Брага / 26.07.2019

Внепеченочные проявления гепатита. Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах В и С Лечение больных хроническим вгв

Реферат

Выполнила:

Студентка 5 курса

группы ЛД 12/18

Обухова Анна Сергеевна

Ульяновск, 2017 г.

Актуальность.

Первая группа

Вторая группа

Внепеченочные проявления гепатита В.

Установление факта внепеченочной репликации HBV способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции. Имеются сообщения о репликации HBV в мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, в тканях нелимфоидного происхождения – половых железах, щитовидной железе, почках, надпочечниках, поджелудочной железе и др. По данным литературы, внепеченочные поражения при хронической HBV-инфекции наблюдаются в 25 – 35% случаев.

Узелковый полиартериит.

Показано, что более чем 30-50% случаев УП обусловлены HBV инфекцией, при этом обнаруживают фибриноидный некроз стенок артерий (мелкого и среднего калибра), отложения HВsAg, комплексов HвeAg/anti-Hвe в стенках пораженных сосудов.

HBV-индуцированный УП может развиваться на фоне желтушной и безжелтушной форм острого и хронического гепатита. Однако описаны больные без явных признаков вовлечения печени в патологический процесс. В большинстве случаев, когда установлено время инфицирования HBV, симптомы УП появляются уже менее чем через 6 месяцев после заражения.

Для УП, сочетающегося с HBV инфекцией, по сравнению с HвsAg-отрицательным УП характерен более тяжелый прогноз, в клинической картине чаще наблюдаются злокачественная гипертония, инфаркты почек и орхиэпидидимит. У трети больных вирус-ассоциированным УП в момент установления диагноза выявляется морфологическая картина хронического гепатита умеренной или высокой степени активности. После спонтанной или медикаментозно-индуцированной сероконверсии е-антигена часто наблюдается ремиссия заболевания.

Поражение суставов.

Суставной синдром характеризуется внезапным началом, протекает либо по типу симметричного поражения, захватывающего все новые суставы, либо носит мигрирующий характер с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей и коленных суставов. Отмечаются утренняя скованность и боли; обычно, эти симптомы наблюдаются в течение 1-3 недель. При остром гепатите клинические проявления со стороны суставов исчезают самостоятельно, без их деформации.

У больных хроническим гепатитом В артралгии и/или артриты могут наблюдаться постоянно или возникать через длительные промежутки времени, но при этом поражение суставов носит, как правило, доброкачественный и не прогрессирующий характер, с отсутствием эрозивно-деструктивных изменений. Тем не менее, известны случаи сочетания хронического гепатита В с типичными признаками ревматоидного артрита.

Поражение кожи.

Поражения кожи, наблюдаемые при остром и хроническом гепатите B, весьма вариабельны и включают макулярные, папуловезикулярные высыпания, крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему и др. При биопсии, в участках кожи обнаруживают периваскулярные скопления лимфоцитарных и плазматических клеток с фокальным некрозом (лейкоцитокластический васкулит). При иммунофлюоресцентном исследовании в сосудистой стенке выявляют иммунные комплексы, содержащие IgM, C3, фибрин и антигены вируса (HвsAg, HвeAg).

Болезнь Джанотти.

Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия.

В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.

Смешанная криоглобулинемия.

К настоящему времени получены клинико-эпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV в качестве основного этиологического фактора (более 80% случаев) смешанной криоглобулинемии (СКГ), при этом у больных хроническим гепатитом С она выявляется почти в 40-50% случаев. У 5-10% больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией развиваются клинические проявления криоглобулинемического васкулита (поражения кожи, суставов, нервной системы, почек и др.).

HCV-индуцированная СКГ характеризуется широким спектром клинико-лабораторных проявлений, которые выявляются с различной частотой. Наиболее часто у больных наблюдается сочетание прогрессирующей общей слабости, кожной пурпуры и артрита или артралгий (триада Мельцера), очень часто в процесс вовлекаются почки, поражение которых и определяет, в целом, прогноз заболевания.

Сухой кератоконъюнктивит.

В настоящее время этиологическая роль HCV в развитии синдрома Шегрена (сухой кератоконъюктивит), который представляет собой аутоиммунное поражение экзокринных (в первую очередь слюнных и слезных) желез, убедительно продемонстрирована в целом ряде эпидемиологических (более высокая, чем в популяции частота обнаружения синдрома среди инфицированных HCV) и клинико-морфологических (тропизм HCV к слюнным железам) исследований.

Поражение почек.

Почки при HCV-ассоциированной СКГ вовлекаются в 35-60% случаев. Наиболее часто встречающийся тип гломерулонефрита – мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). HCV РНК выявляется в сыворотке у 81% больных МКГН с СКГ против 25% случаев некриоглобулинемического МКГН. В почечной паренхиме экспрессируются рецепторы CD81 и SR-B1, позволяющие связаться вирусу гепатита С с поверхностью клетки и проникать внутрь посредством эндоцитоза. Поражение почек встречается в дебюте заболевания у 20% больных ХГС с криоглобулинемией. Среди больных ХГС с поражением почек в 25% случаев развивается протеинурия нефротического уровня (>3 г/сут), отеки, гипертензия и гипокомплементемия. В 30% случаев вовлечение почек начинается с остронефритического синдрома и ОПН (олигурическая в 5% случаев). В 55% случаев отмечается только легкая гематурия, протеинурия и начальные стадии почечной недостаточности. При биопсии почки выявляются иммунокомплексные депозиты IgG, IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ) и С3 в капиллярной сети. Наиболее характерной гистологической картиной при световой микроскопии являются капиллярные тромбы, состоящие из преципитированных криоглобулинов.

Реже HCV вызывает фокальный сегментарный гломерулярный склероз, мембранозный или пролиферативный гломерулонефрит. Картина HCV-ассоциированного некриоглобулинемического МКГН не имеет существенных отличий по клиническим и морфологическим признакам от таковой при идиопатическом МКГН.

Клиническое течение болезни в 30% случаев медленное и функция почек остается сохранной многие годы. В 20% случаев болезнь характеризуется рецидивирующими эпизодами остронефритического синдрома. Менее чем в 15% случаев больным требуется диализ в связи с терминальной уремией.

Поражение легких.

Описано вовлечение сосудов легких (легочный васкулит) в рамках СКГ, проявляющееся легочными инфильтратами, альвеолярными кровотечениями. Имеется ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита у больных ХГС, в том числе с морфологическим подтверждением и обнаружением HCV РНК в ткани легкого.

В некоторых регионах мира (Италия, Япония) частота выявления HCV инфекции среди больных фиброзирующим альвеолитом составила 13-14%, что значительно превысило частоту в соответствующих популяциях. Эти данные, а также результаты исследований бронхоальвеолярной жидкости у больных ХГС, выявляющих повышенное содержание лимфоцитов и эозинофилов, позволили обсуждать триггерную роль HCV в развитии альвеолита. В то же время в Англии частота HCV-инфекции у больных фиброзирующим альвеолитом оказалась невысокой (1,6%) и роль HCV в его патогенезе ставится под сомнение.

Неврологические нарушения.

Нейропатия, связанная с СКГ отмечается у 7-90% больных ХГС, является в основном сенсорной и характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползаньем “мурашек”, зудом, чаще всего на руках и ногах, но могут проявляться на других участках тела. Неврологические поражения также были описаны у больных ХГС без СКГ. В основном, это мононейропатия, а также поражение периферической нервной системы, ассоциированное с узелковым полиартериитом, которое обычно представлено асимметричной полинейропатией с ведущими моторными нарушениями.

Поражение сердца.

Поражение миокарда, ассоциированное с HCV-инфекцией, может быть обусловлено:

· прямым (вирусным) воздействием на миокард;

· непрямым (иммунологическим) механизмом поражения и апоптозом клеток, обусловленным внутренними и внешними сигналами.

Имеются данные о прямом повреждающем действии на миокард core-белка вируса. Иммуноопосредованный путь повреждения миокарда осуществляется при участии В-клеток, Т-клеток и макрофагов.

Обнаружение (+) и (-)-цепей HCV РНК в ткани миокарда у больных миокардитом, дилатационной миокардиопатией и (+)-цепи HCV РНК в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией, сочетающихся с HCV-инфекцией, позволяют обсуждать возможность репликации HCV в ткани миокарда. Обсуждается также роль реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены вируса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных комплексов в патогенезе поражения миокарда. Кроме того, не исключается роль цитокинов (продуцируемых активированными вирусом иммуноцитами), которые через механизм повышения продукции оксида азота вызывают отрицательный инотропизм и повреждение сердечной мышцы.

Васкулиты.

Васкулит – воспаление кровеносных и лимфатических сосудов, вызванное криоглобулинами – антиглобулинами, которые при понижении температуры осаждаются, а при повышении растворяются. Васкулит связан с криоглобулинемией, вызванной гепатитом С.

