Клиническая картина нейроэндокринных опухолей. Карциноидный синдром и другие синдромы. Карциноидный синдром — симптомы и лечение Карциноидный синдром на ранних стадиях

Это сочетание симптомов, вызванных наличием в организме нейроэндокринной опухоли (карциноида) и выбросом ею в кровь большого количества гормонов. Карциноиды вырабатывают около сорока биологически активных веществ, но наибольшее значение среди них представляют серотонин, гистамин, тахикинин, каликреин и простагландин. Нейроэндокринные опухоли могут возникать в любом органе пищеварительной системы (чаще в тонком кишечнике), а также бронхах.

Признаки карциноидного синдрома

Внезапное покраснение кожи лица, шеи и грудной клетки, вызванное приливом крови к этим участкам тела, является отличительным признаком карциноидного синдрома. Этот симптом регистрируется приблизительно у 85% людей с нейроэндокринными опухолями.

Течение такого приступа отличается у пациентов с различными локализациями опухоли. Так, у пациентов с карциноидом кишечника подобные приливы крови к лицу и туловищу возникают внезапно и длятся от тридцати секунд до получаса. В это время человека настигает ощущение жара. Сильные приступы сопровождаются падением артериального давления и учащением сердцебиения. По мере прогрессирования болезни приступы могут становиться более частыми и продолжительными, а кожа может приобретать синюшный оттенок.

Синдром может возникать спонтанно, либо же быть спровоцированным приемом пищи, алкоголя, стрессом, дефекацией, воздействием анестезии и прочими факторами. Приступы, спровоцированные воздействием анестезии способны длиться часами и сопровождаться выраженным падением артериального давления. Это явление в медицине получило название карциноидного криза.

Еще одним признаком карциноидного синдрома является появление венозных телеангиэктазий на коже. Это расширение мелких сосудов, которое проявляется в виде сосудистых звездочек или сеток на коже. Телеангиэктазии при карциноидном синдроме зачастую возникают в области верхней губы, носа, скул.

Не менее значимым симптомом является диарея, которая регистрируется приблизительно у 80% больных с нейроэндокринными опухолями. Частота стула может варьировать от нескольких раз до тридцати за сутки. Кал обычно водянистый, без примесей крови. Диарея может сопровождаться болями в животе.

Приблизительно 10-20% пациентов жалуются на одышку и появление хрипов, чаще возникающие во время приступов покраснения кожи лица и туловища.

При карциноидном синдроме характерно отложении фибриновых бляшек на сердечных клапанах, стенках камер, а также на внутренних стенках легочной артерии и аорты. Чаще поражается правая часть сердца. Подобные изменения приводят к клапанной недостаточности. Этот признак встречается у 40% больных.

Если карциноидная опухоль локализуется в желудке или бронхах, течение приступа карциноидного синдрома может отличаться. При локализации опухоли в желудке, кожа может краснеть пятнами, при этом человека беспокоит сильный зуд. Диарея и поражение сердца встречаются редко. Симптомы карциноидного синдрома при такой локализации опухоли вызваны биологически активным веществом гистамином.

У пациентов с локализацией карциноидной опухоли в бронхах, приливы более тяжелые и длительные, длящиеся иногда несколько дней. Эти приступы могут сопровождаться дезориентацией, тревогой, тремором (дрожанием частей тела). Кроме того, у таких пациентов возникают такие симптомы, как:

1. Отек кожи вокруг глаз;
2. Слезотечение;
3. Усиленное слюноотделение;
4. Гипотония (низкое артериальное давление);
5. Учащенное сердцебиение;
6. Диарея;
7. Одышка;
8. Олигурия (снижение объема мочи).

Считается, что эти симптомы при бронхиальной карциноидной опухоли вызваны влиянием гистамина, секретируемого самой опухолью.

Симптомы

Существуют также менее значительные симптомы, возникающие при карциноидных опухолях. Так, нарушение обмена триптофана с чрезмерным образованием серотонина может привести к недостаточности витамина РР, что проявляется в виде пеллагры. Для этого заболевания характерны такие признаки как диарея, дерматит (воспаление кожи) и деменция (слабоумие).

Карциноидные опухоли способны влиять и на белковый обмен. В результате нарушения синтеза белка развиваются мышечная слабость и даже атрофия.

У пациентов с выраженными приступами покраснения может наблюдаться стойкий отек в области лица, реже конечностей.

Диагностика

Симптомы карциноидного синдрома не специфичны, то есть могут проявляться и при других заболеваниях, например таких как СРК (синдром раздраженного кишечника) или колит, поэтому крайне важно определить, что изменение состояния пациента вызвано именно наличием новообразований в организме.

Для анализа на карциноидный синдром вызванный серотонинсекретирующими опухолями, проводят тест на содержание в моче продукта жизнедеятельности опухоли — 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA). Для исключения ложноположительного результата пациенту запрещается за три дня до проведения теста принимать продукты, в которых содержится серотонин (помидоры, ананасы, бананы, авокадо, сливы, грецкие орехи, баклажаны и др. продукты) а также лекарства, в состав которых он входит.

Лечение

Для лечения назначают прием медикаментов, подавляющих выработку нейроэндокринной опухолью гормонов или снижающих их действие. От некоторых симптомов, в частности приливов, удается избавиться с помощью препаратов соматостатина (октреотид). Кроме того, с приливами можно бороться с помощью фенотиазинов (хлорпромазин), фентоламинов.

Для лечения диареи могут назначаться лоперамид, дифеноксилат. Для предотвращения пеллагры назначают прием пищи, богатой витамином РР, а также синтетический аналог витамина.

Для предупреждения превращения 5-гидрокситриптофана в серотонин, пациентам назначают метилдопу или феноксибензамин.

Информацию об октреотиде, лоперамиде и других лекарственных средствах можно изучить в электронном справочнике

Историческая справка : 1868 г. – Ланханс впервые описал карциноидную опухоль; 1907 г. – Оберндофер впервые применил термин «карциноид»; 1930 г. – Кассиди описал заболевание, сопровождающееся водянистым поносом, расстройством сердечной деятельности, одышкой, покраснением кожи лица; 1931 г. – Шольте впервые высказал предположение о связи между опухолью тонкой кишки и поражением створок клапанов правой половины сердца; 1949 г. – Раппорт предложил структурную формулу серотонина; 1952 г. – Бьерк , Аксен , Торсон впервые описали клинические проявления карциноидного синдрома у мальчика, страдавшего стенозом отверстия легочных клапанов, недостаточностью трехстворчатого клапана и необычным цианозом; 1954 г. – Вальденстрем и Пернов обнаружили гиперсеротонинемию у больных метастазирующим карциноидом.; 1960 г. – Харрис наблюдал стойкую гипертензивную реакцию при введении серотонина человеку.

Карциноидный синдром - это заболевание, обусловленное циркуляцией медиаторов, которое проявляется покраснением кожи (90%), диареей (75%), шумным дыханием (20%), эндокардиальным фиброзом (33%), поражением клапанов правого отдела сердца; иногда имеет место плевральный, перитонеальный или ретроперитонеальный фиброз.

Развитие карциноидного синдрома обусловлено гормональноактивной опухолью, исходящей из энтерохромаффинных (аргентаффинных) клеток кишечника (клеток Кульчицкого). При этом нарастающим кишечным нарушениям сопутствует гипертензивный синдром (Гогин Е.Е., 1991).

