sont des glucides halogénés abondants dans la nature et également présents dans les pesticides et les détergents. L'une de ces substances, l'ester de bromohexanoate, lorsqu'elle est associée à l'albumine du sang bovin, provoque l'apparition de titres élevés d'anticorps antimitochondries, qui ont des caractéristiques quantitatives et qualitatives similaires à celles des anticorps antimitochondries chez l'homme. Dans le même temps, observés pendant 18 mois, les animaux n'ont pas développé de lésions hépatiques. Il n'est actuellement pas établi si une telle immunisation chimique est importante dans le développement de la cirrhose biliaire primitive.
Réponse auto-immune
Anticorps antimitochondries
Les antigènes des anticorps antimitochondries sont membres de la famille des complexes oxygénases pour les acides 2-oxo, y compris l'unité E2 du complexe pyruvate déshydrogénase, le complexe déshydrogénase 2-oxo acide à chaîne ramifiée, le complexe cétoglutarate déshydrogénase et la protéinase de liaison dihydrolipoamide. Il existe des similitudes importantes entre ces quatre autoantigènes, de plus, ils participent tous à la phosphorylation oxydative et contiennent de l'acide lipoïque. Dans la plupart des cas, les anticorps réagissent avec le complexe pyruvate déshydrogénase E2 (PDK-E2). Tous les antigènes sont situés dans la matrice mitochondriale interne et catalysent la décarboxylation oxydative des acides céto (Fig. 2). Les enzymes du groupe E2 ont une structure commune. La partie périphérique de ces enzymes est responsable de la liaison des composants E1 et E3 entre eux, tandis que l'extrémité C-terminale, où se trouve le site actif, exerce une activité acyl-transférase.
En général, PDK-E2 est une grande structure multidimensionnelle, composée d'environ 60 éléments interconnectés. Il est plus gros que le ribosome et nécessite de l'acide lipoïque pour métaboliser le pyruvate. La cirrhose biliaire primitive est la seule maladie dans laquelle des cellules T et B sont détectées qui réagissent avec PDC-E2. Plusieurs études utilisant des oligopeptides et des protéines recombinantes ont montré que le principal épitope auquel se lient les anticorps antimitochondries est localisé dans la région des groupements lipoyle. De plus, lors de l'utilisation d'auto-antigènes recombinants à des fins de diagnostic, la détection d'anticorps antimitochondries permet d'établir presque sans ambiguïté un diagnostic de cirrhose biliaire primitive ou, au moins, indique qu'une personne a un risque significativement accru de développer une cirrhose biliaire primitive dans le 5-10 ans suivants. Bien que les anticorps antimitochondries soient la forme prédominante d'auto-anticorps dans la cirrhose biliaire primitive, presque tous les patients ont des taux accrus d'immunoglobuline M.
Bien que le mécanisme de destruction des voies biliaires ne soit pas encore élucidé, la spécificité des modifications pathologiques des voies biliaires, la présence d'une infiltration lymphocytaire dans la région des voies portes et la présence d'antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II sur l'épithélium biliaire indiquent qu'un processus auto-immun intense est dirigé vers l'épithélium des voies biliaires. ... Il existe de nombreuses preuves que la destruction des voies biliaires est principalement effectuée par des lymphocytes T autoréactifs.
Lymphocytes T antimitochondriaux
Les lymphocytes T infiltrant le foie dans la cirrhose biliaire primitive sont spécifiques de MPC-E2. De plus, la fréquence d'apparition de précurseurs de lymphocytes T CD4 + autoréactifs dans le foie et les ganglions lymphatiques régionaux est 100 à 150 fois plus élevée que dans la circulation sanguine. La teneur en lymphocytes T CD8 +, en cellules tueuses naturelles et en lymphocytes B qui réagissent avec MPC-E2 est également plus élevée dans le foie que dans le sang. Une étude détaillée de la molécule PDK-E2 a révélé que les acides aminés de 163 à 176 sont un épitope pour les lymphocytes T. Ce site est situé dans la région des éléments lipoyles et au même endroit où les auto-anticorps se lient à la molécule PDK-E2. Les lymphocytes T autoréactifs possèdent des récepteurs CD4, CD45RO, ainsi que des récepteurs de lymphocytes T du groupe a/b, et interagissent avec HLA-DR53. Des études plus détaillées ont montré que les acides aminés E, D et K aux positions 170, 172 et 173, respectivement, sont nécessaires pour que les lymphocytes T auto-immuns se lient aux molécules PDK-E2. L'acide aminé K (lysine) est particulièrement intéressant car il lie l'acide lipoïque.
L'acide lipoïque a une liaison disulfure qui peut être facilement détruite, elle est située à la surface de la molécule. Les lymphocytes T autoréactifs du sang périphérique, réagissant avec un épitope, ne sont détectés que chez les patients présentant des stades précoces de la maladie, ce qui indique qu'à mesure que la maladie progresse, le nombre d'auto-antigènes augmente. L'utilisation de tétramères de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité a montré que les lymphocytes T CD8 +, spécifiques de MPC-E2, sont 10 à 15 fois plus fréquents dans le foie que dans le sang. Une étude minutieuse de l'épitope de HLA-A * 0201 a montré une liaison aux acides aminés PDK-E2 de 165 à 174, c'est-à-dire au même site avec lequel les auto-anticorps et les lymphocytes T se lient. Ces données indiquent une fois de plus les éléments lipoyle et l'acide lipoïque comme les régions de liaison les plus importantes.
Cellules des voies biliaires et apoptose
Le principal paradoxe associé à la cirrhose biliaire primitive est que les protéines mitochondriales sont présentes dans toutes les cellules à noyau, alors que le processus auto-immun n'affecte que l'épithélium des voies biliaires. À cet égard, les différences dans le métabolisme de PDK-E2 au cours de l'apoptose dans les cellules des voies biliaires et dans les cellules témoins sont importantes. Trois faits récemment établis sur ces différences sont particulièrement importants pour comprendre la cirrhose biliaire primitive. L'un de ces faits est que l'état de la cellule, à savoir si la région lysine-lipide de la protéine E2 est altérée par le glutathion au cours de l'apoptose, détermine la possibilité de l'apparition d'auto-anticorps contre PDK-E2. Le fait suivant est que le métabolisme de PDK-E2 dans les cellules épithéliales diffère de celui des autres cellules du corps - pendant l'apoptose, le glutathion ne se lie pas à la région lysine-lipoyle. Et, enfin, des modifications spécifiques de la région lysine-lipoyle interne de PDK-E2 sous l'action des xénobiotiques ont conduit à l'émergence d'une réactivité immunitaire de la part du sérum du patient, ce qui souligne encore une fois l'importance de l'état de la lysine- région lipoyle. Ces résultats indiquent que les cellules des voies biliaires ne sont pas simplement des « victimes » du processus auto-immun. Au contraire, ils induisent eux-mêmes un processus auto-immun en raison des particularités du métabolisme PDK-E2. Il convient également de noter que les cellules des voies biliaires synthétisent le récepteur de polyimmunoglobuline, qui peut être un autre mécanisme pour le développement du processus auto-immun.
Anticorps antinucléaires
Des autoanticorps dirigés contre des antigènes nucléaires sont détectés chez environ 50 % des patients atteints de cirrhose biliaire primitive et souvent également chez des patients sans anticorps antimitochondries. Le plus souvent, les anticorps forment un anneau autour du noyau, ainsi que de nombreux spots formés par des autoanticorps dirigés contre GP210 et la nucléoporine 62 dans la région des nucléopores, ainsi que contre la protéine nucléaire sp100. Cet arrangement d'anticorps est extrêmement spécifique pour cette maladie.
Traiter les symptômes et les complications
La peau qui gratte
Le tableau 1 présente les médicaments utilisés pour traiter le prurit chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive.
Ostéoporose
L'ostéoporose se développe chez environ un tiers des patients. Cependant, les formes sévères, conduisant souvent à des fractures osseuses, sont désormais rares. Il n'existe actuellement aucun traitement pour les lésions osseuses dans la cirrhose biliaire primitive, à l'exception de la transplantation hépatique. L'ostéopénie peut s'aggraver au cours des six premiers mois après la transplantation, mais la densité minérale osseuse revient aux valeurs de base après 12 mois et s'améliore encore. L'alendronate peut augmenter la densité minérale osseuse, mais il n'y a aucune preuve pour soutenir son efficacité à long terme. L'œstrogénothérapie substitutive peut réduire la gravité de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées.