Симптомы включают розовую сыпь (изменение цвета кожи, вызванное кровотечением сосудов), мелкую красную сыпь, вызванную небольшими кровотечениями. Обычно эти симптомы проявляются в нижних конечностях. Другие симптомы включают лихорадку, зудящие рубцы, мышечную боль, увеличение лимфатических узлов, а также периферическую невропатию.

Лечение заключается в лечении основного заболевания (ВГС) интерфероном и рибавирином. Иногда васкулит может поражать и другие органы: почки, печень, сердце, центральную нервную систему, однако это встречается редко. Биопсия кожи показывает воспаление малых кровеносных сосудов.

Иммунная тромбоцитопения

Тромбоцитопения - наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции и имеющее различные (иммунные и неиммунные) механизмы развития. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют: обнаружение антитромбоцитарных антител, наблюдения развития тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α, эффективность терапии кортикостероида. Представляют интерес данные об эффективности микофенолата мофетила в лечении тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении, развившейся на фоне терапии ИФН-α и резистентной к лечению кортикостероидами.

Показано, что у больных с HCV-ассоциированной иммунной тромбоцитопенией наблюдается менее тяжелое, чем при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, течение и более частая (свыше чем у 50% больных) резистентность к терапии кортикостероидами, что может свидетельствовать о значительной роли механизма ингибирования продукции тромбоцитов в костном мозге.

Описывались наблюдения ХГ С с эффективностью ПВТ в отношении тромбоцитопении, резистентной к предшествующей кортикостероидной терапии. Наблюдающаяся при HCV-инфекции иммунная тромбоцитопения требует тщательной оценки (в первую очередь, исключения аутоиммунного механизма) и избирательного подхода к лечению. Данные литературы свидетельствуют о возможности положительного эффекта ПВТ в отношении тромбоцитопении при применении ее в качестве терапии выбора, а не только в случаях резистентности к кортикостероидам.

Синдром Шегрена

Этиологическая роль HCV в поражении экзокринных (в первую очередь слюнных) желез и развитии синдрома Шегрена в настоящее время не вызывает сомнений на основании высокой частоты их поражения при HCV-инфекции, доказанного тропизма HCV к слюнным железам. Влияние ПВТ на течение HCV-ассоциированного синдрома Шегрена не изучено. Имеются единичные наблюдения развития или обострения синдрома Шегрена в связи с терапией ИФН-α. а также уменьшения проявлений синдрома Шегрена в результате успешной комбинированной ПВТ.

Поздняя кожная порфирия

В основе спорадической формы поздней кожной порфирии (ПКП) лежит снижение активности печеночного фермента уропорфириногендекарбоксилазы.

Частота HCV-инфекции составляет среди больных ПКП от 8% до 91% (в среднем около 50%). HCV, наряду с инфекцией HBV, синдромом перегрузки железом, этаноловым фактором, приемом эстрогенов, рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов этого заболевания, патогенез которого изучен недостаточно.

Красный плоский лишай.

Красный плоский лишай - заболевание кожи и слизистых оболочек (преимущественно полости рта) с иммуноопосредованным механизмом повреждения кератиноцитов. Более частое развитие этого заболевания (в среднем в 2 раза чаще, чем в популяции) среди больных ХГ С, обнаружение HCV RNA методом in situ гибридизации в эпителии слизистой оболочки больных красным плоским лишаем позволяет рассматривать HCV в качестве одного из этиологических факторов этого заболевания. Несмотря на единичные описания положительного эффекта ИФН-α в отношении проявлений красного плоского лишая, в большом числе исследований показано, что ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие этого заболевания.

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа встречается у больных ХГ С в 2-3 раза чаще, чем при хронических заболеваниях печени другой этиологии и в общей популяции. ПВТ сопровождается улучшением толерантности к глюкозе, что связывают с увеличением клиренса инсулина печенью, снижением уровня свободных жирных кислот. Применение ПВТ безопасно при сахарном диабете 2 типа (в отсутствие его тяжелых осложнений), однако известно, что у генетически предрасположенных лиц ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие сахарного диабета 1 типа.

Заключение.

Течение вирусного гепатита у значительной части больных осложняется развитием внепеченочных поражений. Подтверждение роли вирусов гепатита в развитии внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы в их лечении с применением противовирусных препаратов. С внедрением новых эффективных противовирусных препаратов эта терапия, по-видимому, будет играть решающую роль в лечении больных ХГ с внепеченочными поражениями. В терапии тяжелых форм васкулита, аутоиммунных синдромов сохранит свое значение комбинация противовирусных препаратов с совершенствующейся патогенетической терапией.

Список использованной литературы.

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 2009г.- 190 с.

2. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Росс. мед. журнал.- 2001.- 2.- С. 13-18.

3. Серов, В.В., Апросина, З.Г. Хронический вирусный гепатит. - М.: Медицина, 2002. - 384 с.

4. Елисеев Ю.Ю. Инфекционные болезни. - М., 2008. - С. 440-446.

5. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. - М.: Медицина, 1987., с.76-82.

6. http://diplomba.ru/work/129724

7. http://knowledge.allbest.ru/medicine/2c0b65625a3bc79b4d53b89521306c27_0.html

Реферат

Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах В и С.

Выполнила:

Студентка 5 курса

группы ЛД 12/18

Обухова Анна Сергеевна

Ульяновск, 2017 г.

1. Актуальность………………………………………………………………3

2. Внепеченочные проявления гепатита В………………………………….4

2.1. Узелковый полиартрит……………………………………………..4

2.2. Хронический гломерулонефрит…………………………………...5

2.3. Поражение суставов………………………………………………..6

2.4. Поражение кожи……………………………………………………6

2.5. Болезнь Джанотти…………………………………………………..7

2.6. Апластическая анемия……………………………………………...7

3. Внепеченочные проявления гепатита С………………………………….7

3.1. Смешанная криоглобулинемия……………………………………10

3.2. Сухой кератоконъюнктивит……………………………………….11

3.3. Лимфопролиферативные заболевания……………………………11

3.4. Поражение почек…………………………………………………..12

3.5. Поражение легких………………………………………………….13

3.6. Неврологические нарушения……………………………………..13

3.7. Поражения сердца…………………………………………………14

3.8. Васкулиты…………………………………………………………..14

3.9. Поражение щитовидной железы……………………………….....15

3.10. Иммунная тромоцитопения………………………………………16

3.11. Синдром Шегрена………………………………………………….17

3.12. Поздняя кожная порфирия………………………………………...18

3.13. Красный плоский лишай…………………………………………..18

3.14. Сахарный диабет 2 типа…………………………………………...18

3.15. Нейромышечные проявления……………………………………..19

4. Особенности лечения…………………………………………………….19

5. Заключение………………………………………………………………..21

6. Список использованной литературы……………………………………23

Актуальность.

Болезни печени в настоящее время невозможно рассматривать изолированно, в отрыве от патологии других органов и систем. Сегодня в гепатологии понятие “трудный” больной во многом связано с внепеченочными проявлениями (изолированными или сочетанными) – суставным синдромом, многообразными кожными изменениями, цитопениями, нефритом. Очень часто системные внепеченочные проявления не только маскируют поражение печени, но и во многом определяют прогноз заболевания.

Системные проявления наблюдаются при острых и хронических заболеваниях печени различной этиологии (вирусной, аутоиммунной, токсической, наследственной), но наиболее часто – при инфекции вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV). На основании клинико-морфологического обследования выделяют две группы механизмов развития внепеченочных поражений при инфицировании HBV и HCV:

Первая группа включает в себя патологию, вызванную преимущественно реакциями гиперчувствительности замедленного типа: поражение суставов, скелетных мышц, сердца (миокардит, перикардит), легких (фиброзирующий альвеолит, гранулематоз), синдром Шегрена.

Вторая группа – патология преимущественно иммунокомплексного генеза, главным образом, обусловленная васкулитами, которые развиваются из-за повреждающего действия иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним.

В последние годы большое значение в развитии системных проявлений хронической HBV и HCV-инфекции придают также внепеченочной репликации вирусов гепатита и их прямому или опосредованному цитопатическому действию.

Т.А.Байкова, Т.Н.Лопаткина Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, МГУ им. М.В. Ломоносова

Изучение хронических вирусных поражений печени выявило широкий спектр внепеченочных проявлений хронического гепатита В (ХГВ), а впоследствии, при открытии вируса гепатита С, и хронического гепатита С (ХГС). В России ведущая роль в изучении системности поражения при вирусных заболеваниях печени принадлежит исследованиям, проведенным в клинике им. Е.М.Тареева: изучение хронического активного гепатита как системного заболевания (Апросина З.Г., 1974, 1981 гг.), внепеченочных поражений при ХГС (Игнатова Т.М., 2000 г., Русских А.В., 2004 г., Милованова С.Ю., 2005 г., Карпов С.Ю., 2005 г.); при ХГВ (Ильянкова А.А., 2001 г., Абдурахманов Д.Т., 2003 г., Ибрагимова М.М., 2004 г., Крель П.Е., 1995 г., Тэгай С.В., 2003 г., Русских А.В., 2004 г.), поражения системы крови (Гусейнова Л.А., 1981 г.), легких (Дроздова А.С., 1989 г.), почек (Потапова А.В., 1989 г., Косминкова Е.Н., 1992 г.), синдрома Шегрена (Лопаткина Т.Н., 1980 г., Чернецова О.В., 2004 г.), системных васкулитов при вирусных гепатитах (Семенкова Е.Н., 1994).