До 1953 года каждый случай выявления карциноидного синдрома рассматривался как казуистический. Однако со времени описания клинической картины заболевания частота выявления карциноидных опухолей значительно увеличилась. Вместе с тем прижизненная диагностика карциноидного синдрома достаточно редка. По материалам аутопсий карциноиды встречаются в 0,14 – 0,15% случаев.

Чаще всего карциноидные опухоли локализуются в желудочно-кишечном тракте, реже они возникают в бронхах, желчном пузыре, поджелудочной железе и яичниках. Размеры опухолей, как правило, не велики и варьируют от 0,1 до 3 см. Кациноидная клетка полигональна, имеет хроматин и большое количество гранул, расположенных беспорядочно. Соединительнотканная строма карциноидной опухоли содержит значительное количество тучных клеток, которые обладают способностью концентрировать, а возможно и продуцировать серотонин.

В основе патогенеза карциноидного синдрома лежит продукция опухолевыми клетками 5-окситриптамина (серотонина, энтерамина), которая обуславливает гиперсеротонинемию и избыток других физиологически активных веществ. Классические симптомы карциноидного синдрома со значительным повышением артериального давления развиваются лишь тогда, когда первичный очаг или метастазы опухоли оказываются за пределами печеночного барьера. В этих случаях образуемый клетками опухоли серотонин не разрушается и через печеночную вену попадает в общий круг кровообращения, вызывая различные патологические состояния.

Сосудосуживающее действие серотонина было первым его свойством, которое стало известно. Большинство исследователей при введении серотонина человеку обнаруживали гипертензивную реакцию. Однако существует достаточное количество работ, свидетельствующих о том, что после дачи серотонина отмечается снижение артериального давления. На характер сосудистой реакции в ответ на серотонин влияет способ его введения. Так, при внутривенном введении наблюдается повышение минутного объема и артериального давления, а при введении серотонина внутрибрюшинно отмечается гипотензивная реакция. Существует мнение, что вариабельность ответов артериального давления на серотонин связана со способностью сосудистого русла по-разному реагировать на этот амин.

Известно, что существуют тесные взаимодействия между серотонином и другими биологическим аминами. Так, например, считается доказанным, что развитие сосудистых нарушений при карциноидном синдроме обусловлено взаимодействием серотонина и катехоламинов (Меньшиков В.В. и др., 1972). Описаны случаи сочетания карциноидного синдрома с акромегалией и гиперкортизолизмом. Возможно, что такое сочетание обусловлено способностью клеток карциноидной опухоли вырабатывать СТГ- и АКТГ-подобные субстанции.

Под действием больших концентраций серотонина развивается фиброз эндотелиальной ткани, происходит сокращение гладкой мускулатуры, что вызывает сужение артерий. Поражение сердечнососудистой системы вследствие гиперсеротонинемиии при карциноидном синдроме сводится к развитию недостаточности трехстворчатого клапана и стенозу легочной артерии, а также фиброзу эндокарда правого предсердия и правого желудочка. Сужение артериол приводит к развитию артериальной гипертензии.

Карциноидные опухоли классифицируются как возникающие из передней кишечной трубки (бронхи, желудок, двенадцатиперстная кишка, желчные протоки, поджелудочная железа), средней части кишечной трубки (тощая и подвздошная кишка, аппендикс, восходящая часть толстой кишки), задней части кишечной трубки (поперечно-ободочная кишка, нисходящая, сигмовидная и прямая кишка). Иногда они также обнаруживаются в половых железах, простате, почках, грудных железах, вилочковой железе или коже.

Для клинической картины карциноидного синдрома характерно наличие вазомоторных нарушений по типу «приливов». При этом отдельные участки кожи становятся красными, иногда цианотичными, больной ощущает в этих местах жар. Помимо нарушений сосудистого тонуса и поражения сердца отмечается выраженный абдоминальный синдром, который проявляется наличием диареи, боли по ходу кишечника. Влияние серотонина на гладкую мускулатуру бронхов может приводить к резкому сужению последних и развитию астмоидных приступов. Как правило, течение болезни носит приступообразный характер. Продолжительность приступов значительно варьирует – от 30 секунд до 10 минут, причем в ряде случаев приступы могут повторяться несколько раз в течение суток. Их возникновение чаще всего провоцируется в связи с нервным или физическим напряжением, приемом алкоголя. Ряд симптомов, таких как цианоз, телеангиэктазии, олигурия и поражение сердца, сохраняются длительно и определяют состояние больных в межприступный период.

Наиболее характерными изменениями в картине крови при карциноидном синдроме являются ускорение СОЭ и лейкоцитоз, причем определяется прямая зависимость между изменениями крови и возникновением кризов. Карциноиды, в особенности бронхиальные, могут секретировать АКТГ, который вызывает появление синдрома Кушинга, гормон-рилизинг-роста, который служит причиной акромегалии.

Диагноз подтверждается высоким содержанием соротонина в плазме крови, повышенной экскрецией с мочой 5-оксииндолуксусной кислоты, а также обнаружением опухоли кишечника, печени, легких при проведении инструментальных методов исследования. Биохимические показатели могут быть искажены при употреблении продуктов, содержащих большое количество серотонина (бананы, грецкие орехи, цитрусовые, киви, ананасы), приеме препаратов раувольфии, фенотиазинов, салицилатов, а также при патологических состояниях, осложненных кишечной непроходимостью, когда экскреция 5-оксииндолуксусной кислоты может увеличиваться до 9-25 мг/сутки.

Иммунофлюоресцентные исследования подтверждают наличие нейропептидов (серотонина, субстанции Р и нейротензина) в карциноидных опухолях. Определение карциноэмбрионального антигена (СЕА) в диагностике карциноидных опухолей также имеет определенный смысл: его уровень обычно нормальный или минимальный. Если же концентрация СЕА повышена, следует подозревать другую опухоль.

Комплексная топическая диагностика карциноидов предусматривает рент-генологическое исследование, компьтерную томографию, ультразвуковое сканирование, применение иммуноауторадиографических методов определения гормонов в крови, селек¬тивную артерио- и флебографию, сцинтиграфию с индием-111-октреотидом и морфологическое исследование биоптата. Применение всего комплекса современных методов исследования (рентгеноскопия, эндоскопия, селективная артерио- и флебография, УЗИ, компьютерная томграфия, радионуклидные исследования, определение гормонов в крови, иммуногистохимическое исследование биоптатов опухоли) обеспечивает правильный диагноз в 76,9 % случаев.

Рассматривая общие принципы терапии карциноидного синдрома, следует отметить, что целесообразно наиболее раннее удаление опухоли. Вместе с тем необходимо помнить, что клинические проявления карциноидного синдрома весьма часто возникают в тех случаях, когда уже имеются функционально активные метастазы в печени. В этом случае радикальное хирургическое лечение неосуществимо. Однако смягчения клиники карциноидного синдрома можно добиться путем иссечения возможно большей части метастазов, уменьшая, таким образом, общее количество серотонинпродуцирующей ткани. Если хирургическое вмешательство по каким-либо причинам невозможно, может быть использована рентгенотерапия, эффективность которой, однако невелика вследствие резистентности карциноидных опухолей к лучевому воздействию. После лучевой терапии не получено достоверных данных об увеличении продолжительности жизни.