Hyperlipidémie
Le taux de lipides sanguins peut être significativement augmenté chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, mais le risque de décès par athérocyrrhose n'est pas augmenté. Dans la plupart des cas, les médicaments hypocholestérolémiants ne sont pas nécessaires, mais selon notre expérience, les statines et l'ézétimibe sont sans danger.
Hypertension portale
Contrairement aux patients atteints d'autres maladies du foie, chez qui les saignements des veines dilatées de l'œsophage se développent généralement aux stades ultérieurs, chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, une telle complication survient souvent aux stades précoces, avant le développement de la jaunisse ou de la cirrhose elle-même. À l'heure actuelle, le shunt spléno-rénal distal a été remplacé par une ligature endoscopique et un shunt porto-systémique intrahépatique transjugulaire avec stenting réalisé lorsque ce dernier est inefficace. Les patients peuvent vivre plusieurs années après une hémorragie sans transplantation hépatique.
Traitement de la maladie sous-jacente
Acide ursodésoxycholique
L'acide ursodésoxycholique (ursodiol), qui est un épimère de l'acide chénodésoxycholique, représente 2 % des acides biliaires humains et a une activité cholérétique. L'ursodiol à la dose de 12 à 15 mg/kg de poids corporel est le seul médicament approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive (tableau 2). Il abaisse les taux sériques de bilirubine, de phosphatase alcaline, d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, de cholestérol et d'immunoglobuline M. L'ursodiol a considérablement réduit la probabilité de greffe du foie ou de décès dans les quatre ans, selon une étude qui a regroupé les résultats de trois essais contrôlés portant sur un total de 548 patients. L'ursodiol est sûr et a peu d'effets secondaires. Certains patients souffrent de prise de poids, de perte de cheveux et, dans de rares cas, de diarrhée et de ballonnements. L'ursodiol continue d'être efficace en traitement pendant 10 ans. Il ralentit la progression de la fibrose hépatique au début de la cirrhose biliaire primitive et le développement des varices œsophagiennes, mais est inefficace dans les stades ultérieurs de la maladie.
L'ursodiol ralentit le taux de progression de la maladie chez la plupart des patients et est très efficace chez 25 à 30 % des patients. L'espérance de vie des patients traités par l'ursodiol était similaire à celle d'un groupe d'âge similaire de personnes en bonne santé après 20 ans de suivi. Cependant, la maladie a souvent progressé, ce qui a nécessité la nomination de médicaments supplémentaires.
Colchicine et méthotrexate
Ces médicaments longue durée sont utilisés dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive, bien que leur rôle reste incertain. La colchicine réduit les taux sériques de phosphatase alcaline, d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase dans plusieurs études prospectives en double aveugle, mais est moins efficace que l'ursodiol. La colchicine réduit l'intensité du prurit, selon deux études, et améliore le tableau histologique du foie, selon la troisième, en même temps, dans une autre étude, la colchicine n'était pas efficace. Une méta-analyse récente a montré que la colchicine réduit l'incidence des complications graves, la cirrhose, et augmente le délai de transplantation hépatique.
A faible dose utilisé dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive (0,25 mg par kg par semaine par voie orale), le méthotrexate peut avoir un effet immunomodulateur plutôt qu'antimétabolique. Selon certaines études, le méthotrexate améliore les paramètres biochimiques et le tableau histologique du foie lorsqu'il est associé à l'ursodiol chez les patients présentant l'inefficacité de ce dernier. L'utilisation du méthotrexate a conduit à une rémission stable chez certains patients atteints de cirrhose biliaire primitive pré-cirrhotique. Parallèlement, dans d'autres études, l'utilisation du méthotrexate en monothérapie, ainsi qu'en association avec l'ursodiol, n'a pas été efficace. De plus, selon une étude de 10 ans publiée en 2004, le taux de survie des patients recevant du méthotrexate et de l'ursodiol était le même que celui des patients recevant de la colchicine et de l'ursodiol, et conforme au pronostic basé sur le modèle de Mayo. Chez un tiers des patients après 10 ans de traitement, le nombre de symptômes de cirrhose biliaire primitive était faible. Aucun des patients qui étaient au stade pré-cirrhotique avant le début du traitement n'a développé de cirrhose. Le méthotrexate peut provoquer une pneumonie interstitielle similaire à celle observée chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde.
Autres médicaments
Le budésonide améliore les paramètres biochimiques et réduit la gravité des changements morphologiques lorsqu'il est utilisé en association avec l'ursodiol, mais il peut aggraver l'ostéopénie. La prednisolone est inefficace et augmente l'incidence de l'ostéoporose. Silymarine, ingrédient actif chardon de mer, inefficace. Le bézafibrate (un dérivé du fibrate utilisé dans le traitement de l'hypercholestérolémie) améliore la biochimie, et le tamoxifène a réduit les taux de phosphatase alcaline chez deux femmes qui l'ont pris après traitement chirurgical sur le cancer du sein. Sulindak a amélioré les paramètres biochimiques lorsqu'il est associé à l'ursodiol. D'autres médicaments dont la recherche a montré qu'ils sont soit inefficaces soit toxiques comprennent le chlorambucil, la pénicillamine, l'azathioprine, la cyclosporine, le malotilate, la thalidomide et le mycophénolate mofétil.
Greffe du foie
La transplantation hépatique peut prolonger considérablement la vie des patients atteints de cirrhose biliaire et est le seul traitement efficace pour les patients atteints d'insuffisance hépatique. Le taux de survie est de 92 et 85 % après un an et cinq ans, respectivement. Chez la plupart des patients, il n'y a aucun signe de lésion hépatique après la chirurgie, mais les anticorps antimitochondries persistent. La cirrhose biliaire primitive récidive dans les 3 ans chez 15 % des patients et dans les 10 à 30 %.
Discussion sur le traitement
Le traitement optimal de la cirrhose biliaire primitive n'a pas encore été déterminé. L'approche de chaque patient doit être individuelle. Le traitement commence par l'ursodiol. La colchicine est ajoutée si l'efficacité du traitement par l'ursodiol pendant un an est insuffisante. Si l'association d'ursodiol et de colchicine n'est pas non plus assez efficace pour un traitement pendant un an, du méthotrexate est ajouté. Le traitement est considéré comme efficace lorsque les démangeaisons disparaissent, le niveau de phosphatase alcaline diminue à des valeurs ne dépassant pas la norme de plus de 50%, ainsi que lorsque le tableau histologique s'améliore selon les données de la biopsie du foie. Le méthotrexate est arrêté s'il est inefficace dans l'année. L'effet positif le plus probable de la prise de colchicine et de méthotrexate chez les patients présentant une augmentation du taux de phosphatase alcaline cinq fois ou plus par rapport à la norme et une inflammation portale et périportale intense.
Orientations pour les recherches futures
L'absence de modèle animal de cirrhose biliaire primitive est un obstacle à l'étude de cette maladie. Des études chez l'homme ont cherché à expliquer le fait que les anticorps dirigés contre des antigènes mitochondriaux répandus n'infectent que l'épithélium des voies biliaires. Des études ont montré que la modification post-traductionnelle de PDK-E2 entraîne des altérations de la perception de cette protéine par le système immunitaire. Il est possible, par exemple, que la perturbation du métabolisme du lipoate de lysine dans ces antigènes mitochondriaux soit le mécanisme le plus important conduisant au développement d'une réaction auto-immune. Il est également probable que cette réaction implique davantage l'épithélium des voies biliaires en raison des propriétés biochimiques uniques des voies biliaires, notamment la présence d'un récepteur de polyimmunoglobuline sur les cellules épithéliales et les particularités de leur apoptose.