В развитии внепеченочных поражений основное значение имеют иммунные реакции, возникающие в ответ на репликацию вирусов гепатита В или С в печени, в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Предположения о наличии внепеченочных сайтов репликации вирусов гепатита В и С возникли в связи с наблюдением случаев быстро развивающегося острого гепатита у пациентов с вирусным циррозом печени после пересадки здоровой донорской печени. Инфицирование донорского органа у больных после ортотопической трансплантации печени объяснялось внепеченочной локализацией вирусов . Помимо иммунных нарушений в возникновении системных поражений имеет значение прямое цитопатическое действие вирусов гепатита. Нередко внепеченочные поражения (ВПП) являются единственным проявлением вирусной инфекции и могут определять прогноз и тактику лечения заболевания.

Особенности хронического гепатита В с внепеченочными проявления гепатита.

Внепеченочные проявления гепатита встречаются у 10-20% больных хроническим гепатитом В и включают широкий спектр поражений различных органов и систем . Поражения кожи, наблюдаемые при острых и хронических болезнях печени, обусловленных HBV, весьма вариабельны и включают макулярные, макулопапулярные, папуловезикулярные высыпания, рецидивирующую крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему, скарлатиноподобную сыпь, гангренозную пиодермию, витилиго, гиперпигментацию и изъязвления в области нижних конечностей, аллергический капиллярит, пурпуру Шенлейна-Геноха .

Смешанная криоглобулинемия (СКГ) встречается среди больных ХГВ в 3-17% случаев, может проявляться кожной пурпурой, артритами и/или артралгиями, поражением почек, синдромом Рейно . Поражение почек при ХГВ протекает в трех формах – хронический гломерулонефрит (ХГН), тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН), в рамках васкулита при узелковом полиартериите, ассоциированном с HBVинфекцией . Частота поражения почек при ХГВ составляет 14%, в том числе ХГН – 12,6%, ТИН – 1,4% . В клубочках выявляются депозиты различных антигенов HBV, включая HBsAg, HBeAg, HBcAg; у части больных в ткани почки была обнаружена HBV ДНК . ИК могут активировать комплемент и вызывать поражение клубочков путем формирования мембраноатакующих комплексов и дальнейшего каскада реакций, таких как индукция протеаз, оксидативное повреждение и разрушение цитоскелета нефрона . Узелковый полиартериит (УП) является системным васкулитом с поражением средних и мелких артерий. Циркулирующие ИК, содержащие вирусные белки, вовлекаются в патогенез УП, ассоциированного с HBV инфекцией . По данным Е.Н. Семенковой, инфицирование вирусом гепатита В выявляется в 56,9% случаев УП. Отмечено, что почти все случаи HBV-ассоциированного УП связаны с инфекцией вируса гепатита В дикого типа, характеризующейся HBe-антигенемией и высокой репликацией HBV. Предположительно повреждение почек происходят в результате отложения вирусных HBeAg-HBeAb ИК . В целом, хроническая HBV-инфекция демонстрирует широкий спектр внепеченочных поражений, в генезе которых имеют значение как иммунокомплексные реакции, так и реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Рис.1. Пурпура на коже нижних конечностей у больного хроническим гепатитом С

Внепеченочные проявления гепатита В могут длительно маскировать поражение печени, являясь ведущими клиническими проявления гепатита болезни и нередко определяющими прогноз заболевания. Однако, с введением программ массовой вакцинации против вируса гепатита В инфицированность населения начала снижаться. А после открытия в 1989 году вируса гепатита С все большее значение стало придаваться изучению обширного спектра поражений при этой инфекции. Особенности хронического гепатита С с внепеченочными проявления гепатита. Согласно различным исследованиям, от 40 до 74% пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, могут иметь хотя бы одно внепеченочное проявление (ВПП) за время течения болезни . Более того, ВПП могут являться первым признаком HCV инфекции в отсутствии у ряда больных признаков поражения печени. Основной особенностью ХГС является частое развитие внепеченочных поражений преимущественно иммунокомплексного генеза, в первую очередь обусловленных смешанной криоглобулинемией (СКГ), выявляемой у 19-56% больных . Только небольшая группа больных ХГС с СКГ (менее 15%) имеет симптомное течение – криоглобулинемический синдром . Распространенность смешанной криоглобулинемии увеличивается с длительностью HCV-инфекции в организме и продолжительностью заболевания и чаще наблюдается у женщин на 2-м-3-м десятилетии болезни. В некоторых исследованиях показано, что длительность HCV инфекции у больных ХГС со СКГ почти в 2 раза выше, чем у пациентов без СКГ, у 40% больных со СКГ выявляют признаки цирроза печени . В настоящее время установлено, что вирус гепатита С имеет высокий тропизм к мононуклеарам периферической крови, которые могут служить его резервуаром и местом репликации. Вирус гепатита С связывается с лигандом CD81 на поверхности В-лимфоцитов через Е2-белок, что приводит к активации этих лимфоцитов. На первом этапе продуцируются только поликлональные криоглобулины, затем доминирующий клон В-клеток начинает продуцировать моноклональные иммуноглобулины. Смешанная криоглобулинемия является причиной системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра с возможным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем . Известно, что при ХГС васкулиты могут быть обусловлены не только СКГ, но и (со значительно меньшей частотой) – иммунными комплексами, не обладающими свойствами преципитировать на холоде, то есть не содержащими IgM РФ . Поражение кожи чаще всего (95% случаев) представлено кожным васкулитом от пурпуры (лейкоцитокластический васкулит) и петехий на нижних конечностях (рис. 1) до выраженных некротических язв. Биопсия кожи в местах повреждений выявляет иммунокомплексный васкулит мелких сосудов с мононуклеарной инфильтрацией. HCV-антитела выявляются в кожных повреждениях в 40% случаев . Пурпура у больных ХГС без СКГ характеризуется меньшей распространенностью и отсутствием язвенно-некротических изменений кожи по сравнению с больным со СКГ . Синдром Рейно при ХГС часто является ранним клиническим проявлением КГ-синдрома, как правило, протекает без дигитальных некрозов. Однако, при высоком криокрите частота дигитальных некрозов увеличивается . Поражение мышц. Миалгии часто наблюдаются при ХГС, особенно в рамках КГ-синдрома в сочетании с артралгиями, кожным васкулитом. Имеются сообщения сочетающегося с ХГС полимиозита, дерматомиозита . Почки при HCV-ассоциированной СКГ вовлекаются в 35-60% случаев. Наиболее часто встречающийся тип гломерулонефрита – мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). HCV РНК выявляется в сыворотке у 81% больных МКГН с СКГ против 25% случаев некриоглобулинемического МКГН. В почечной паренхиме экспрессируются рецепторы CD81 и SR-B1, позволяющие связаться вирусу гепатита С с поверхностью клетки и проникать внутрь посредством эндоцитоза . Поражение почек встречается в дебюте заболевания у 20% больных ХГС с криоглобулинемией. Среди больных ХГС с поражением почек в 25% случаев развивается протеинурия нефротического уровня (>3 г/сут), отеки, гипертензия и гипокомплементемия. В 30% случаев вовлечение почек начинается с остронефритического синдрома и ОПН (олигурическая в 5% случаев). В 55% случаев отмечается только легкая гематурия, протеинурия и начальные стадии почечной недостаточности. При биопсии почки выявляются иммунокомплексные депозиты IgG, IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ) и С3 в капиллярной сети. Наиболее характерной гистологической картиной при световой микроскопии являются капиллярные тромбы, состоящие из преципитированных криоглобулинов. Реже HCV вызывает фокальный сегментарный гломерулярный склероз, мембранозный или пролиферативный гломерулонефрит . Картина HCV-ассоциированного некриоглобулинемического МКГН не имеет существенных отличий по клиническим и морфологическим признакам от таковой при идиопатическом МКГН . Клиническое течение болезни в 30% случаев медленное и функция почек остается сохранной многие годы. В 20% случаев болезнь характеризуется рецидивирующими эпизодами остронефритического синдрома. Менее чем в 15% случаев больным требуется диализ в связи с терминальной уремией . Нейропатия, связанная с СКГ отмечается у 7-90% больных ХГС, является в основном сенсорной и характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползаньем “мурашек”, зудом, чаще всего на руках и ногах, но могут проявляться на других участках тела. Неврологические поражения также были описаны у больных ХГС без СКГ. В основном, это мононейропатия, а также поражение периферической нервной системы, ассоциированное с узелковым полиартериитом, которое обычно представлено асимметричной полинейропатией с ведущими моторными нарушениями . Поражение легких. Описано вовлечение сосудов легких (легочный васкулит) в рамках СКГ, проявляющееся легочными инфильтратами, альвеолярными кровотечениями . Имеется ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита у больных ХГС, в том числе с морфологическим подтверждением и обнаружением HCV РНК в ткани легкого . В некоторых регионах мира (Италия, Япония) частота выявления HCV инфекции среди больных фиброзирующим альвеолитом составила 13-14%, что значительно превысило частоту в соответствующих популяциях . Эти данные, а также результаты исследований бронхоальвеолярной жидкости у больных ХГС, выявляющих повышенное содержание лимфоцитов и эозинофилов, позволили обсуждать триггерную роль HCV в развитии альвеолита . В то же время в Англии частота HCV-инфекции у больных фиброзирующим альвеолитом оказалась невысокой (1,6%) и роль HCV в его патогенезе ставится под сомнение .