Среди медикаментозных средств , используемых при лечении карциноидных опухолей, следует выделить циклофосфан, эффективность применения которого, по данным ряда авторов, составляет около 50%. Имеются также сообщения о том, что хороший терапевтический эффект отмечается пи назначении при назначении антагонистов серотонина, из которых наиболее широкое применение нашли ципрогептадин и дезерил. Ципрогептадин обладает не только антисеротониновым, но и антигистаминным действием. Назначается внутривенно в дозе от 6 до 40 мг. Дезерил применяется внутрь в дозе от 6 до 24 мг и внутривенно на протяжении 1-2 часов в дозе 10-20 мг.

Некоторые антидепрессанты - флуоксетин, сертралин, флувоксамин, пароксетин могут быть использованы для симптоматической терапии.

Блокаторы Н1 и Н2-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин, дифенгидрамин/димедрол) эффективны при карциноидах, продуцирующих преимущественно гистамин. Лоперамид (имодиум) используется для купирования диареи.

Синтетические аналоги соматостатина - октреотид (сандостатин) и ланреотид (соматулин) - широко используются для лечения карциноидного синдрома. Сандостатин, взаимодействуя с рецепторами соматостатина, подавляет продукцию активных веществ опухолью. Рекомендуемый режим использования сандостатина (октреотида) при лечении карциноидного и нейроэндокринного синдромов - по 150-500 мкг подкожно 3 раза в сутки. Препарат увеличивает выживаемость больных с карциноидными опухолями и наличием метастазов, улучшает качество жизни больных, облегчая или устраняя приливы, моторную дисфункцию кишечника, диарею.

Проведены многочисленные исследования по использованию а-интерферона у больных с карциноидными опухолями. Для лечения больных использовали дозы а-интерферона 3-9 ME подкожно 3-7 раз в неделю. Использование более высоких доз препарата не улучшает показателей лечения, но значительно повышает процент токсических реакций. При лечении а-интерфероном улучшение наблюдается в 30-75 % случаев.

Лечение артериальной гипертензии проводится по общим правилам. В ряде случаев лечение должно быть направлено на борьбу с осложнениями карциноидного синдрома, таким как сердечнососудистая недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения и др. Следует отметить, что длительность течения заболевания (10 и более лет), значительное истощение больных карциноидным синдромом требует назначения общеукрепляющей терапии.

Карциноид ─ нейроэндокринная опухоль, которая выделяет более 30 вазоактивных (гормонально активных) веществ. А совокупность симптомов при карциноиде называется “карциноидный синдром”. Опухоль может быть как злокачественной, так и доброкачественной.

Наиболее часто она локализуется в тонком кишечнике или аппендиксе, редко в желудке, прямой кишке, органах малого таза (яичниках у женщин), легких. На первых стадиях заболевания проявляются только неспецифические симптомы (общие, характерные для многих патологий). Поэтому карциноид не диагностируется во время. Многочисленные медиаторы (биологически активные вещества, выделяемые опухолью) являются посредниками в передаче нервных импульсов между клетками. Их избыток вызывает в организме всевозможные функциональные нарушения в органах и системах.

Ранние признаки карциноидного синдрома

Первым и единственным видимым признаком заболевания является покраснение лица, на что, как правило, человек не обращает должного внимания.

Самые ранние признаки:

Красное лицо :

Краснота появляется внезапно, беспричинно, и может проявляться не только на лице, но и на шеи, верхней части туловища, вплоть до эпигастральной области. Такой симптом почти всегда появляется через несколько минут после приема незначительного количества алкоголя. Во время приливов человек ощущает жар, цвет его кожных покровов меняется от красного до багрового, иногда синюшного. Это происходит от того, что вазоактивные субстанции значительно расширяют сосуды, способствуя притоку крови в ткани.

Профузные поносы :

Активные вещества, выделяемые опухолью, резко усиливают перистальтику кишечника. Это приводит к сильным поносам и рвоте.

Сердечная недостаточность :

Вазоактивные субстанции из опухоли попадают в кровь и находятся в постоянной циркуляции в кровеносном русле. Они непрерывно воздействуют на клапаны сердца, поражают их, приводя к склерозу (развивается рубцовая ткань, которая резко снижает пропускную способность клапана и сократительную способность сердца). В дальнейшем это провоцирует развитие сердечной недостаточности. У больных наблюдаются симптомы гипертонического криза: покраснение кожных покровов, судорожные приступы, одышка.

Важно!

При сердечной недостаточности, которая является следствием карциноида, никогда не повышается артериальное давление (систолический показатель не превышает 130-140).

Зрелые симптомы заболевания

Поздние симптомы появляются уже тогда, когда опухоль дала . Они могут некоторое время не заявлять о себе, так как печень нейтрализует действие вазоактивных веществ. Но наступает момент, когда она не в состоянии больше дезактивировать эти субстанции.

Метастатическое поражение печени приводит к ее увеличению и нарушению функциональности. У больных наблюдается механическая (метастазы препятствуют оттоку желчи в двенадцатиперстную кишку, развивается желтушность кожных покровов). Может возникнуть асцит ─ скопление жидкости в брюшной полости. Именно на фоне печеночной патологии чаще всего и устанавливается правильный диагноз.

Так как опухоль часто локализуется в кишечнике, то у больных можно наблюдать боли в области живота. Они носят острый характер, как при приступах аппендицита, печеночной колике, прободной язве желудка. Это обусловлено увеличением опухоли, что приводит к уменьшению просвета кишечника, нарушению его проходимости.

Еще одним поздним симптомом является спазм бронхов. В основе механизма его развития лежит избыток в крови гормонально активных веществ: серотонин, гистамин. У больных наблюдается затрудненное дыхание, часто с приступами удушья. Такие симптомы иногда заставляют врачей ошибочно подозревать развитие бронхиальной астмы.

Карциноидный криз ─ состояние, угрожающее жизни

Это осложнение карциноидного синдрома. Обычно оно является ответной реакцией организма на:

• хирургическое вмешательство;
• анестезию во время операции;
• диагностическое исследование (биопсия).

Криз развивается остро, и быстро переходит в шок. Для него характерна такая клиническая картина:

• общее снижение всех жизненно важных функций организма;
• резкие скачки артериального давления;
• дыхание частое, шумное, свистящее;
• частый нитевидный пульс;
• спутанное сознание.

Такое состояние требует неотложных действий интенсивной терапии. В противном случае пациент перейдет в состояние комы.

Методы современной диагностики

─ это плохо и несвоевременно диагностируемая опухоль по двум причинам: неспецифичность симптомов и труднодоступность новообразования. Но, тем не менее, диагноз поставить можно. Обследование больного многостадийное и включает:

1. КТ или МРТ ─ с точностью определяет место локализации, структуру опухоли.
2. Колоноскопия (не всегда, зависит от места расположения карциноида).
3. Биопсия ─ позволяет поставить самый точный диагноз. Морфологическое исследование тканей дает основания утверждать рак это или нет.

Важно!

Для определения наличия назначают клиническое исследование мочи, а не крови. Так как именно в ней содержится наибольшее количество вазоактивных веществ. И по их концентрации можно заподозрить карциноид.