Le résumé a été préparé par V.V. Iremashvili d'après l'article de Kaplan M.M., Gershwin M.E. Cirrhose biliaire primitive, New England Journal of Medicine 2005;
Non. 353 : p. 1261-1273.

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La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique destructrice-inflammatoire chronique lentement progressive caractérisée par une cholangite granulomateuse destructrice non purulente chronique avec des lésions des voies biliaires interlobulaires et septales à divers stades de son évolution en cirrhose biliaire. Avec la CBP, les voies biliaires intrahépatiques sont progressivement détruites, ce qui entraîne une ductopénie et une cholestase persistante avec le développement d'une insuffisance hépatique au stade terminal.

Prévalence

Habituellement, les femmes d'origine européenne sont touchées par la CBP (le rapport femmes/hommes est de 10 : 1), le plus souvent à l'âge de 35 ans et plus. Parmi toutes les cirrhoses du foie, la CBP est de 6 à 12 %. La maladie survient avec une fréquence de 19 à 35 cas pour 1 million d'habitants. Chaque année, la PBC tombe malade de 4 à 15 personnes pour 1 million d'habitants. Dans la structure de la mortalité mondiale de toutes les cirrhoses du foie, la part de la CBP est de près de 2%.

Étiologie

La CBP est une maladie d'étiologie inconnue. Les facteurs déclencheurs possibles de son développement peuvent être :

1. Infection bactérienne : un certain nombre d'agents infectieux ( Escherichia coli, Mycobacterium gordonae, Chlamydia pneu-mo-niae, Novosphingobium aromati-covo-rans) agit vraisemblablement comme un facteur déclenchant dans le développement de la CBP. Les patients atteints de CBP sont souvent diagnostiqués avec une infection urinaire chronique due à une contamination E. coli... Dans certains cas, il est possible d'identifier l'acide nucléique mycobactérien dans le tissu hépatique des patients atteints de CBP. Le rôle de l'infection bactérienne dans l'étiopathogénie de la CBP est associé à un mimétisme moléculaire (épitope) dû à la présence d'un épitope dans l'agent infectieux qui est structurellement similaire à l'auto-antigène, ce qui provoque une réponse immunitaire croisée. L'infection améliore le processus auto-immun actuel par l'activation locale des cellules présentatrices d'antigène et la surproduction d'antigènes.
2. L'infection virale est avant tout un réovirus de type III. Un rôle déclencheur du réovirus de type III dans le développement de lésions des voies biliaires à médiation immunologique a été suggéré. Les virus peuvent stimuler l'activation polyclonale des lymphocytes B, qui, à leur tour, améliorent la production d'anticorps et de complexes immuns qui peuvent endommager leurs propres tissus.
3. Médicaments, principalement la chlorpromazine, qui est un déclencheur de lésions auto-immunes des voies biliaires interlobulaires et septales.
4. Les xénobiotiques (produits chimiques environnementaux, épices alimentaires et cosmétiques (coloration capillaire)), métabolisés dans le foie, peuvent stimuler les anticorps antimitochondries (AMA), modifier la structure moléculaire des protéines natives (une variante du mimétisme antigénique) et stimuler une réponse immunitaire chronique .
5. Facteurs hormonaux œstrogènes (en tenant compte du rapport entre le nombre d'hommes et de femmes malades).
6. Facteurs génétiques (contrairement à d'autres maladies auto-immunes dans la CBP, il n'y a pas d'association claire entre la maladie et le génotype du système HLA). Des cas de maladies familiales avec CBP sont décrits, leur fréquence est de 1 à 7 % et l'incidence chez les parents de première ligne est 500 fois plus élevée que dans la population générale. Avec le développement de la maladie sur plusieurs générations, on note une apparition plus précoce et une évolution plus agressive de la CBP dans les générations suivantes. Parmi les facteurs génétiques associés à une incidence accrue de CBP, une augmentation de la fréquence du polymorphisme dans le gène du récepteur de la vitamine D a été trouvée.