По данным клиники им. Е.М.Тареева частота поражения легких была выше у больных без СКГ (11,3%), чем с КГ (6,3%). В группе пациентов без КГ поражение легких характеризовалось развитием фиброзирующего альвеолита, у больных с КГ наблюдалась картина легочного васкулита . Поражение сердца. Имеются наблюдения миокардита хронического течения на фоне HCV-инфекции. Поражение миокарда, ассоциированное с HCV-инфекцией, может быть обусловлено: прямым (вирусным) воздействием на миокард; непрямым (иммунологическим) механизмом поражения и апоптозом клеток, обусловленным внутренними и внешними сигналами . Имеются данные о прямом повреждающем действии на миокард core-белка вируса. Иммуноопосредованный путь повреждения миокарда осуществляется при участии В-клеток, Т-клеток и макрофагов. Обнаружение (+) и (-)-цепей HCV РНК в ткани миокарда у больных миокардитом, дилатационной миокардиопатией и (+)-цепи HCV РНК в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией, сочетающихся с HCV-инфекцией, позволяют обсуждать возможность репликации HCV в ткани миокарда. Обсуждается также роль реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены вируса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных комплексов в патогенезе поражения миокарда. Кроме того, не исключается роль цитокинов (продуцируемых активированными вирусом иммуноцитами), которые через механизм повышения продукции оксида азота вызывают отрицательный инотропизм и повреждение сердечной мышцы .

Поражение суставов. Артралгии и/или артриты встречаются у 21-74% больных ХГС . Артриты при хронической HCV-инфекции могут рассматриваться как часть аутоиммунного процесса (например, в связи с криоглобулинемией) или как независимый процесс. Описано два вида поражения суставов: полиартрит мелких суставов, подобный ревматоидному артриту, который встречается очень редко и имеет мягкое течение; и неэрозивный олигоартрит с вовлечением средних и крупных суставов, часто интермиттирующего течения, как правило, связанный с криоглобулинемией. Ревматоидный фактор в сыворотке крови выявляется в 50-80% случаев. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП) обнаруживаются менее, чем у 6% больных с HCV-ассоциированным артритом, что можно использовать для дифференциального диагноза ревматоидного артрита и поражения суставов в рамках HCV-инфекции . Синдром Шегрена (СШ). У больных ХГС с высокой частотой (14-77%) выявляются морфологические признаки лимфоцитарного сиалоаденита и поражение слезных желез (у 26-50%).

Морфологические изменения малых слюнных желез характеризовались небольшой воспалительной инфильтрацией (рис. 2) и распространенным фиброзом ацинарной ткани . Клинически ксерофтальмия и ксеростомия имеют субклиническое течение у 73,8% больных, клинически очевидный СШ отмечается у больных ХГС с КГ . Синдром Шегрена у больных является фактором риска развития злокачественной В-клеточной лимфомы, особенно при сочетании со СКГ . Поражение щитовидной железы. Прямая связь между HCV-инфекцией и заболеванием щитовидной железы до конца не установлена, однако, поражение щитовидной железы (особенно гипотиреоз) чаще встречается среди больных ХГС, чем в общей популяции. У 13% больных, инфицированных HCV, выявляется гипотиреоз и у 25% обнаруживаются антитиреоидные антитела. В 30% случаев поражение щитовидной железы выявляется в ходе ПВТ. В связи с этим остается открытым вопрос, является ли нарушение функции щитовидной железы вирус-индуцированным или нежелательным эффектом противовирусной терапии. ПВТ, возможно, вызывает развитие нарушения функции щитовидной железы de novo или вызывает обострение уже существующего субклинического поражения щитовидной железы .

HCV-инфекция и неходжкинская В-клеточная лимфома. В настоящее время доказана этиологическая роль HCV в развитии КГ II типа, представляющей собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание (ЛПЗ), в основе которого лежит клональная (IgMk) пролиферация В-лимфоцитов. Установлено, что у части больных ХГС доброкачественная лимфопролиферация трансформируется в злокачественную. 8-10% больных, имеющих СКГ II типа, формируют В-клеточную лимфому. Показана высокая частота HCV-инфекции и при моноклональной иммуноглобулинопатии, обусловленной пролиферацией других (не продуцирующих СКГ) клонов лимфоцитов, а также значительная (до 11%) частота обнаружения моноклональной иммуноглобулинопатии среди больных ХГС. Вирус гепатита С персистирует в иммунокомпетентных клетках кроветворной системы, но не способен к интеграции в геном клетки хозяина. Процесс лимфомогенеза (как и гепатоканцерогенеза) при HCV-инфекции рассматривается как длительный многостадийный процесс, в основе которого лежит патологическая пролиферация клеток, сочетающаяся с повреждением их генома. Патологическая пролиферация связывается со снижением порога активации В-лимфоцитов, обусловленной взаимодействием HCV со специфическими рецепторами В-клеток (CD81), а также подавлением апоптоза. В В-лимфоцитах при HCV-инфекции повышается экспрессия bcl-2 белка (вследствие t(14;18) транслокации), играющего важную роль в подавлении апоптоза. Показано также, что core-протеин HCV регулирует с-myc транскрипцию и что bcl-2 и c-myc взаимодействуют в лимфомогенезе. Гистологически наиболее распространены фолликулярная лимфома, В-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия/лимфома из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарная лимфома и лимфома маргинальной зоны. Среди последних была описана особая ассоциация HCV-инфекции с MALT-лимфомой Таким образом, при хроническом гепатите С многообразие внепеченочных проявлений инфекции обусловлено, в первую очередь, смешанной криоглобулинемией и характеризуется развитием у ряда больных криоглобулинемического синдрома с поражением кожи, суставов, мышц, почек и других органов и систем. Особенностью доброкачественной лимфопролиферации, свойственной ХГС, является возможность трансформации в злокачественную с развитием В-клеточной лимфомы.

Как и при ХГВ, внепеченочные проявления гепатита ХГС создают определенные трудности в дифференциальном диагнозе ХГС, определяя у части больных неблагоприятный прогноз криоглобулинемического васкулита, поражения почек, В-клеточной лимфомы. Особенности лечения хронических гепатитов В и С с системными проявления гепатита. Адекватный подход к лечению хронических вирусных гепатитов с внепеченочными проявлениями гепатита включает в себя две независимые, но тесно связанные цели. Первая – эрадикация вируса или снижение вирусной нагрузки с помощью этиотропной противовирусной терапии. Вторая – патогенетическое лечение аутоиммунных нарушений с использованием иммуносупрессивной терапии и/или плазмафереза с целью контроля образования иммунных комплексов. По мнению большинства исследователей, для лечения хронической HBV-инфекции оптимальна комбинированная терапия: использование препаратов, различающихся по механизму действия, – сочетание ИФН-? с аналогами нуклеоз(т)идов, сочетание нескольких аналогов нуклеоз(т)идов. Преимуществом интерферона-? является более низкая частота рецидивов после отмены препарата, а аналогов нуклеоз(т)идов – отсутствие нежелательных эффектов, в том числе иммуностимулирующего действия, что обусловливает его применение у больных с внепеченочными проявлениями гепатита и декомпенсированным циррозом печени. В ряде случаев при наличии миокардита, тубулоинтерстициального нефрита, полимиозита оправдано применение иммуносупрессивной терапии, несмотря на усиление репликации вируса гепатита В под влиянием стероидов . Лечение ХГС со СКГ направлено на подавление вирусной репликации и угнетение В-клеточной пролиферации. Эрадикация HCV при противовирусной терапии приводит к исчезновению СКГ и регрессу клинических проявлений, но часть больных ХГС не отвечает на ПВТ, у ряда пациентов отмечаются выраженные нежелательные эффекты лечения. Применение кортикостероидов при хроническом вирусном гепатите с аутоиммунными нарушениями может приводить к увеличению вирусной нагрузки. В то же время, известно, что интерферонотерапия может вызывать ухудшение таких внепеченочных проявлений HCV-инфекции, как периферическая нейропатия, миокардит, тубуло-интерстициальный нефрит, полимиозит. Недавно было предложено использовать ритуксимаб (химерные моноклональные антитела к CD20) в качестве анти-В-клеточной терапии у больных ХГС с криоглобулинемией, не отвечающих на ПВТ . Его действие связано с быстрым, но обратимым, угнетением CD20+ В-клеток в периферической крови . Ряд исследований свидетельствуют об эффекте ритуксимаба у больных ХГС с периферической нейропатией и комбинации ритуксимаба и плазмафереза у больных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом , а также эффективность ритуксимаба и ПВТ у больных ХГС с КГ-гломерулонефритом и сосудистой пурпурой . Таким образом, лечение больных хроническими вирусными гепатитами с внепеченочными проявления гепатита не разработано, представляет серьезные проблемы и нуждается в дальнейшем изучении и выработке тактики.