Этапы лечения и их суть

В медицине существует основной закон ─ если есть первичная опухоль с метастазами, как правило, лечение начинается системное:

1. В основном опухоль определяют и начинают лечить тогда, когда она уже неоперабельная. В этом случае назначают химиотерапию. Это должно уменьшить опухоль и сделать ее операбельной.
2. Хирургическое удаление новообразования.
3. Лечение гормональными препаратами. В организме есть гормон роста ─ соматостатин. Его синтетические аналоги (“Октреотид”) заставляют клетки опухоли выделять гораздо меньше вазоактивных веществ, что приводит к снижению таких симптомов как покраснение, рвота.

Прогноз и сколько живут такие больные?

Вовремя нераспознанный карциноидный синдром может стать причиной летального исхода. Однако, в большинстве случаев заболевание поддается лечению, исход которого благоприятный. На начальных стадиях болезнь устраняется полностью и без рецидивов. При наличии метастазов, даже если не удастся полностью избавиться от опухоли во время лечения, человек может прожить еще более 10 лет. Причина ─ медленный рост новообразования и возможность наблюдать и контролировать его динамику.

10 коментариев

Введение Впервые карциноидный синдром был описан в 1954г. Синдром обычно развивается у больных карциноидом кишечника с метастазами в печень, реже у больных карциноидом легкого и других локализаций. Клиническая картина синдрома обусловлена выделением в кровь специфических гормонов, продуцируемых опухолью. Нередко симптомы могут быть настолько выраженными, что приводят к развитию жизнеугрожающего состояния - карциноидного кризиса.

Эпидемиология

Частота встречаемости данной патологии составляет 1-2 случая на 100 000. населения. Однако, при аутопсии данный показатель выше и равен 8,4 на 100 000 населения. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин одинаковое - 1:1, средний возраст больных составляет 60 лет. При анализе клинических случаев 13 000 больных в США в период с 1950 по 1999 годы показано, что 2/3 пациентов были больные с карциноидом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и 1/3 - бронхо-легочной области. Среди пациентов с карциноидом ЖКТ 42% составляли опухоли тонкого кишечника и 58% - опухоли подвздошной кишки. У 60% больных определяются метастазы в печень на момент первичной диагностики заболевания. 5-летняя выживаемость составляет 60% .

Патофизиология опухоли и патогенез заболевания в значительной степени связаны с поступлением в кровь гормонально-активных веществ и изменением чувствительности к ним специализированных рецепторов. К наиболее постоянным характеристикам карциноидного синдрома относят активность 5-гидрокситриптофан-декарбоксилазы, катализирующей образование серотонина из триптофана. После высвобождения серотонин быстро инактивируется моноаминоксидазой до 5-оксииндолальдегида, превращающегося в 5-оксииндолуксусную ксилоту (5-ОИУК). Эта кислота быстро и почти полностью выделяется с мочой, поэтому содержание серотонина, циркулирующего в крови, можно измерить по количеству выводимой за сутки 5-ОИУК.

При карциноидном синдроме картина несколько иная: в ткани опухоли и метастазов определяется повышенное содержание серотонина. Нарушение метаболизма триптофана приводит к значительному увеличению доли триптофана, который метаболизируется по пути образования гидроксииндола. В норме в серотонин превращается только 1% триптофана, у больных карциноидом -60%. В результате этого количество никотиновой кислоты снижается и наблюдаются симптомы пеллагры и другие явления азотистого отрицательного баланса. Также в моче больных карциноидом обнаруживают 5-гидроксииндолурат. Механизм приступообразного расширения сосудов у больных с карциноидным синдромом недостаточно ясен. Его связывают с действием серотонина и гистамина, а также различных индолов и сосудисто-активных пептидов.

Неменьшую роль в патофизиологии синдрома играет другой моноамин, продуцируемый карциноидами — дофамин. Это предшественник норадреналина и адреналина, выполняющий в ЦНС самостоятельную функцию. Активность данного нейромедиатора определяет,преимущественно, вегетативную дисфункцию у больных карциноидом.

Таким образом, продуцируемые опухолью гормоноподобные вещества влияют на все системы организма. Это обстоятельство позволяет говорить о карциноидном синдроме как о заболевании с собственными механизмами поддержания патологических процессов, протекающими с вовлечением всех органов и систем .

Основные проявления карциноидного синдрома - диарея и приливы. В 95% случаев классический карциноидный синдром проявляется приливами (90%), диареей (70%), болью в животе (40%), поражением сердечных клапанов (40-45%), телеангиэктазиями (25%), одышкой (15%) и пеллагрой (5%).

Предполагаемые медиаторы симптомов при карциноидном синдроме представлены в таблице 1.

Таблица №1.

Часто больных с проявлениями гормонально-активной опухоли наблюдает невролог или психиатр. Основанием для этого служит обилие трудно объективизируемых жалоб, свидетельствующих об очевидной дисфункции ЦНС. нередко изменения кожи - наиболее постоянное проявление карциноида. Гиперемия кожи лица - самый частый симптом заболевания.

Типичный прилив при классическом карциноидном синдроме (опухоли средней кишки) начинается внезапно и представляет собой розовое или красное окрашивание кожи лица и верхней части туловища, длящееся несколько минут. Приступ может возникать несколько раз в день, сопровождаться слезотечением и провоцируется приемом алкоголя или пищи, содержащей тирамин (шоколад, орехи, бананы). В отличие от менопаузальных приливов, приступы при карциноидном синдроме «сухие» и не сопровождаются потоотделением. Возможно, такой типичный прилив не имеет прямой связи с серотонином, а связан воздействием тахикининов, нейропептида К и субстанции P.

Известно несколько типов приливов:

. первый тип - эритематозный, обычно ограничен лицом и шеей, длится только 1-2 минуты;

второй тип приливов более продолжительный, при этом на лице больного сохраняется постоянный цианотический оттенок, и во время приступа нос становится пурпурно-красным;

прилив третьего типа длится часами и днями и может сопровождаться образованием глубоких морщин на лбу, остающихся и после прекращения приступа, сосуды коньюктивы постоянно расширены, больные жалуются на слезотечение, возможна гипотония и диарея;

приливы четвертого типа отличаются образованием ярко-красных пятен неправильной формы, часто расположенных вокруг основания шеи и на руках.

Указанный эффект вызван гистамином, продуцируемым НЭО. Антигистаминные препараты могут уменьшить частоту и интенсивность приливов.

Выделение разных типов приливов имеет определенное клиническое значение. Приливы первого и второго типов обычно ассоциированы с карциноидными опухолями, происходящими из средней кишки, но возможны и у больных с карциноидными опухолями бронхов и поджелудочной железы.

Абдоминальный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику ЖКТ и секрецию. Обычно это боли в животе схваткообразного характера, имитирующие приступ холецистита, аппендицита, язвенной болезни и другие проявления "острого живота". Как правило, боли сопровождаются теми или иными диспептическими нарушениями (тошнота, рвота, диарея). Диарею при карциноидном синдроме очень трудно отличить от подобных нарушений другого происхождения. В редких случаях диарея сопровождается стеаторееей.

Иногда на первый план выходят сердечно-сосудистые симптомы. Под действием больших концентраций серотонина развивается фиброэластоз эндотелия и сужение артерий. Такие признаки, как выраженная тахикардия, боли в области сердца, повышение артериального давления в сочетании с изменениями на ЭКГ ишемического и метаболического характера и признаки недостаточности кровообращения заставляют предполагать заболевание сердечнососудистой системы. Характер метаболических нарушений у больных карциноидом приводит к вторичным изменениям сердца (фиброэластоз правых отделов, трехстворчатого клапана, клапанов легочной артерии), создающих соответствующую физикальную и эхографическую картину.