La nature génétique multifactorielle de la CBP est mise en évidence par la concordance de la maladie chez des jumeaux identiques, une apparition plus fréquente de la maladie dans la pathologie chromosomique X (les femmes atteintes de CBP ont une perte d'un chromosome X dans les leucocytes périphériques), une diminution de l'activité du transporteur anionique AE2 dans les lymphocytes et l'épithélium biliaire, qui est impliqué dans le transport des chlorures, bicarbonates et autres anions.

Pathogénèse

Les réactions auto-immunes caractérisées par une altération de l'immunité à la fois cellulaire et humorale sont considérées comme des facteurs possibles de pathogenèse. Le spectre des changements humoraux comprend la formation d'anticorps antimitochondries spécifiques, qui sont détectés chez 95% des patients. L'AMA M2 est un marqueur sérologique de la CBP.

La cible centrale du développement de la réponse immunitaire et de la réponse inflammatoire qui s'ensuit sont les voies biliaires interlobulaires et septales, dont la destruction provoque une cholestase.

Le principal mécanisme de mort des cellules épithéliales biliaires est l'augmentation de l'apoptose, qui est initiée par les lymphocytes Th1, suivie du recrutement des lymphocytes B et de la production d'anticorps.

Avec la CBP, la concentration des leucotriènes (LTC-4, LTD-4 et LTE-4), qui ont un effet pro-inflammatoire, augmente ; leur excrétion dans la bile est difficile en raison des modifications des voies biliaires (accumulation, les leucotriènes endommagent la structure du foie et des voies biliaires). À bien des égards, la CBP représente une réaction du greffon contre l'hôte.

À l'heure actuelle, le concept de pathogenèse de la CBP est présenté comme suit: au premier stade, il existe une prédisposition génétiquement déterminée à l'agression auto-immune contre l'épithélium des voies biliaires interlobulaires et septales, qui est réalisée avec la participation de l'AMA sous l'influence de facteurs environnementaux, parmi lesquels les médicaments et les infections occupent les premières places.

La poursuite de la progression de la maladie se déroule selon un mécanisme universel pour toutes les maladies cholestatiques - il y a une cytolyse biliaire des hépatocytes due à l'action détergente des acides biliaires s'accumulant à des concentrations élevées dans les cellules hépatiques en raison du blocage mécanique de l'écoulement de la bile sur fond de destruction progressive des petites voies biliaires extrahépatiques.

Le principal mécanisme de destruction des hépatocytes avec la propagation de la fibrose est associé à des dommages à la membrane mitochondriale par des acides biliaires toxiques, ce qui entraîne une diminution de la synthèse d'adénosine triphosphate, suivie d'un flux incontrôlé d'ions calcium dans le cytoplasme des hépatocytes et l'activation d'hydrolases dépendantes du calcium (protéinases, lipases), qui réalisent la lyse de la membrane cellulaire de la membrane hepellate et des membranes membranaires.

Le résultat de la progression de la maladie est la lente formation de la CBP.

Image clinique

La CBP est actuellement diagnostiquée à des stades beaucoup plus précoces que les années précédentes (50 à 60% des patients ne présentent pas encore de manifestations cliniques au moment du diagnostic). La maladie est diagnostiquée à un stade asymptomatique par des tests sanguins modifiés, qui sont effectués pour des raisons qui ne sont pas toujours associées à une maladie du foie.

Au cours de la PBC, on distingue les étapes suivantes :

• le stade préclinique, auquel la présence d'AMA est déterminée chez les patients ayant une biochimie hépatique normale ;
• au stade initial, lorsque les symptômes cliniques sont absents, les signes biologiques de cholestase ne sont pas détectés et la maladie peut être suspectée sur la base de la détection d'AMA dans le sérum sanguin. Le diagnostic est confirmé par une biopsie par ponction du foie. La période entre la détection de l'AMA dans le sérum sanguin et les modifications des tests de laboratoire est d'environ 6 ans.

Au deuxième stade, en l'absence de manifestations cliniques, une augmentation de 2 à 3 fois du taux de phosphatase alcaline (ALP), de gamma-glutamyltrans-peptidase (GGTP), de leucine aminopeptidase (LAP), de cholestérol peut être détectée, AMA dans le titre diagnostique augmente avec des indicateurs normaux de tests hépatiques fonctionnels (sauf pour le syndrome de cholestase).

La maladie se manifeste soudainement, avec des symptômes non spécifiques sous forme de fatigue accrue, de faiblesse, de démangeaisons, non accompagnées d'ictère, pour lesquels les patients se tournent d'abord vers un dermatologue et un psychiatre et sont traités pour une névrodermite, des allergies.

Le symptôme initial le plus caractéristique de la CBP chez 50 à 64 % des patients est la démangeaison de la peau, qui pendant de nombreuses années dépasse le développement de la jaunisse. Les démangeaisons sont d'abord intermittentes, puis constantes, s'intensifiant la nuit : il y a des traces de grattage sur la peau du dos, des cuisses, des bras, ce qui réduit considérablement la qualité de vie des patients atteints de CBP. Souvent, les démangeaisons de la peau, qui durent de six mois à 5 à 10 ans (avant l'apparition de l'ictère cholestatique), sont le seul symptôme de la maladie et peuvent ne pas s'accompagner d'hépatomégalie, d'ictère et de syndrome asthéno-végétatif. Les démangeaisons de la peau avec la CBP sont causées par l'irritation des récepteurs cutanés par les acides biliaires non excrétés par le foie, qui pénètrent dans le sang (cholémie) par les voies biliaires intrahépatiques affectées. L'augmentation du tonus opioïdergique associée à la cholestase chronique est également considérée comme une cause possible de prurit.

La jaunisse peut être absente au début de la maladie, mais apparaît après 6 mois. - 2 ans après l'apparition des démangeaisons. La jaunisse est un symptôme tardif de la CBP et est d'apparition lente. Dans 25 % des cas, les deux symptômes surviennent simultanément et l'apparition d'un ictère avant les démangeaisons est extrêmement rare. Le prurit peut survenir pendant la grossesse, qui est souvent considéré comme une manifestation de la cholestase intrahépatique chez les femmes enceintes, plutôt que la CBP.

Les premières manifestations de la maladie peuvent être des douleurs dans l'hypochondre droit, parfois accompagnées de fièvre, l'apparition de xanthélasme cutané (dépôt de grumeaux de cholestérol) au niveau des paupières, des paumes, des coudes, des fesses, des douleurs articulaires et musculaires. La pigmentation de la peau brun foncé (mélasma) apparaît d'abord dans la région des omoplates, puis devient diffuse, survient chez 53% des patients déjà aux premiers stades de la maladie. Un ictère cholestatique à croissance lente avec une hyperbilirubinémie conjuguée modérée aux stades initiaux peut être l'un des premiers symptômes chez 50 à 60% des patients atteints de CBP. Il faut en moyenne 5 ans avant l'apparition des premiers signes cliniques hépatiques, et 10-15 ans avant le développement du stade terminal de la maladie.