Литература

Крель П.Е., Цинзерлинг О.Д. Внепеченочная локализация вируса гепатита С: особенности клинических проявлений и прогностическая значимость. Тер. архив 2009; 11: 63-68. Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum Dis Clin North Am. 2009; 35(1): 125-37. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М: Медицина; 1981. Серов В.В., Апросина З.Г., Крель П.Е. Клинико-морфологическая характеристика внепеченочной патологии, обусловленной вирусом гепатита В. Арх. патологии 1989; 51(12): 3-9. Абдурахманов Д.Т., Русских А.В. Внепеченочные проявления гепатита хронической HBV-инфекции. – Клин. фармакология 2003; 12(1): 18-22. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М: ГЭОТАР-Медиа; 2010. Русских А.В., Козловская Л.В., Кривошеев О.Г., Мухин Н.А. Сосудистая пурпура при хронических диффузных заболеваниях печени. Клин. медицина 2005; 83(10):45-48. Garcia de La Pena Lefebvre P., Mouthon L., Cohen P., Lhote F., Guillevin L. Polyarteritis nodosa and mixed cryoglobulinaemia related to hepatitis B and C virus coinfection. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60(11):1068-9. Апросина З.Г., Попов М.С., Гусейнова Л.А. и др. Синдром Рейно с гангреной концевых фаланг кистей и миокардит при вирусном (HBsAgположительном циррозе печени (клинико-морфологическое наблюдение). Тер. архив 1987; 2: 136-139. 0. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М: Клиническая гепаМедицина, 2004. 11. Косминкова Е.Н., Козловская Л.В. Особенности поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В. Тер. архив 1992; 6: 43-46. 12. Chan T.M. Hepatitis B and renal disease. Curr. Hepatitis Rep. 2010; 9: 99105. 13. Chen L., Wu C., Fan X. et al. Replication and infectivity of hepatitis B virus in HBV-related glomerulonephritis. Int. J. Infect. Dis. 2009; 13:394-398. 14. Nangaku M., Couser M.G. Mechanisms of immune-deposit formation and the meditaion of immune renal injury. Clin. Exp. Nephrol, 2005; 9: 183-191. 15. Janssen H.L., van Zonneveld M., van Nunen A.B., Niesters H.G., Schalm S.W., de Man R.A. Polyarteritis nodosa associated with hepatitis B virus infection. The role of antiviral treatment and mutations in the hepatitis B virus genome. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 16(8): 801-7. 16. Семенкова Е.Н., Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. Узелковый периартериит и инфицирование вирусом гепатита В. Тер. архив 1992; 64(11): 116-121. 17. Cacuob P., Poynard T., Ghillani P. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum. 1999; 42: 2204-2212. 18. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления гепатита хронической HCV-инфекции. Рос. мед. журнал 2001; 2: 1318. 19. Galossi A., Guarisco R., Bellis L., Puoti C. Extrahepatic manifestations of chronic HCV infection. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2007; 16(1): 65-73. 20. Lunel M., Musset L., Cacoub P. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994; 106: 1291-1300. 21. Kayali Z., Buckwold V.E., Zimmerman B., Schmidt W.N. Hepatitis C, cryoglobulinemia and cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology 2002; 36: 978-985. 22. Webster D.P., Klenerman P., Collier J., Jeffrey K.J. Development of novel treatments for hepatitis C. Lancet Infect. Dis. 2009; 9: 108-117. 23. Милованова С., Русских А., Козловская Л., Игнатова Т. Геморрагический кожный васкулит у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией. Врач 2011; 4: 101-104. 24. Милованова С. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С при криоглобулинемии. Врач 2005; 5: 27-29. 25. Adinolfi L.E., Utili R., Attanasio V. et al. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis C virus patients: a prospective study. Ital. J. Gastroenterol. 1996; 9: 1-9. 26. D’Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Intern. 1998; 54: 650-671. 27. Милованова С.Ю., Игнатова Т.М., Некрасова Т.П. и др. Особенности течения хронического гепатита С с криоглобулинемией. Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2005; 5: 47-52. 28. Weidensaul D., Imam T., Holyst M.-M. et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and hepatitis C. Arthr. Rheumat. 1995; 38: 437-439. 29. Perico N., Cattaneo D., Bikbov B., Remuzzi G. Hepatitis C infection and chronic renal diseases. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 207-220. 30. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., и др. Криоглобулинемическое поражение почек – особенности течения и лечение. Нефрология и диализ 2002; 4(1): 4-8. 31. Милованова С., Тэгай С., Коротчаева Ю., Козловская Л. Поражение почек, ассоциированное с инфицированием вирусами гепатита В и С. Врач 2007; 6: 70-74. 32. Meliconi R., Andreoni P., Fasano L. et al. Incidence of hepatitis C virus infection in Italian patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 1996; 51: 315-317. 33. Irving W.L., Day S., Johnson I.D.A. Idiopathic pulmonary fibrosis and hepatitis C virus infection. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 148: 1683-1684. 34. Sanchez M.J., Bergasa N.V. Hepatitis C associated cardimyopathy: Potential pathogenic mechanisms and clinical implications. Med. Sci. Monit. 2008; 14(5): 55-63. 35. Matsumori A. Hepatitis C virus and cardiomyopathy. Herz 2000; 25:249254. 36. Pirisi M., Scott C., Fabris C. et al. Mild sialoadenitis: a common findings in patients with hepatitis C virus infection. Scand. J. Gastroenterol. 1994; 29: 940-942. 37. Чернецова О.В., Лопаткина Т.Н, Попова И.В. и др. Синдром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика. Тер.архив 2003; 4: 33-37. 38. Conca P., Tarantino G. Hepatitis C virus lymphotropism and peculiar immunological phenotype: Effects on natural history and antiviral therapy. World J. Gastroenterol. 2009; 15(19): 2305-2308. 39. Галян Е.В., Кравец Е.Б., Латыпова В.Н., Дамдиндорж Д. Струкутрнофункиональные особенности щитовидной железы у пациентов с хроническими гепатитами В и С. Бюллетень сибирской медицины 2009; 2: 96-100. 40. Vezali E, Elefsiniotis I, Mihas C, Konstantinou E, Saroglou G. Thyroid dysfunction in patients with chronic hepatitis C: virus- or therapy-related? J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24(6):1024-9. 41. Zignego A.L., Giannini C., Ferri C. Hepatitis C virus-related lymphoproliferative disorders: An overview. World J. Gastroenterol. 2007; 13(17): 24672478. 42. Luppi M., Longo G., Ferrari M.G. et al. Additional neoplasms and HCV infection in low-grade lymphoma MALT type. Br. J. Haematol. 1996; 94: 373-375. 43. Guillevin L, Mahr A, Cohen P, et al. Short-term corticosteroids then lamivudine and plasma exchanges to treat hepatitis B virusrelated polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 2004, 51: 482-487. 44. Sawabe T., Uenotsuchi T., Imafuku S., Kohno H., Arima J. Remission of hepatitis B virus-related vasculitis with lamivudine. Ann. Intern. Med. 2004, 140:672-673. 45. Cakir N, Pamuk ON, Umit H, Midilli K. Successful Treatment with Adefovir of One Patient Whose Cryoglobulinemic Vasculitis Relapsed under Lamivudine Therapy and Who was Diagnosed to Have HBV Virologic Breakthrough with YMDD Mutations. Intern Med. 2006; 45(21): 12131215. 46. Zhang Y., Zhou J.-H., Yin X.-L., Wang F.-Y. Treatment of hepatitis B virusassociated glomerulonephritis: a meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2010; 16(6): 770-777. 47. Tallarita T., Gagliano M., Corona D., Giuffrida G., Giaquinta A., Zerbo D., Sorbello M., Veroux P., Veroux M. Successful combination of Rituximab and plasma exchange in the treatment of cryoglobulinemic vasculitis with skin ulcers: a case report. Cases Journal 2009; 2: 7859. 48. Meurs E.F., Breiman A. The interferon inducing pathways and the hepatitis C virus. World J. Gastroenterol. 2007; 13: 2446-2454. 49. Leandro M.J., Cambridge G., Ehrenstein M.R., Edwards J.C. Reconstitution of peripheral blood B cells after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54: 613-620. 50. Uppal R., Charles E., Lake-Bakaar G. Acute wrist and foot drop associated with hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia: Rapid response to treatment with rituximab. J. Clin. Virol. 2010; 47: 69-71. 51. Cavallo R., Roccatello D., Menegatti E., Naretto C., Napoli F., Baldovino S. Rituximab in cryoglobulinemic peripheral neuropathy. J. Neurol. 2009; 256: 1076-1082

Хронический вирусный гепатит - не только инфекционное заболевание печени, но и системная вирусная инфекция. Выделяют два патогенетических механизма развития внепечёночных поражений при хронических вирусных гепатитах. Иммуно-комплексный механизм обусловливает развитие васкулитов в результате повреждающего действия циркулирующих иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним. Цито-токсический обусловлен реакциями гиперчувствительности замедленного типа.