Развитие бронхоспазма также связано с избыточным выделением серотонина, брадикинина и гистамина опухолью. Зачастую приступы затрудненного дыхания заставляют проводить дифференциальную диагностику с бронхиальной астмой.

Атипичный синдром (5%) представляет собой багровое окрашивание кожи, длящееся несколько часов, после которого остаются телеангиэктазии и гипертрофия кожи лица и верхней части шеи, кроме того, возможен акроцианоз верхних конечностей. Иногда возможны головная боль, слезотечение, гипотензия, отек кожи и бронхоспазм. Обычно такие симптомы наблюдаются при карциноидах передней кишки и считается, что они обусловлены воздействием серотонина, гистамина и других биогенных аминов. В редких случаях у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и гиперплазией ECL-клеток могут наблюдаться другие гистамин-индуцированные приливы с ярко-красным, пятнистым окрашиванием кожи. Диарея при карциноидном синдроме не имеет специфических отличий и первоначально имеет периодический характер, связанный с нарушениями секреции и моторики ЖКТ, но впоследствии, из-за лимфоангиоэктазии кишечника и избыточного роста бактерий, может стать постоянной. Диарея часто сопровождается схваткообразными болями в животе, причиной которых может быть воздействие различных гуморальных факторов, в том числе серотонина, тахикининов, гистамина, калликреина и простагландинов, стимулирующих перистальтику и секрецию кишечника. Диарея при карциноидном синдроме в отличие от диареи, вследствие других причин, не облегчается воздержанием от приема пищи. Хотя истинные приступы астмы при карциноидном синдроме бывают редко, возникает бронхоспазм, который может быть опосредован тахикининами и брадикининами, вызывающими сокращение гладких мышц бронхов и локальных отек.

Специфической особенностью, объединяющей все НЭО, является способность синтезировать, запасать и выделять биологически активные вещества (пептиды, гормоны, нейропередатчики) и экспрессировать нейроэндокринные маркеры.

При этом каждый вид НЭО имеет уникальный набор биохимических признаков, определяющий их функциональные особенности и различия клинического течения даже в рамках одной группы эмбриологического происхождения .

Клинические проявления болезни ассоциированы, прежде всего, с соответствующими эндокринными гиперфункциональными синдромами, вызываемыми так называемыми функционирующими опухолями.

Таковыми являются гастриномы – гастрин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки с развитием синдрома Золлингера-Эллисона. Характерными для которого являются гиперхлоргидрия, гипертрофия складок слизистой желудка вследствие избытка гастрина, наличие рецидивирующих осложненных пептических язв, не поддающихся стандартной противоязвенной терапии и в половине случаев - присутствие диареи, которая у 7-35% пациентов является единственным клиническим симптомом заболевания.

Инсулиномы - инсулин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и в редких случаях с внепанкреаитическим поражением абберантной ткани в двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишке, легких и шейке матки .

Клинически проявляются симптомами гипогликемии: головной болью, вялостью, головокружениями, нарушением или «затуманиванием» зрения, снижением концентрации внимания, амнезией и реже судорогами или стойким неврологическим дефицитом с развитием паралича и комы; катехоламиновой реакцией в виде тремора, учащенного сердцебиения, появления холодного пота, чувства голода, беспокойства и страха. Иногда гипогликемические состояния проявляются приступами психомоторного возбуждения, заканчивающимися глубоким расстройством сознания. Клиническая картина инсулином характеризуется так называемой триадой Уиппла:
- возникновение приступов спонтанной глипогликемии натощак или после физической нагрузки;
- проявление симптомов гипогликемии: снижение содержания сахара в крови (ниже 40 мг%-2,22 ммоль/л) во время приступа; купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара внутрь .

Випомы (синдром Вернера –Моррисона) - эти опухоли получили такое название из-за секреции вазоактивного интестинального пептида (V1P). Впервые синдром описан в 1958 г. Встречается в основном у взрослого населения с частотой 0,05–0,2 на 1 000 000 человек при соотношении мужчин и женщинам 1:3. Випомы в 70–80% случаев возникают в поджелудочной железе (в 75% случаев в ее хвостовой части), в 10–20% – в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. Панкреатические випомы почти всегда злокачественные (в 80% метастазируют в печень), экстрапанкреатические – доброкачественны. Синдром MEN 1 диагностируется лишь у 6% больных.

ВИП-секретирующие образования описаны также в надпочечниках, тонкой кишке, средостении и легких. Основным признаком ВИПом является постоянная или интермиттирующая диарея, боль в животе, снижение массы тела, гипокалиемия, ацидоз, обезвоживание – совокупность данных симптомов получила название «синдром Вернера-Моррисона» или панкреатическая холера. Характерным признаком секреторной диареи является отсутствие улучшения при воздержании от приема пищи. В большинстве случаев выделяется более 3-х литров жидкого стула в сутки. Иногда тяжелая водянистая секреторная диарея достигает до 30 л в сутки, что приводит к выраженной потери жидкости и электролитов с развитием астении, судорог, нарушением сердечного ритма и даже внезапной смерти .

Глюкагономы - в 100% случаев возникают в поджелудочной железе, в хвосте (50–80% случаев), в головке (в 22%), теле (в 14%). По заболеваемости глюкагономы относятся к крайне редким опухолям – от 0,01 до 0,1 на 1 000 000 человек. С синдромом MEN-1 связано 5–17% заболевших.

Глюкагономы в 80% случаев злокачественные, метастазируют в печень в 90% случаев, в лимфатические узлы в 30%, редко описываются метастазы в позвоночник, яичники, по брюшине. Связь симптоматики глюкагоном с выработкой глюкагона установлена в 1974 г. Уровень глюкагона в крови больного превышает норму в 10 раз. Глюкагон стимулирует распад гликогена, глюконеогенез, кетогенез, секрецию инсулина, липолиз, тормозит желудочную и поджелудочную секреции.

Глюкагономы - редкие опухоли из α-клеток поджелудочной железы, как правило сопровождающиеся типичным синдромом, развивающимся в результате избытка глюкагона: потеря массы тела, хронические высыпания на коже, нарушение углеводного обмена, стоматит, хейлит и глоссит, аллопеция, анемия, тромбозы вен, желудочно-кишечные симптомы, включающие диарею, боль в животе, колики, анорексию. Патогномоничными симптомами для глюкагономы являются сыпь и некролитическая мигрирующая эритема, которая чаще всего локализуется в паху с распространением на гениталии, в области промежности, ануса и на уровне бедер, довольно часто эритема наблюдается в околоротовой области и сопровождается появлением язвочек в углах рта. Обычно в области пораженных участков пациенты отмечают выраженный зуд и боли. Могут возникать неврологические симптомы, такие как атаксия, деменция и мышечная слабость, часто развиваются психические расстройства. Отмечается увеличение частоты тромбоэмболии, проявляющейся тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легких. Более половины случаев смерти при глюкагономе связаны с тромбоэмболическими осложнениями .