Au troisième stade, dans le contexte d'une détérioration de l'état du patient et d'une faiblesse progressive, des signes cliniques détaillés de cholestase apparaissent.

La maladie s'accompagne de démangeaisons atroces de la peau, d'un ictère intense avec des traces de grattage sur le corps, de xanthomes cutanés, de xanthélasmas, pouvant entraîner des paresthésies dans les extrémités dues au développement d'une polyneuropathie périphérique (chez 50% des patients). Pathognomonique est la présence d'une hépatomégalie, souvent accompagnée d'une splénomégalie et d'un hypersplénisme. Caractérisé par des selles acholiques contenant des traces de stercobiline, et des urines brun foncé (avec une réaction positive à la bilirubine), des symptômes de carence en vitamines liposolubles (héméralopie, ostéoporose, fractures spontanées, glissement des disques intervertébraux, douleur osseuse généralisée, tendance aux saignements , modifications de la coagulation sanguine ). Diverses lésions cutanées sont souvent observées : foyers de dépigmentation similaires au vitiligo - "taches d'araignée", ou araignées, sur fond gris-brun, éruption papuleuse et vésiculaire. Les patients ont sensibilité accrue aux médicaments, en particulier les phénothiazines, les hypnotiques et les stéroïdes anabolisants, qui initient et augmentent la cholestase. Ils forment des calculs biliaires à la suite d'une augmentation de la sécrétion de cholestérol dans la bile. Symptômes cutanés- les télangiectasies et l'érythème palmaire dans la CBP sont généralement absents.

Dans les derniers stades de la CBP, l'ostéomalacie, l'ostéoporose et le néoplasme de l'os périosté (élargissement des phalanges terminales des doigts - "pilons") se développent souvent. L'ostéoporose s'exprime dans la colonne vertébrale, les côtes, les os du bassin et s'accompagne souvent de fractures par compression des vertèbres thoraciques et lombaires inférieures, des côtes, des os tubulaires : une douleur intense dans la colonne vertébrale est un symptôme des stades avancés de la CBP.

Le quatrième stade est caractérisé par le développement lent d'une cirrhose hépatique décompensée : ictère progressif, cachexie, manifestations d'hypertension portale. Les démangeaisons cutanées au stade terminal diminuent ou disparaissent souvent avec une insuffisance hépatocellulaire progressive. La pigmentation de la peau augmente, il y a un gonflement dense de la peau (hyperkératose), comme dans la sclérodermie. Une sécrétion biliaire altérée entraîne une atrophie villositaire intestin grêle et le développement du syndrome de malabsorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Au fur et à mesure que la cholestase augmente, la diarrhée, la rhéite créatrice, la stéatorrhée, l'ostéoporose avec ostéomalacie et fractures pathologiques, la xérophtalmie et le syndrome hémorragique progressent.

Le foie devient énorme, occupe les hypocondries droite et gauche, la splénomégalie avec hypersplénisme augmente et des varices de l'œsophage apparaissent. L'ascite apparaît rarement, à la toute fin du stade terminal de la maladie. Les patients meurent des phénomènes d'insuffisance hépatocellulaire, de saignement des veines dilatées de l'œsophage, de fractures pathologiques.

Chez 15 % des patients, l'évolution asymptomatique de la CBP est isolée, caractérisée par l'absence de symptômes cliniques... Environ 30% des patients peuvent avoir une hépatomégalie sans splénomégalie, parfois les marqueurs de la cholestase (ALP ou bilirubine) et l'AMA augmentent encore. La durée de la maladie en cours asymptomatique est de 10 ans et en présence de manifestations cliniques - 7 ans.

Les pathognomoniques de la CBP sont des manifestations cliniques éclatantes - prurit intense, ictère, hyperpigmentation peau, xanthomes et xanthélasmas, stéatorrhée. La caractéristique est une augmentation de 2-3 fois des marqueurs de la cholestase (ALP, GGPT, LAP, cholestérol), une augmentation des IgM et une détection de l'AMA dans le sérum à un titre> 1: 40, aucune modification des voies biliaires extrahépatiques, la présence de manifestations systémiques de la CBP (endocrinien - thyroïdite auto-immune, exocrine - syndrome de Sjogren, insuffisance pancréatique, cutanée - lichen plan, hématologique - thrombocytopénie auto-immune, anémie hémolytique, etc.).

Des manifestations systémiques de la CBP sont détectées dans 43 à 84 % des cas.

Les lésions systémiques de la CBP sont comprises comme des lésions extrahépatiques causées par des mécanismes immunitaires, et cette systémicité des lésions détermine souvent la diversité du tableau clinique de la maladie, détermine parfois la nature de l'évolution de la CBP et peut devenir d'une importance capitale. Les manifestations systémiques de la CBP peuvent précéder le tableau clinique détaillé de la CBP et rester ses seuls signes pendant longtemps.

Combinaison fréquente de CBP avec des maladies du cercle rhumatismal - maladies diffuses tissu conjonctif - a permis d'attribuer la CBP aux maladies du collagène et de la considérer comme une maladie systémique, basée sur un seul processus auto-immun généralisé.

La classification des manifestations extrahépatiques et des maladies associées dans la CBP comprend : endocrinienne (thyroïdite auto-immune), exocrine (syndrome de Sjogren, insuffisance pancréatique), hématologique (thrombocytopénie auto-immune, anémie hémolytique), cutanée (lichen plan), myasthénie grave neuromusculaire et articulaire, myélite) , rénale (glomérulonéphrite, acidose tubulaire rénale), pulmonaire (alvéolite fibrosante), intestinale (maladie cœliaque, colite collagène), auto-immune et autres (syndrome de Raynaud, sclérodermie systémique, syndrome CREST, lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite, polymyosite, polyarthrite rhumatoïde, syndrome des antiphospholipides).

Diagnostique

L'hyperbilirubinémie sévère et croissante, qui reflète le processus de décompensation et est un facteur pronostique défavorable, est importante dans le diagnostic de la CBP. Changements caractéristiques pour le syndrome de cholestase se manifestent par une augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline (plus de 4 normes), HGPT, LAP, bilirubine conjuguée, cholestérol, trans-aminases (pas plus de 5 normes), une augmentation du cuivre sérique, la concentration de acides biliaires, céruloplasmine, pseudocholine estérase dans le sérum sanguin , une diminution de la quantité de fer sérique. Déjà au début de la maladie, une hyperlipidémie sévère est observée avec une augmentation de la concentration de cholestérol, de bêta-lipoprotéines, de phospholipides et d'acides gras non estérifiés. Une étude immunologique révèle une hypergammaglobulinémie due à une augmentation isolée des IgM sous forme de monomère ou en association avec une augmentation de la teneur en IgG. Chez les patients présentant une augmentation des IgM monomériques, une augmentation des cryoglobulines et des complexes immuns est notée.