Симптомы хронического гепатита

Хронический вирусный гепатит, как правило, имеет латентное течение. Первые симптомы заболевания часто появляются спустя годы или десятилетия после инфицирования, нередко на стадии цирроза печени или печёночноклеточного рака. Длительное время основными и единственными жалобами могут быть общая слабость и быстрая утомляемость проявления астенического синдрома. К другим признакам заболевания относят артралгии, отсутствие аппетита и постоянные боли в правом подреберье. Появление желтухи, асцита, кровоподтёков при незначительных травмах, продолжительных кровотечений при мелких повреждениях кожи обычно свидетельствует о нарушении функций печени в результате развития терминальной стадии заболевания цирроза печени.

При хроническом вирусном гепатите в 15-40% случаев наблюдают различные внепечёночные поражения . В ряде случаев внепечёночные проявления заболевания могут задолго опережать признаки поражения печени и таким образом затруднять диагностику болезни. При хроническом гепатите В могут развиться узелковый полиартериит (системный некротизирующий васкулит преимущественно артерий среднего мелкого калибра) и хронический гломерулонефрит, а при хроническом гепатите С артралгии, артриты, сосудистая пурпура и мезангиокапиллярный нефрит, обусловленные смешанной криоглобули немией.

Криоглобулины циркулирующие иммунные комплексы, которые in- vitro при низкой температуре выпадают в осадок. Клинические проявления криоглобулинемии - прогрессирующая общая слабость, кожная пурпура и артралгии (триада Мельтцера) обусловлены васкулитом мелких сосудов. В настоящее время инфекцию вируса гепатита С считают основным этиологическим фактором криоглобулинемии (до 80% случаев). При хроническом гепатите С криоглобулины обнаруживают у 30-50% больных, а у 10-20% из них развиваются клинические проявления криоглобулинемии.

Наиболее тяжёлое из них - мезангиокапиллярный нефрит. В последние годы обсуждают роль вируса гепатита С в развитии опухолей, в частности В-клеточной лимфомы. Криоглобулинемия является фактором риска развития злокачественной лимфопролиферации. Кроме того, при хроническом вирусном гепатите описано развитие сухого кератоконъюктивита (синдрома Шёгрена), синдрома Рейно, миокардита, полимиозита, красного плоского лишая, поздней кожной порфирии и других внепечёночных проявлений.

Этот вирус поражает, прежде всего, гепатоциты - клетки печени. Однако существуют и внепеченочные проявления гепатита С - нарушения работы или болезни иных органов, что обусловлено негативным влиянием ВГС на организм человека в целом. Такие заболевания нередко ухудшают работу почек, а также нервной и иммунной системы, поражают суставы и кожные покровы. При это одни внепеченочные проявления гепатита С (например, криоглобулинемия) достаточно распространены, а другие диагностируются нечасто или же их связь с вирусом пока доказана медициной недостаточно.

В результате масштабного исследования было выявлено, что 74% пациентов с диагнозом гепатита С испытывали различные формы внепеченочных проявлений.

Что касается патогенеза внепеченочных проявлений при гепатите С, специалисты связывают их с репликацией вируса вне клеток печени - к примеру, в клетках слюнных и поджелудочной железах, почках с последующим их повреждением.

Важно помнить: при наличии хронической формы гепатита С, начинающейся исключительно внепеченочными проявлениями (в особенности, после субклинической и безжелтушной форм), грамотная и своевременная диагностика причины таких проявления может быть затруднена. А потому пациентам с необъяснимыми заболеваниями суставов, кожных покровов, почек и иных органов рекомендуется скрининг уровня трансаминаз и сывороточных маркеров HCV и HBV.

Кератит

Это воспаление роговой оболочки глаз, входит в число наиболее распространенных поражений переднего отдела глазного яблока. Приводит к ухудшению зрения.

Васкулит

Это воспалительные процессы лимфатических и кровеносных сосудов, вызванные криоглобулинами. Васкулит возникает в результате криоглобулинемии, вызванной вирусом гепатита С. К основным симптомам этого внепеченочного проявления ВГС относятся сыпи розового и красного цветов, появляющиеся на ногах. Также у пациента могут наблюдаться:

Периферическая невропатия;

Увеличение лимфоузлов;

Боль в мышцах;

Зудящие рубцы;

Лихорадка.

Для лечения этого внепеченочного проявления гепатита С и самого вирусного заболевания в современных клиниках все чаще используют препараты прямого действия (ППД - Даклатасвир, Софосбувир) и их дженерики индийского и китайского производства - более дешевые аналоги (Daкsliver, Hepcinat, Natdac).

Криоглобулинемия

Входит в число самых частых внепеченочных проявления заболевания гепатитом С, для него характерно накопление в крови особых белков - криоглобулинов. Они могут скапливаться в кровеносных сосудах, тем самым вызывая затруднение кровотока и приводя к возникновению комплекса проблем с суставами, нервами, почками и кожей.

Криоглобулинемия проявляется следующими симптомами:

Пятна багрового или же красного цветов на кожных покровах;

Общее недомогание;

Боли во всех суставах.

Лечение криоглобулинемии соответствует лечению основного заболевания - то есть гепатита С, но также может быть назначен плазмофорез (фильтрация крови экстракорпорально).

Полимиозит

Это внепеченочное проявление ВГС представляет собой воспалительное системное поражение мышечной ткани (как правило, поперечно-полосатой мускулатуры конечностей), что приводит к развитию болевого синдрома, увеличивающейся слабости и даже атрофии пораженных полимиозитом мышц.

Синдром Шегрена

Также это заболевание называют синдромом Сьегрена. Оно представляет собой аутоиммунное заболевание, которое поражает ротовую полость и глаза. Следует отметить, что синдром Шегрена напрямую не связан именно с ВГС, но особенно часто он диагностируется у людей с этим заболеванием в анамнезе.

Плоский лишай

Относится к распространенным видам кожных заболеваний. Выглядит в виде небольших бугорков, чаще всего появляющихся на поверхности флексоров - то есть мышц, соединяющих кости в районе сгиба суставов, а также коже головы, в области гениталий, на теле и руках.

К основным симптомам плоского лишая как одного из внепеченочных проявлений гепатита С относятся:

Мелкая сыпь;

Повреждения кожных покровов;

Выпадение волос (алопеция);

Сильный зуд;

Шелушение эпидермиса.

При наличии гепатита С плоский лишай появляется вследствие размножения вируса в кожных (то есть эпителиальных) тканях. Лечение основывается на лечение ВГС, но использование только противовирусных препаратов при наличии плоского лишая не всегда дает требуемый эффект. Нередко для уменьшения синдромов заболевания врачи назначают инъекции кортизона, а также различные мази и кремы с этим же действующим веществом.

Кожная порфирия

При наличии этого заболевания на фоне гепатита С клиническая симптоматика включает возникновение кровоподтеков, волдырей при воздействии на кожу прямых солнечных лучей, а также хрупкость и ломкость эпидермиса.

Как и при прочих заболеваниях лечение должно назначаться врачом и соблюдаться неукоснительно.

Резюме Системные внепеченочные проявления наиболее часто наблюдаются при инфекции вирусами гепатита В и С. До назначения и при проведении лечения хронического гепатита В и С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые могут подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии; впервые появляться или приобретать более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном; быть показанием для назначения кортикостероидов и использования экстракорпоральных методов лечения. При хронических заболеваниях печени могут наблюдаться внепеченочные поражения, которые часто опережают клинические проявления собственно поражения печени и определяют тактику лечения и прогноз.

Ключевые слова хронические заболевания печени, вирус гепатита В, вирус гепатита С, узелковый периартериит, криоглобулинемия, гломерулонефрит

EXTRAHEPATIC DISPLAYS CHRONIC DISEASES OF THE LIVER

Abstract System extra hepatic displays are most often observed at an infection by hepatitis viruses B and C. Do of appointment and at carrying out of treatment of a chronic hepatitis B and C inspection on presence of extra hepatic defeats which can be exposed to return development against antiviral therapy is recommended; for the first time to appear or get more difficult character against treatment by interferon; to be the indication for appointment of corticosteroids and use treatment methods. At chronic diseases of a liver extra hepatic defeats which often advance clinical displays actually defeats of a liver can be observed and define tactics of treatment and the forecast.