Клиническими проявлениями синдрома являются: потеря массы тела (70–80%), диабет (75%), дерматит (65–80%), стоматит (30–40%), диарея (15–30%). Нередкими проявлениями заболевания являются психические расстройства, тромбозы и тромбоэмболии. Первичные опухоли на момент диагностики достигают крупных размеров – от 5 до 10 см, в 80% случаев имеются отдаленные метастазы в печень.

Соматостатиномы - редкие опухоли из D-клеток поджелудочной железы. Встречаются также в желчевыводящих путях, тонкой кишке, (в основном в 12 перстной кишке), толстой и прямой кишках, бронхах, описаны случаи секреции соматостатина мелкокеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы и феохромоцитомой .

Проявляются так называемым ингибиторным синдромом, связанным с избыточной продукцией соматостатина, который тормозит секрецию почти всех панкреатических и кишечных гормонов, снижает моторику желудка и кишечника, ухудшает всасывание жиров и кальция. Обычно у пациентов отмечается гипергликемия, холелитиаз, диарея и стеаторея, гиперхлоргидрия, диспептический синдром, анемия и потеря массы тела. Однако у больных с внепанкреатическими соматостатиномами данный симптомокомплекс практически не наблюдается, и клинические проявления заболевания связаны с местным воздействием опухоли, а не с общим воздействием соматостатина .

Существует ряд опухолей, которые секретируют эктопические гормоны, такие как АКТГ, рилизинг-гормон, паратгормонсвязанный пептид и кальцитонин, соматотропин, панкреатический полипептид, лютенизирующий гормон и др. Клинические симптомы данных НЭО обусловлены соответствующими гормональными проявлениями. Эктопическая секреция АКТГ может привести к развитию синдрома Кушинга, эктопическая секреция паратгормона при паратиреномах связана с гиперкальциемией и известковыми отложениями, соматолибериномы могут сочетаться с акромегалией. Диагноз таких опухолей подтверждается повышением уровня в плазме соответствующих гормонов. При иммуногистохимическом исследовании данных опухолей в большей части клеток обычно имеется положительная реакция на эктопический гормон, вызывающий клиническую симптоматику.

Под понятием нефункционирующие прежде всего подразумевают НЭО с морфологическими признаками гормональной продукции, но не проявляющиеся клиническими гиперфункциональными синдромами. Бессимптомное течение может быть связано с синтезом неактивных гормонов, параллельной секрецией пептидных ингибиторов или понижающей регуляцией периферических рецепторов .

Клинические симптомы чаще обусловлены наличием объемного образования и местным воздействием опухоли на окружающие органы и ткани, а также проявлениями метастатической болезни.

Нейроэндокринные опухоли берут свое начало от нейроэндокринных клеток, которые при специфической стимуляции секретируют белки и биогенные амины. Эти продукты могут выступать маркерами, так как специфичны для каждого типа опухоли. НЭО можно диагностировать путем определения доступных биологических маркеров в сыворотке крови и моче у пациентов с неопределенными абдоминальными симптомами.

Наиболее информативным иммунологическим анализом при диагностике является измерение уровня хромогранина А. Повышение содержания данного маркера - надежный признак заболевания. До 90% НЭО, вне зависимости от симптомов, секретируют хромогранин А. Следует помнить, что уровень данного маркера также повышается у больных с почечной недостаточностью, хроническим атрофическим гастритом А, приеме ингибиторов H+,K+ -АТФазы. Тест на определение уровня хромогранина А обладает высокой специфичностью (86%) и чувствительностью (96%). Хромогранин А используется для мониторирования терапевтического ответа, поскольку существует корреляция между опухолевой нагрузкой и содержанием маркера в сыворотке крови. Таким образом, этот показатель наиболее чувствителен для оценки прогрессирования заболевания.

Другим не менее важным маркером карциноидного синдрома является 5 оксииндолилуксусная кислота (5-ОИУК), содержание которой определяют в моче. 5-ОИУК является основным метаболитом серотонина. Повышенная экскреция 5-ОИУК с мочой отмечается у пациентов с карциноидным синдромом. Хроническое повышение 5-ОИУК связано с угрожающим жизни карциноидным поражением сердца.

Одним из лидеров среди сигнальных молекул, участвующих в нейроиммуноэндокринной регуляции является серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ). Образуется из триптофана и распадается до 5-гидрокси-3 индолилуксусной кислоты (5-ГИУК). В организме человека около 90% эндогенного серотонина содержится в желудочно-кишечном тракте, где он, в основном, синтезируется и накапливается в энтерохромаффинных клетках, принимая участие в регуляции моторики и секреции слизи. Также к секреции серотонина способны тучные клетки, 5% серотонина синтезируется в 5-ГТ-нейронах. Почти весь (95%) 5-ГТ плазмы связывают тромбоциты .

Серотонин известен как нейромедиатор и нейротрансмиттер имеющий разнообразные рецепторы, действующие через G-белки и ионные каналы. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов, некоторые из которых имеют подтипы: 5-ГТ1 (подтипы А,В,D,Е,F), 5-ГТ2 (подтипы А,В,С), 5-ГТ3 - 5-ГТ7. Рецепторы являются тканеспецифичными и каждый тип опосредует различный набор функций.

Серотонин оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру, в том числе, в сосудистой стенке, вызывая в разных условиях и в зависимости от типа рецепторов сокращение или релаксацию. Кроме того, он может подавлять или потенцировать ответы, индуцированные другими вазооактивными агентами .

Серотонин отвечает за симптомы, связанные с карциноидным синдромом, который более чем в 60% сопутствует опухолям из средней кишки. Серотонин увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и скорость прохождения пищевых масс, что создает предпосылки к развитию диареи. Является составляющим каскада факторов, приводящих к появлению связанного с опухолью фиброза. Створки клапанов сердца у пациентов с карциноидом выделяют большое количество ТGF-β и ТGF-скрытого связывающего белка. Именно серотонин вызывает повышение продукции ТGF-β и стимулирует синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов больных с карциноидной кардиопатией наличие эхографических признаков ее коррелирует с уровнем серотонина и тахикинна .

Более того, при карциноидном синдроме прогрессия поражения клапанов ассоциирована с высоким пиковым уровнем 5-ГИУК в моче . Также серотонин играет ключевую роль и в развитии перитонеального фиброза. В одном из исследований была показана зависимость присутствия тканевых образований в брыжейке кишки и соединительнотканных тяжей брюшной полости и малого таза в зависимости от уровня связанного тромбоцитами серотонина и 5-ГИУК в моче .

Как уже было указано выше повышение уровня серотонина в плазме или продукта его метаболизма в суточной моче является фактором, позволяющим в первую очередь заподозрить наличие опухоли из производных средней кишки. Опухоли из передней кишки (вилочковая железа, легкое, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка) также вырабатывают серотонин, но в меньшем объеме, тогда как опухоли задней кишки (дистальные отделы толстой кишки и прямая кишка) вырабатывают серотонин редко.

К другим биохимическим параметрам относятся: 5-гидрокситриптофан, нейронспецифиеская енолаза, адренокортикотропный гормон, гормон роста, хорионический гонадотропин. В дагностике карциноидного синдрома имеет значение повышение уровня адренокортикотропного гормона в сыворотке крови.