Des anticorps spécifiques sont souvent détectés dans la CBP, en particulier l'AMA à un titre > 1 : 40. Des anticorps antinucléaires (ANA) sont également détectés chez 10 à 40 % des patients, et des anticorps contre les membranes des hépatocytes sont détectés chez 40 % des patients atteints de CBP, tous dont appartiennent aux IgM. Jusqu'à récemment, la caractéristique de la CBP était la détection de l'AMA à un titre de 1: 40 ou plus, généralement supérieur à 1: 160. Une image histologique typique de la CBP peut être l'absence d'AMA dans le sérum et même avec son évolution asymptomatique. et des tests de fonction hépatique normaux. La caractéristique est la détection d'auto-anticorps non spécifiques (facteur rhumatoïde, anticorps anti-muscle lisse (ASMA), anticorps antiplaquettaires, etc.), une augmentation de la concentration de molécules d'adhésion dans le sang (ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine) , éosinophilie périphérique.

Le lien cellulaire de l'immunité dans la CBP se manifeste par une violation de la réponse des lymphocytes T aux antigènes exogènes et une modification de la sécrétion de cytokines par les lymphocytes T, un dysfonctionnement des suppresseurs T, une diminution de l'activité des cellules NK, et un déséquilibre dans la balance Th1/Th2.

Une biopsie du foie pour le diagnostic de la CBP est obligatoire pour confirmer le diagnostic, déterminer le stade de la maladie et est fondamentalement importante en cas de suspicion de présence d'hépatite auto-immune associée à la CBP (syndrome de chevauchement).

Pathomorphologie

Il existe 4 stades morphologiques de la CBP :

• stade 1 (portail) - destruction inflammatoire des voies biliaires interlobulaires et septales;
• stade 2 (périportal) - une prolifération des voies biliaires et une réduction des voies biliaires apparaissent, à propos desquelles des signes de cholestase sont détectés dans le foie;
• le stade 3 (septal) est caractérisé par des changements fibrotiques sans formation de nœuds de régénération;
• stade 4 (cirrhose) - image morphologique d'une cirrhose micronodulaire prononcée avec une architecture hépatique altérée et la formation de ganglions régénératifs dans le contexte de modifications fibrotiques prononcées, la présence de signes de cholestase périphérique et centrale.

L'étude morphologique des pièces de biopsie est caractérisée par une destruction asymétrique des voies biliaires au niveau des triades portales, une granulomatose, une infiltration des voies portales par des éosinophiles, des lymphocytes CD 4+, des plasmocytes, une augmentation de l'expression des antigènes du principal complexe d'histocompatibilité des classes I et II, augmentation de l'expression biliaire de classe I, adhésion HLA, molécules co-stimulantes.

La CBP se différencie par l'obstruction des voies biliaires extrahépatiques, la cholangite sclérosante primitive, le cholangiocarcinome, l'hépatite auto-immune, la cholangite auto-immune, la cholestase lekarstvenny, la CVHC, la sarcoïdose.

Traitement

Actuellement, il n'existe pas de traitement suffisamment efficace et spécifique pour la CBP.

Le régime pour la PBC doit être physiologiquement complet en termes de teneur en protéines (1,2-1,4 g/kg), en glucides (4-5 g/kg), avec une restriction modérée en graisses (jusqu'à 1,2 g/kg) due aux huiles végétales riche en acides gras oméga-6. Il est nécessaire d'enrichir la ration alimentaire avec des antioxydants, des vitamines A, E, C, B 5, des sels de calcium, de la lécithine, des acides gras oméga-3 et des fibres.

L'acide ursodésoxycholique (UDCA) est considéré comme le médicament de choix pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive. L'utilisation du médicament aide à réduire le niveau des principaux marqueurs sériques de la cholestase et le niveau d'immunoglobulines, et conduit également à une diminution du niveau d'IgM total et d'IgM-AMA dans le sérum des patients.

L'effet positif de l'UDCA est associé aux effets suivants :

• l'effet cytoprotecteur déplace les acides biliaires toxiques de la circulation entérohépatique et empêche leur effet dommageable sur les membranes des hépatocytes et des mitochondries, ce qui réduit la cytolyse en raison du stress oxydatif;
• effet immunomodulateur réduit l'expression des molécules HLA de type 1 sur les hépatocytes et HLA de type 2 sur les cholangiocytes, empêchant ainsi le développement de réactions auto-immunes, réduit la formation de lymphocytes T cytotoxiques, réduit la production de cytokines pro-inflammatoires : IL-1, IL -6, TNF-a, IFN-a, supprime la production d'IgA, IgM, IgG, c'est-à-dire a un effet immunosuppresseur;
• effet anticholestatique protège les cholangiocytes endommagés de l'effet toxique des acides biliaires hydrophobes, limite l'accumulation de composants toxiques de la bile dans l'hépatocyte pendant la cholestase et stimule l'excrétion des acides biliaires toxiques de l'hépatocyte, réduit la synthèse du cholestérol hépatique et son absorption dans le intestin;
• l'action antiprurigineuse réduit la formation d'acides biliaires toxiques;
• l'action anti-apoptotique réduit la concentration de calcium ionisé dans les cellules, empêchant la libération du cytochrome C des mitochondries et bloquant l'activation des caspases et l'apoptose des cholangiocytes;
• l'effet antifibrotique a un effet positif sur le rapport des marqueurs sériques de la fibrogenèse et de la fibrolyse - il y a une diminution de la concentration sérique du peptide N-terminal du collagène de type III et des métalloprotéinases matricielles avec une augmentation simultanée du niveau de leurs inhibiteurs tissulaires;
• l'action cholérétique stimule la sécrétion de bile;
• l'action chimiopréventive réduit le risque de malignité hépatique et extrahépatique dans la CBP, c'est-à-dire le risque de développer un carcinome cholangiocellulaire et un cancer colorectal.

Les médicaments UDCA (ursofalk, ursolysin, ursosan, ursokhol) sont prescrits à une dose de 13-15 mg / kg / jour une fois le soir ou en deux doses. Si les doses standard d'UDCA sont inefficaces, il est possible d'utiliser des doses élevées du médicament - 20 mg / kg / jour.

Le traitement par AUDC est le plus efficace chez les patients présentant des stades histologiques I et II de la CBP et améliore les taux de survie chez ces patients. Le médicament peut également être prescrit à n'importe quel stade de la maladie. La réponse initiale est détectée 4 à 6 semaines après le début du traitement, la normalisation des paramètres biochimiques après 2 ans a été notée chez 20% des patients et chez 15% des patients après 5 ans.