Keywords chronic diseases of a liver, a hepatitis virus B, a virus of a hepatitis C, nodular periarteritis, cryoglobulinemia, glomerulonephritis

БАУЫРДАН ТЫС Ә СЕР СОЗЫЛМАЛЫ АУРУ Ғ А ШАЛДЫ Ғ УЛАРЫНЫ Ң

Г.Г. Бедельбаева

Т ү йін Жүйелiк бауырдан тыс әсер етулерi гепатиттiң вирустерiнiң инфекциясының жанында өте жиi байқалады және тағайындау С. Дейiн және созылмалы гепатиттiң емдеуiн өткiзуде және вирусқа қарсы терапиясының фонында керi дамытуға душар бола алатын бауырдан тыс ұтылуларын бар болуға тексеру ұсынылады; ауыр сипаттан астам интерферонмен емдеудi фонда тұңғыш рет көрiнiп қалып немесе алу; кортикостероидтардың тағайындауы және емдеудiң экстракорпорал әдiстерiнiң қолдануы үшiн көрсету болу. Бауырлар созылмалы ауруларда бауырды ұтылу шындығында клиникалық әсер етулердi жиi озатын және емдеудi тактиканы және болжамдарды анықтаған бауырдан тыс ұтылулары байқала алады.

Негiзгi с ө здер бауырдың созылмалы аурулары, гломерулонефрит, криоглобулинемия, вирус гепатит В, гепатиттiң вирусi С, түйiндi периартериитi

Болезни печени в настоящее время невозможно рассматривать изолированно, в отрыве от патологии других органов и систем. Сегодня уже хорошо известны и утвердились такие термины как “гепаторенальный синдром”, “гепатопульмональный синдром”, “цирротическая кардиомиопатия” и др. Опыт любой многопрофильной больницы и клиники убеждает в реальности этого тезиса – как часто нам приходится утверждаться в диагнозе болезни печени, расшифровывая ревматические, эндокринные, почечные, кожные и гематологические маски хронического заболевания печени. И сегодня в гепатологии понятие “трудный” больной во многом связано с этими внепеченочными проявлениями (изолированными или сочетанными) – суставным синдромом, многообразными кожными изменениями, цитопениями, нефритом. Очень часто системные внепеченочные проявления не только маскируют поражение печени, но и во многом определяют прогноз заболевания.

Установление факта внепеченочной репликации HBV способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции . Имеются сообщения о репликации HBV в мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге , в тканях нелимфоидного происхождения – половых железах, щитовидной железе, почках, надпочечниках, поджелудочной железе и др. . По данным литературы, внепеченочные поражения при хронической HBV-инфекции наблюдаются в 25 – 35% случаев.

Одно из наиболее тяжелых по течению и прогнозу внепеченочных проявлений HBV-инфекции представляет собой узелковый полиартериит (УП) – системный некротизирующий васкулит с преимущественным вовлечением артерий среднего и мелкого калибра, с образованием аневризм и вторичным поражением органов и систем. Показано, что более чем 30-50% случаев УП обусловлены HBV инфекцией , при этом обнаруживают фибриноидный некроз стенок артерий (мелкого и среднего калибра), отложения HВsAg, комплексов HВeAg/anti-HВe в стенках пораженных сосудов. HBV-индуцированный УП может развиваться на фоне желтушной и безжелтушной форм острого и хронического гепатита. Однако описаны больные без явных признаков вовлечения печени в патологический процесс . В большинстве случаев, когда установлено время инфицирования HBV, симптомы УП появляются уже менее чем через 6 месяцев после заражения . Для УП, сочетающегося с HBV инфекцией, по сравнению с HВsAg-отрицательным УП характерен более тяжелый прогноз, в клинической картине чаще наблюдаются злокачественная гипертония, инфаркты почек и орхиэпидидимит . У трети больных вирус-ассоциированным УП в момент установления диагноза выявляется морфологическая картина хронического гепатита умеренной или высокой степени активности . После спонтанной или медикаментозно-индуцированной сероконверсии е-антигена часто наблюдается ремиссия заболевания.

При инфицировании HBV может наблюдаться хронический гломерулонефрит, чаще – мембранозный или мезангиопролиферативный, реже – мезангиокапиллярный нефрит, IgA-нефропатия и нефрит в рамках смешанной криоглобулинемии . Первое описание нефрита, ассоциированного с HBV-инфекцией, было сделано в 1971 году Кумбсом . HBV-индуцированный нефрит встречается с разной частотой во многих регионах мира, особенно часто в районах эндемичных по гепатиту В . В патогенезе поражения почек основное значение придают отложению в клубочках почек иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним. В ряде случаев HBV-индуцированного нефрита не находят повышенного количества иммунных комплексов в сыворотке крови, что свидетельствует о возможности их формирования in situ в клубочках почки. Иммуногистохимические методы подтверждают основную роль в повреждении почек иммунных комплексов, содержащих HВsAg/anti-HBs и HВeAg/anti-HВe. При этом отложения HВsAg чаще обнаруживают в мезангии, а HВeAg под эндотелием. Клиническая и морфологическая картина HBV-индуцированного гломерулонефрита у взрослых имеет особенности: патология почек чаще развивается на фоне длительно существующего активного поражения печени, и представлена мезангиокапиллярным вариантом нефрита, который имеет тенденцию к прогрессированию в хроническую почечную недостаточность. Описаны отдельные наблюдения HBV-индуцированного тубулоинтерстициального нефрита .

Поражение суставов представляет собой одно из наиболее частых внепеченочных проявлений HBV-инфекции и наблюдается как при остром (в 20-35% случаев), так и хроническом (в 30% случаев) гепатите В. Артралгии или артриты, возникающие в продромальном периоде ОВГ, обычно исчезают при появлении желтухи. Суставной синдром характеризуется внезапным началом, протекает либо по типу симметричного поражения, захватывающего все новые суставы, либо носит мигрирующий характер с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей и коленных суставов. Отмечаются утренняя скованность и боли; обычно, эти симптомы наблюдаются в течение 1-3 недель. При остром гепатите клинические проявления со стороны суставов исчезают самостоятельно, без их деформации. У больных хроническим гепатитом В артралгии и/или артриты могут наблюдаться постоянно или возникать через длительные промежутки времени, но при этом поражение суставов носит, как правило, доброкачественный и не прогрессирующий характер, с отсутствием эрозивно-деструктивных изменений. Тем не менее, известны случаи сочетания хронического гепатита В с типичными признаками ревматоидного артрита .

Многочисленные исследования показали, что при HCV-инфекции на различных стадиях прогрессирования печеночного процесса у значительной части больных развиваются поражения других органов и систем. HCV-инфекция характеризуется особенно высокой частотой внепеченочных поражений и своеобразием их спектра. Частота их, по результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С, составляет в странах Европы от 40% до 74% , в Северной Америке – 38% . В крупном популяционном исследовании, проведенном в США, было показано, что некоторые варианты поражения почек, кожи, системы крови достоверно чаще встречались у больных, инфицированных HCV, по сравнению с контрольной группой .

В настоящее время HCV-инфекция ассоциируется с целым рядом клинических синдромов и заболеваний, при этом ее этиологическая роль в одних случаях считается достоверной, в других – вероятной или требующей дальнейших подтверждений .

В последние годы на основании высокой частоты обнаружения HCV-инфекции при моноклональной иммуноглобулинопатии и, особенно, неходжкинской В-клеточной лимфоме (от 4% в Германии до 22% в Италии и США), обсуждается этиологическая роль HCV в развитии лимфопролиферативных заболеваний . Эту концепцию поддерживает доказанная эффективность интерферона-α в лечении некоторых форм В- клеточной лимфомы – достижение полной ремиссии параллельно вирусологическому ответу на лечение (при отсутствии такого эффекта в отношении В-клеточных лимфом, не ассоциированных с HCV) . При этом HCV-ассоциированная лимфома развивается у больных со смешанной криоглобулинемией. Среди факторов риска трансформации доброкачественной лимфопролиферации (смешанная криоглобулинемия) в злокачественную (неходжкинская лимфома) выделяют длительное течение HCV-инфекции, коинфекцию с вирусом Эпштейна-Барр, формирование в ткани печени лимфоцитарных инфильтратов, напоминающих лимфоидные фолликулы.