Топическая диагностика НЭО состоит из последовательно чередующихся двух этапов: дооперационной и интраоперационной диагностики. Для этой цели в большинстве случаев используются традиционные и широкоприменяемые в медицине методики. Первой и наиболее простой из них является чрескожное ультразвуковое исследование (УЗИ) . УЗИ имеет несомненные преимущества перед другими методами диагностики, так как необходимая для его проведения аппаратура имеется практически во всех лечебных заве дениях, и этот метод лишен лучевой нагрузки на пациента. Однако диагностические возможности УЗИ значительно ограничены необходимостью в большинстве случаев выявлять основной очаг и его метастазы размерами менее 2 см, а нередко и до 5–10 мм. Вследствие этого чувствительность метода в зависимости от размеров опухоли и квалификации специалиста, проводящего исследование, колеблется от 30% до 70% .

Наихудшие результаты получены при диагностике гастриномы – все очаги поражения определяются лишь у 10–35% пациентов. Несмотря на это, при определенном опыте специалиста по УЗИ диагностике выявить первичную опухоль и ее мелкие метастазы удается у 40–60% больных, даже без проведения специальной выборки.

Следующий ультразвуковой метод диагностики – это эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) . Методика получила широкое распространение относительно недавно – не более 10 лет. Однако этот метод диагностики уже в настоящее время стал одним из ведущих во всем мире, позволяющим выявлять до 80–95% НЭО, и является зачастую единственной методикой, позволяющей выявить локализацию образований до 5–6 мм, а также гастриномы в двенадцатиперстной кишке. В настоящий момент в нашей клинике с помощью ЭУЗИ обследовано 23 пациента и в 87,5% случаев удалось обнаружить все опухоли, в том числе и множественные.

К неинвазивным методам диагностики, несущим лучевую нагрузку, прежде всего, относится компьютерная томография (КТ) . В настоящее время для выявления очаговых образований поджелудочной железы применяется КТ только с внутривенным усилением. Этот способ диагностики позволяет локализовать до 45–70% всех НЭО гепатопанкреатодуоденальной области и их метастазов. Нами использовались все варианты КТ, начиная от обычной (без внутривенного усиления) до мультиспиральной КТ. Наибольшие диагностические возможности отмечены у мультиспиральной КТ (чувствительность в зависимости от вида НЭО – 58–82%).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) применяется в целях диагностики НЭО довольно давно, однако она не получила для этой цели широкого распространения. Это связано с высокой стоимостью метода и его диагностическими возможностями, не превосходящими таковые у УЗИ и КТ. Большинство авторов обследовавших всех пациентов без проведения специальной выборки, приводят данные о чувствительности МРТ – 55–90%. Необходимо отметить, что диагностические возможности и КТ, и МРТ значительно снижаются при необходимости выявить локализацию множественных гастрином и инсулином.

Сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными In111 (CCР), для диагностики НЭО применяется уже более 30 лет и в настоящее время является обязательной при проведении диагностического поиска в большинстве стран мира. Суть метода заключается в том, что НЭО в той или иной степени содержат различные типы соматостатиновых рецепторов и при введении аналогов соматостатина, меченных индием111, происходит их накопление в опухоли. Чувствительность метода довольно высокая и составляет в среднем 60–85% и не зависит от размера очага, позволяя выявить НЭО до 5 мм в диаметре и их отдаленные метастазы.

Диагностические возможности ССР зависят от количества соматостатиновых рецепторов в опухоли: так, при глюкагономе и ВИПоме удается определить первичную опухоль почти в 90% наблюдений. В случае гастриномы практически всегда выявляются отдаленные метастазы и в 50–60% наблюдений множественные опухоли внепанкреатической локализации, не определяющиеся другими методами исследования, однако, и в этой ситуации до 30% гастрином впоследствии определяются только на операции.

Наименьшая чувствительность СРР, не превышающая 50%, получена при топической диагностике инсулином. Кроме топической диагностики НЭО и ее метастазов, СРР может применяться для дифференциальной диагностики с метастазами аденокарциномы, заменяя чрескожно-чреспеченочную биопсию. Для этой цели также возможно проводить исследование уровня неспецифических маркеров НЭО в периферической крови. Проведение чрескожно чреспеченочной биопсии под контролем УЗИ, наверное, более целесообразно не для проведения дифференциального диагноза, а для контроля за проведением системной и селективной био и химиотерапии

Среди инвазивных методов топической диагностики НЭО гепатопанкреатодуоденальной области наибольшее распространение получила ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография) . Данная методика позволяет в 70–85 % поставить правильный диагноз. Чувствительность ангиографии снижается в 1,5–2 раза при размере инсулиномы менее 1,0 см. Отрицательными моментами ангиографии являются относительно высокое число ложноположительных результатов и несоответствие данных о локализации опухоли на основании пред и интраоперационных исследований, достигающие иногда 5–30%.

Существует ряд методов диагностики, основанных на определении гормональной активности НЭО. Технику чрескожно-чреспеченочной катетеризации воротной вены (ЧЧЗКВ) разработал и впервые описал в 1971 г. Wiechel, и примерно с этого времени для топической диагностики гормонально активных НЭО стала применяться и суперселективная катетеризация вен поджелудочной железы с забором крови и определением в ней уровня гормона, продуцирующегося опухолью. Чувствительность метода достигает 85–100% и на нее не влияют ни размер, ни расположение опухоли.

Несмотря на все свои преимущества, методика проведения ЧЧЗКВ требует сложного технического оснащения и высокой квалификации выполняющего это исследование специалиста. Кроме того, при проведении этой процедуры возможно развитие тяжелых осложнений, таких как желчевыделение и кровотечение из пункционных отверстий в печени, тромбоз брыжеечной вены (2–4%), что требует экстренного оперативного вмешательства, и может привести к летальному исходу .

Эндокринные опухолевые клетки захватывают предшественники гормонов, экспрессируют рецепторы, а также запасают и секретируют синтезированные гормоны. Использование радиактивно-меченых препаратов направлено на визуализацию клеток нейроэндокринных опухолей. Пространственная разрешающая способность ПЭТ составляет 5-10мм. Для повышения чувствительности ПЖТ проводят совместно с КТ. Это обеспечивает слитное изображение, т.е. комбинацию анатомических изображений КТ и функциональных изображений ПЭТ. Данное сочетание методов обеспечивает лучшую диагностику и определение месторасположения опухоли.

Экспрессия рецепторов соматостатина в нейроэндокринных опухолях используется не только в сцинтиграфии, но и для проведения ПЭТ с октреотидом. Разработаны методики визуализации, основанные на специфическом для каждого типа нейроэндокринных опухолей поглощении предшественников аминов, их декарбоксилировании и хранении. Гидрокситриптофан поглощается карциноидной клеткой, декарбоксилируется и харнится в везикулах в виде серотонина. Этот метод позволяет визуализировать опухоли с небольшой экспрессией рецепторов соматостатина типа II и негативных по сцинтиграфии. ПЭТ метод более эффективен для диагностики карциноидных опухолей, чем КТ или МРТ. ПЭТ способна выявить опухоли до 3мм в диаметре, чувствительность достигает 90%.

Низкодифференцированные опухоли, не продуцирующие гормонов или продуцирующие их в небольшом количестве (нейроэндокринные злокачественные опухоли) дают ложноотрицательный результат при сцинтиграфии. Для этих опухолей характерна высокая пролиферативная способность и поглощение фтордезоксиглюкозы.