L'utilisation à long terme de l'UDCA améliore les paramètres biochimiques, y compris le taux de bilirubine sérique, de phosphatase alcaline, augmente la survie des patients, ralentit la progression de la fibrose hépatique au début de la CBP et le développement de varices œsophagiennes (le risque de développer des varices œsophagiennes dans les 4 ans passe de 58 à 16%). Avec la progression des changements cirrhotiques dans le foie, l'efficacité du médicament diminue.

Selon les recommandations de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie, il est indiqué qu'il est recommandé aux patients atteints de CBP de prescrire de l'UDCA à une dose de 13-15 mg/kg/jour, divisée en plusieurs prises, ou en une seule prise. . Lors de l'utilisation de la cholestyramine, l'intervalle entre sa prise et la prise de l'UDCA doit être d'au moins 4 heures. À une dose optimale de 13-15 mg / kg / jour, les préparations d'UDCA sont prescrites à vie.

Les glucocorticoïdes (GCS) medrol et prednisolone, prescrits à une dose de 20-30 mg / jour pendant 8 semaines avec une réduction progressive de la dose à 8-10 mg / jour, conduisent à une amélioration des symptômes cliniques - réduisent les manifestations de la cholestase, temporairement soulager les démangeaisons de la peau et/ou fatigue accrue, réduisent l'activité des aminotransférases, des IgG, mais n'affectent pas le taux de bilirubine sérique, provoquent une diminution de la réponse inflammatoire selon l'histologie hépatique. La prednisolone à une dose de 10-15 mg sous forme de cures courtes est parfois prescrite pour des démangeaisons atroce, qui ne diminuent pas avec d'autres méthodes de traitement.

Les glucocorticoïdes potentialisent le développement de l'ostéoporose et de l'ostéomalacie, car l'augmentation de la résorption osseuse dépasse l'amélioration transitoire des paramètres biochimiques, de sorte que l'utilisation de corticostéroïdes est limitée. Le risque de développer une ostéoporose sévère peut être réduit en combinant le GCS avec des bisphosphonates.

Le budésonide (budenofalk) est un corticostéroïde systémique alternatif, un glucocorticostéroïde topique, se lie 15 à 20 fois plus activement aux récepteurs GCS par rapport à la prednisolone, a un niveau élevé de métabolisme du premier passage dans le foie, qui fournit un anti- effet inflammatoire du médicament sur le tissu hépatique et effets secondaires minimes.

Il a été prouvé que le mécanisme de premier passage, considéré comme l'un des principaux avantages du budésonide, n'est observé que chez les patients atteints de CBP de stade I-II. Par conséquent, son administration est plus efficace dans les premiers stades de la maladie. Avec la progression de la cirrhose au stade C (selon Child-Pugh), sa nomination est peu pratique, car dans ce cas la pharmacocinétique du médicament change et des effets secondaires graves peuvent survenir.

Le budésonide, contrairement aux corticostéroïdes systémiques, ne nécessite pas de réduction progressive de la dose en cas d'annulation, la dose reste inchangée - 9 mg / jour.

Budenofalk est prescrit en gélules de 3 mg 3 fois par jour 30 minutes avant les repas pendant une période de 8 semaines, lorsque la rémission est atteinte, la dose est réduite à 3 mg 1 fois par jour.

En cas de résistance au traitement par l'UDCA, en particulier dans les premiers stades de la CBP, il est nécessaire de combiner l'utilisation de l'UDCA avec le budésonide (3 mg 3 fois / jour), et également de combiner la nomination de l'UDCA avec l'adémétionine à une dose de 800-1600 mg/jour.

En cas de manifestations extrahépatiques de la CBP, les GCS sont prescrits avec des immunosuppresseurs dans les combinaisons suivantes :

AUDC (13-15 mg/kg/jour) + prednisolone 10-15 mg/jour ;

AUDC (13-15 mg/kg/jour) + budésonide 3 mg 3 fois/jour ;

AUDC (13-15 mg/kg/jour) + azathioprine 50-100 mg/jour ;

AUDC (13-15 mg/kg/jour) + méthotrexate 7,5 mg par semaine.

La CBP étant une maladie auto-immune, une approche thérapeutique logique consiste à utiliser des médicaments immunosuppresseurs (D-pénicillamine, chlorambucil, colchicine, azathioprine, méthotrexate). Les immunosuppresseurs inhibent les réponses immunitaires et préviennent la progression de la maladie.

La D-pénicillamine - un chélateur du cuivre, associée à une inhibition de la synthèse du collagène, a des propriétés immunosuppressives: elle normalise le niveau d'IgM et de complexes immuns circulants dans le sérum sanguin. La dose est de 300-900 mg / jour. Le médicament est prescrit en association avec la vitamine B6. Avec une bonne tolérance, la dose d'entretien est de 150-250 mg/jour.Complications possibles : inhibition de l'hématopoïèse médullaire avec cytopénie et septicémie, néphropathie à type de syndrome néphrotique, fièvre, arthralgie, myalgie. Il convient de souligner que les rapports sur l'efficacité du traitement par la D-pénicillamine PBC sont contradictoires et que le médicament n'a pas d'effet significatif sur l'espérance de vie des patients.

La cyclosporine A (sandimmune) est un puissant immunosuppresseur sélectif du lien immunitaire des lymphocytes T. Il est prescrit à la dose quotidienne de 3 à 6 mg/kg deux fois par jour par voie orale ou par voie intraveineuse à la dose de 2-3 mg/kg/jour avec une résistance à la corticothérapie.

La colchicine inhibe la synthèse du collagène et favorise sa destruction (effet anti-fibrosant), améliore également la fonction de synthèse du foie, a des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. La colchicine est prescrite à la dose de 1 à 1,2 mg par jour pendant 1,5 à 2 ans. Lors du traitement par la colchicine, une amélioration de l'état fonctionnel du foie ne s'accompagne souvent pas d'une diminution de la sévérité des symptômes cliniques, d'une régression des modifications morphologiques du foie, d'une augmentation de l'espérance de vie des patients ou de l'élimination du besoin pour la transplantation hépatique : la colchicine n'affecte pas l'issue de la maladie.

A l'étranger, il est considéré comme assez efficace de traiter la CBP avec de l'azathioprine à la dose de 50-100 mg/jour. En début de traitement, l'azathioprine améliore les paramètres cliniques et biologiques, mais entraîne des complications graves (hépatotoxicité, pancytopénie, etc.). De plus, l'azathioprine manque influence positive sur le pronostic de la maladie, par conséquent, l'utilisation de l'azathioprine dans la CBP n'est pas justifiée. Dans le même temps, l'utilisation à long terme de la prednisolone à la dose de 10 mg par jour en association avec l'azathioprine à la dose de 100 mg par jour est la méthode de choix dans le traitement de la CBP.