Таким образом, для выявления хронической HBV и HCV-инфекции необходимо обследование на их наличие не только лиц с признаками поражения печени, но и лиц с внепеченочными проявлениями, свойственными этим инфекциям: ревматическими, кожными, гематологическими, неврологическими, нефрологическими и др. При этом до назначения и при проведении лечения хронического гепатита В и С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые могут:

подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии;
впервые появляться или приобретать более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном (аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, периферическая нейропатия и др.);
быть показанием для назначения кортикостероидов (миокардит, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, легочный гранулематоз, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит и др) и использования экстракорпоральных (в частности, плазмафереза) методов лечения (узелковый полиартериит, криоглобулинемический васкулит).

Среди наследственных заболеваний печени обращает на себя внимание высокая частота развития внепеченочных проявлений при болезни Вильсона-Коновалова, которая представляет собой генетически обусловленное нарушение метаболизма меди с ее отложением в ткани печени, головного мозга и других органах. Клиническая картина болезни Вильсона-Коновалова характеризуется многообразными внепеченочными проявлениями, которые могут наблюдаться как в дебюте, так и на протяжении заболевания. Патогенез внепеченочных поражений обусловлен лизисом перегруженных медью гепатоцитов и, как следствие, повышением уровня свободной меди в сыворотке крови с отложением ее в органах-мишенях.

При этом манифестация болезни Вильсона-Коновалова с внепеченочных проявлений отмечена у 40,8% больных, в том числе с дисфункции яичников в 21,6%, гемолитических кризов в 12,7%, поражения центральной нервной системы в 8,4%, поражения почек в 2,8% и сосудистой пурпуры в 1,4% случаев. При болезни Вильсона-Коновалова наблюдаются различные варианты поражения почек (хронический гломерулонефрит, IgA-нефропатия, канальцевые нарушения, мочекаменная болезнь), при этом у 1-3% больных – в дебюте заболевания . Поражение системы крови представлено эпизодами гемолиза (в 7,8-15% случаев), часто с развитием выраженной желтухи, вследствие чего больные ошибочно направлялись в инфекционный или гематологический стационар с подозрением соответственно на острый вирусный гепатит или аутоиммунную гемолитическую анемию .

Запаздывание в диагностике болезни Вильсона-Коновалова в группе больных с гемолитическими кризами, несмотря на наличие у них признаков хронического заболевания печени, может составлять от 1 месяца до 2 лет. Поэтому, необходимо целенаправленное обследование для исключения болезни Вильсона-Коновалова у всех молодых больных с гемолитическими кризами в анамнезе и признаками хронического заболевания печени. В литературе имеются немногочисленные описания развития кожной пурпуры при болезни Вильсона-Коновалова . При сочетании дис- и аменореи и признаков хронического заболевания печени необходимо исключать болезнь Вильсона-Коновалова . Учитывая большое значение ранней диагностики и своевременно начатого лечения, которое может радикально изменить прогноз при болезни Вильсона-Коновалова, знание и правильная оценка внепеченочных проявлений приобретает первостепенное значение.

Широким спектром внепеченочных поражений характеризуются аутоиммунные заболевания печени, прежде всего аутоиммунный гепатит, который из-за сходства клинических проявлений с системной красной волчанкой называли “люпоидным” гепатитом.

Внепеченочные проявления наблюдаются у 38-48% больных аутоиммунным гепатитом, могут касаться почти всех органов и систем, и их возникновение обусловлено генетически .

В патогенезе внепеченочных проявлений при аутоиммунном гепатите наряду с иммунокомплексным механизмом поражения (васкулиты различной локализации), обсуждается роль реакций гиперчувствительности замедленного типа, в основе которых может лежать феномен молекулярной мимикрии: аутоантитела, сенсибилизированные к собственным антигенам, могут перекрестно реагировать с другими аутоантигенами.

Аналогичный механизм развития системных поражений обсуждается и при аутоиммунных холестатических поражениях печени – первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ).

ПБЦ представляет собой хроническое негнойное гранулематозное воспаление междольковых и септальных желчных протоков с неуклонным прогрессированием в билиарный цирроз печени и характеризуется различными внепеченочными поражениями, среди которых особое место занимает синдром Шегрена. Синдром Шегрена (сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия, рецидивирующий паротит, атрофический гастрит, сухой ринофаринголарингит, ксероз кожи) выявляется при целенаправленном обследовании в 70-100% случаев ПБЦ. Кроме того, при ПБЦ описано сочетание с одной из форм системной склеродермии (CREST-синдром: кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторной функции пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии), ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом, фиброзирующим альвеолитом. В ряде случаев системные проявления могут предшествовать развернутой клинической картине ПБЦ. Кожный зуд – ведущий и наиболее ранний клинический симптом ПБЦ – часто ошибочно трактуется как проявление аллергии или заболевания кожи.

Характерной особенностью ПБЦ является отложение холестерина на коже в виде ксантом или ксантелазм (в области века).

При ПСХ описано сочетание с другими заболеваниями и синдромами, многие из которых имеют аутоиммунный генез, прежде всего, язвенный колит (в 50-90% случаев) и реже – болезнь Крона (в 10-13% случаев). Язвенный колит при ПСХ характеризуется преимущественно тотальным поражением толстой кишки, но при этом мягким или латентным течением.

Симптомы поражения кишечника могут опережать клинические проявления ПСХ. Кроме того, у больных ПСХ описано развитие целиакии, ревматоидного артрита, болезни Пейрони, тиреоидита Риделя, бронхоэктатической болезни, синдрома Шегрена, синдрома Рейно, системной склеродермии, хронического гломерулонефрита, тубулоинтерстициального нефрита, мультифокального фиброза, полимиозита, алопеции, тимомы, анкилозирующего спондилита, инсулинзависимого сахарного диабета.

Таким образом, при хронических заболеваниях печени могут наблюдаться разнообразные внепеченочные поражения, которые часто опережают клинические проявления собственно поражения печени и определяют тактику лечения и прогноз.

Список использованной литературы:

1. Сергеев Ю.В., Свечникова Е.В., Дудник B.C. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов // Вестник дерматологии и венерологии. 2007. № 4. С. 37-39.

2. Арямкина О.Л., Бригиневич В.E., Виноградова И.Б., Климова Н.Н., Мухорин В.П., Насыров Р.А. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С //Российский медицинский журнал. 2006. № 1. С. 6-8.

3. Бурневич Э., Лопаткина Т. Системные проявления первичного билиарного цирроза // Врач. 2008. № 8. С. 22-26.

4. Милованова С. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С при криоглобулинемии // Врач. 2005. № 5. С. 27-29.

5. Добронравов В.А., Дунаева Н.В. Поражение почек и хронический вирусный гепатит С // Нефрология. 2008. Т. 12. № 4. С. 9-19.

6. Kahloun A, Babba T, Fathallah B, Ghozzi M, Ezzine H, Said Y, Azzouz MM. Prevalence of extra-hepatic manifestations in infection with hepatitis C virus: study of 140 cases // Tunis Med. 2011 Jun;89(6):557-60.

7. Risum M. Extrahepatic manifestations in hepatitis C // Ugeskr Laeger. 2011 May 9;173(19):1346-9.

8. Terrier B, Cacoub P. Hepatitis B virus, extrahepatic immunologic manifestations and risk of viral reactivation // Rev Med Interne. 2011; 32(10):622-7.

9. Mohammed RH, ElMakhzangy HI, Gamal A, Mekky F, El Kassas M, Mohammed N, Abdel Hamid M, Esmat G. Prevalence of rheumatologic manifestations of chronic hepatitis C virus infection among Egyptians // Clin Rheumatol. 2010 Dec;29(12):1373-80.

10. Krel’ PE, Tsinzerling OD. The extrahepatic site of hepatitis C virus: clinical manifestations and prognostic value // Ter Arkh. 2009;81(11):63-8.

11. Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations // Rheum Dis Clin North Am. 2009 Feb;35(1):125-37.

12. Puchner KP, Berg T. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // Z Gastroenterol. 2009 May;47(5):446-56.

13. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J.P. et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocynes after treatment of hepatitis C virus infection // N Engl J Med., 2002, 347, 89-94.

14. Sagawa M., Takao M., Nogawa S. et al. Wilson’s disease associated with olfactory paranoid syndrome and idiopathic thrombocytopenic purpura // No To Shinkei, 2003, 55 (10), 899-902.

15. Zhang L, Miao L, Liu JF, Fu HC, Ma L, Zhao GZ, Dou XG. Study on the relationship between the serum levels of Th1/Th2 cytokines and the clinical manifestations of chronic hepatitis C and the outcome of interferon therapy // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2009 Oct;23(5):352-4.

16. Рахметова В.С. Системные внепеченочные проявления хронических заболеваний печени, вызванных вирусами гепатита различных генотипов. Автореф…дисс.док.мед.наук, Алматы. – 40 с.

Предыдущая запись

Запеченная в духовке картошка с розмарином и чесноком Картошка запеченная в духовке с розмарином

Следующая запись

Яблочно-тыквенное повидло Как сварить повидло из тыквы на зиму

Вверх

Внепеченочные проявления гепатита. Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах В и С Лечение больных хроническим вгв