Le méthotrexate à une dose de 15 mg par voie orale 1 fois par semaine aide à réduire la gravité des symptômes et à réduire l'activité biochimique de la CBP. Son principal effet secondaire peut être le développement d'une fibrose pulmonaire, qui aggrave les changements fibrotiques initialement existants dans les poumons.

Le GCS, la ciclosporine A, le méthotrexate, l'azathioprine, le tacrolimus, la colchicine peuvent améliorer le tableau clinique et biologique de la maladie, et parfois le pronostic, cependant, le développement fréquent d'effets secondaires graves limite leur utilisation généralisée (ils ne doivent pas être utilisés en monothérapie) .

Chez les patients atteints de CBP, l'indice bénéfice/risque lors de l'utilisation de l'UDCA, du méthotrexate (15 mg/semaine) et de la colchicine (1-1,5 mg/jour) en cycles de 5 jours par semaine pendant 1 à 5 ans est plus élevé qu'avec une approche alternative - sans traitement, avec référence à terme à une transplantation hépatique.

Pour réduire le risque d'ostéoporose et stabiliser la densité osseuse de la colonne vertébrale lors du traitement de la CBP avec des corticoïdes, ils doivent être associés aux bisphosphonates.

Bisphosphonates - dérivés de l'acide diphosphonique, inhibent l'activité des ostéoclastes, réduisent la résorption osseuse dans l'ostéoporose. Utilisez des médicaments de 1ère génération (clodronate de sodium sous forme de perfusions de 300 mg dans une solution de glucose à 5% - les 5 premiers jours, puis en gélules de 2 gélules (0,8 g) 3 fois par jour en cures de 60 jours; alendronate sodium - 10 mg une fois par jour, pendant une longue période, jusqu'à un an, avec une réduction de la dose à 5 mg / jour). Les médicaments de 2e génération (pamidronate) sont administrés à 15-30 mg sous forme de perfusions, les médicaments de 3e génération - le risédronate - à 5 mg/jour ou 35 mg une fois par semaine.

Il est recommandé de prendre des vitamines liposolubles per os : A - 25 000-50 000 UI/jour, 1 à 3 fois par semaine, en cures courtes (l'administration à long terme entraîne une hépatotoxicité), D - 50 000 UI/ml 3 fois par an semaine ou 100 000 UI i / m 1 fois par mois, K - 5-10 mg / jour, E - 100 mg 2 fois par jour (l'administration à long terme peut provoquer une péliose hépatique).

Les médicaments suivants sont utilisés pour traiter les démangeaisons de la peau :

• médicaments de première intention : phénobarbital (jusqu'à 5 mg/kg/jour) et rifampicine (300-450 mg/jour), qui reposent sur l'induction d'enzymes d'oxydation microsomale dans les hépatocytes. Le traitement est réalisé jusqu'à l'obtention de l'effet (de longue durée ou par cures) et est surveillé en tenant compte de l'éventuel effet hépatotoxique (rifampicine), de l'oppression du système nerveux(phénobarbital);
• médicaments de deuxième intention : cholestyramine (4-16 g/jour), colestipol (5-30 g/jour), qui fixent les pruritogènes dans l'intestin, les acides biliaires, empêchant leur absorption dans l'intestin (interrompant la circulation entérohépatique des acides biliaires) et ainsi réduire leur concentration dans le sang. Ils sont pris en cures courtes 1,5 à 2 heures avant ou après la prise d'autres médicaments, afin de ne pas réduire leur absorption dans l'intestin. Selon la gravité de la cholestase, les démangeaisons diminuent 1 à 4 jours après le début du traitement ;
• Médicaments de troisième intention : antagonistes des récepteurs opioïdes - nalméfène (25-50 mg 2 à 4 fois par jour pendant 3 à 4 semaines), naloxone (20 mg IV ou 12,5 mg 3 fois par jour par voie orale), naltrexone (4 mg/jour) ; un bloqueur sélectif des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine - ondansétron (prescrit 8 mg IV pendant 5 jours, puis en comprimés de 4 mg 2 fois par jour pendant 4-6 semaines), antagonistes des récepteurs H 1 - terfénadine (60 mg / jour ), ainsi que la S-adénosyl-L-méthionine, qui est impliquée dans les réactions de transméthylation et de transulfuration (1,6-2,4 g/jour, 600-800 mg iv), le fosamax (alendronate) à 10 mg/jour, et le prezomen 0,6 mg / journée.

La méthode d'hémocorrection extracorporelle - plasmaphérèse est utilisée pour les démangeaisons réfractaires au traitement médicamenteux, associées à une hypercholestérolémie et à une neuropathie xanthomateuse. La photothérapie sous forme d'irradiation ultraviolette pendant 9 à 12 minutes par jour peut réduire les démangeaisons et la pigmentation.

Le traitement de la stéatorrhée implique une alimentation pauvre en graisses enrichie en triglycérides à chaîne moyenne (60 ml d'huile/jour), prescrit une thérapie polyenzymatique (Creon 25 000 ou 40 000 UI, 1 cap. 3-4 fois/jour), une thérapie de remplacement avec des vitamines A et K.

La transplantation hépatique augmente la survie et reste le seul remède contre la CBP.

Les taux de survie après transplantation hépatique sont de 92 % et 85 % après un an et cinq ans, respectivement. La plupart des patients ne présentent aucun signe de lésion hépatique après la chirurgie, mais l'AMA persiste. La cirrhose biliaire primitive récidive dans les 3 ans chez 15 % des patients et dans les 10 à 30 %. Avec un traitement immunosuppresseur adéquat, la récidive de la maladie après la chirurgie est rare.

Prévision

Le pronostic dépend du stade de la CBP: avec une évolution asymptomatique, l'espérance de vie atteint 15 à 20 ans ou plus, l'espérance de vie moyenne chez les patients présentant des manifestations cliniques est de 8 ans. La durée moyenne du passage au stade IV avec CBP est de 25 ans pour les patients de stade I, de 20 ans pour les patients de stade II et de seulement 4 ans pour les patients de stade III.

Les prédicteurs les plus importants de la CBP sont la bilirubine sérique et les scores de Mayo :

• chez les patients ayant une teneur en bilirubine sérique de 34,2 à 102,6 mol / l, l'espérance de vie moyenne est de 4,1 ans;
• avec une teneur en bilirubine sérique de 102,6-170,1 mol / l, l'espérance de vie moyenne est de 2,1 ans;
• chez les patients présentant des valeurs de bilirubine sérique supérieures à 170,1 mol / l, l'espérance de vie moyenne est de 1,4 an.

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