Таким образом, изотопные исследования значительно повышают точность диагностики локализации и стадирование нейроэндокринных опухолей. Кроме сведений об анатомической локализации, они также дают информацию о метаболизме, экспрессии рецепторов и распределении препаратов. ПЭТ используют для диагностики опухолевой локализации и наблюдения за лечением при всех типах эндокринных опухолей.

Нейроэндокринные опухоли могут синтезировать один или несколько пептидных гормонов, попадающих в кровоток и действующие на различные органы-мишени. Такой избыточный синтез гормонов проявляется специфическим клиническим синдромом – карциноидным синдромом. Основным подходом к лечению больных эндокринными опухолями предполагает обязательную коррекцию избыточной секреции гормонов и их эффектов. В настоящее время симптоматическое терапевтическое лечение включает биологическую терапию с использованием аналогов соматостатина и/или интерферонов и применение других методов, направленных на коррекцию гормонального дефицита.

Соматостатин – это пептидный гормон, существующий в организме человека в двух молекулярных формах. На каждый орган он воздействует по-разному. Локальный синтез соматостатина в поджелудочной железе может обладать эндокринными и паракринными эффектами, которые опосредованы специфическими рецепторами соматостатина. Также рецетопторы располагаются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Воздействие соматостатина увеличивает время пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту, ингибирует секрецию кишечных гормонов эндокринными клетками, ингибирует секрецию и всасывание кишечной жидкости.

Для терапевтических целей синтезированы структурные аналоги соматостатина.

Октреотид назначают подкожно или внутривенно в виде одной или нескольких инъекций 2-3 раза в вдень. Существует также октреотид депо для внутримышечного введения, применяемый один раз в месяц.

Другим синтетическим аналогом является лантреотид, существующий в виде депо препарата для внутримышечного введения каждые 10-15 дней и в виде депо-формы для глубокого подкожного введения (Соматулин), назначаемый каждые 4 недели.

При карциноидном синдроме проводят лечение аналогами соматостатина по селдующим схемам:
1. Октреотид 300-1500 мкг подкожно.
2. Сандостатин Лар 20-60 мг внутримышечно каждые 4 недели.
3. Лантреотид 30 мг внутримышечно каждые 2 недели или 90-120 мг подкожно один раз в месяц.

Показано, что терапия аналогами соматостатина приводит к полному исчезновению приливов у 60% больных, с одновременным уменьшением их частоты и/или тяжести в 2 раза более чем в 85% случаев, что приводит к занчительному улучшению качества жизни . Исчезновение диареи отмечают более чем в 30% случаев, а более чем у 75% больных наблюдается улучшение общего состояния. Более чем у половины пациентов отмечено снижение выделения с мочой продукта распада серотонина – 5ОИУК. Кроме того, при таком лечении отмечены объективные кратковременные противоопухолевые эффекты. Однако со временем может развиваться нечувствительность к аналогам соматостатина .

Для проверки эффективности и безопасности лечения в каждом случае его нужно начинать с препаратов короткого действия, например Октреотид 100 мкг 2-3 раза в день.

Основными побочными эффектами являются боли в животе, метеоризм, редко стеаторея. Данные симптомы обычно исчезают в течение нескольких недель. К поздним побочным эффектам относятся образование желчных камней и стойкая стеаторея, приводящая к дефициту витамина D, синдрому мальабсорбции кальция и дефициту витамина B12.

Интерферон – противоопухолевый и противовирусный препарат. Существует 5 классов интерферонов. Действие интерферона реализуется через рецепторы интерферона I типа. К противоопухолевым эффектам относят: антипролиферативный, апоптотический, воздействие на дифференцировку и иммуномоделирование антиангиогенеза. Другой эффект альфа-интерферона – индукция фиброза в метастазах печени.

Эффективность альфа-интерферона сопоставима с аналогами соматостатина. Поэтому данный препарат можно использовать в качестве симптоматической терапии карциноидного синдрома 2й линии. Симптоматическая реакция и заметное улучшение качества жизни наблюдается у 40% больных. Чаще всего используют рекомбинантный альфа-интерферон 2а (Роферон) и 2b(Интрон-А). Существенной разницы в клинической реакции на оба препарата нет.

Необходим индивидуальный подбор дозы препарата в зависимости от возраста, пола и веса пациента. Частота биохимического ответа составляет 15-45%. Комбинация аналогов соматостатина с альфа-интерференом не увеличивает терапевтическую эффективность . Лечение также сопровождается выраженными побочными эффектами, которые устраняются индивидуальным подбором дозы. Незначительные побочные эффекты: гриппоподобный (исчезает при приеме парацетамола), анорексия, похудание в 60% случаев, астения у половины пациентов. К основным побочным эффектам относятся: токсическое действие на костный мозг (31%), гепатотоксичность (31%), аутоиммунные нарушения, депрессия и другие психические расстройства. Препараты пегилированного интерферона менее токсичны и проще в использовании. Их вводят один раз в неделю, а низкая токсичность позволяет использовать повышенные дозы .

Терапией выбора при карциноидном синдроме остается биологическая терапия аналогами соматостатина и интерфероном. Блокада серотониновых рецепторов уменьшает проявления диареи, которая не всегда является следствием избыточной секреции гормонов. Она может усиливаться и даже начинаться после резекции тонкого кишечника по поводу первичного карциноида подвздошной кишки. В таких случаях причиной диареи может быть синдром короткого кишечника и/или избыточный рост бактерий, усиливающий деконъюгацию желчных кислот. Цель лечения – уменьшение количества желчных кислот в толстом кишечнике (секвестранты желчных кислот – холестирамин), улучшение всасывания жира путем добавления панкреатических ферментов, подавление чрезмерного роста бактерий с использованием антибиотиков. Также применяют лоперамид для ингибирования перистальтики и увеличения времени пассажа пищи .

Иногда для уменьшения количества приливов используют ципрогептадин. При пеллагре назначают заместительную терапию ниацином. Приливы и диарея могут провоцироваться определенными факторами, поэтому необходимо изменение образа жизни, больные должны избегать приема алкоголя, острой пищи и интенсивных физических нагрузок.

Для предотвращения развития так называемого карциноидного криза во время хирургической операции, эмболизации, эндоскопических процедур и других вмешательств у пациентов с карцинодами средней кишки проводят предварительное лечение аналогами соматостатина короткого или длительного действия. Карциноидные опухоли могут экспрессировать адренорецепторы. Спинальная анестезия вызывает снижение артериального давления и вторичное выделение катехоламинов надпочечниками, поэтому при карциноидном синдроме она противопоказана, по этой же причине необходимо избегать назначения адренергических препаратов.

При развитии карциноидного криза хирургические и нехирургические манипуляции временно прекращают, проводят коррекцию объема жидкости под контролем гемодинамических параметров и дополнительное внутривенное введение октреотида в комбинации с глюкокортикоидами. Для послеоперационного обезболивания предпочтительно использовать эпидуральную анестезию.

При множественных карциноидах из ECL-клеток желудка с атрофическим гастритом, гастриномах или синдроме МЭН I применение аналогов соматостатина вызывает регрессию желудочных опухолей 1 и 2 типов. При диссеминированных опухолях желудка 2 и 3 типов можно назначить альфа-интерферон, однако опыт такого применения ограничен.

Лечение гастриномы всегда начинают с подавления гиперсекреции соляной кислоты высокими дозами ингибиторов H+/K+-АТФазы или частым назначением больших доз блокаторов H2-рецепторов гистамина. Назначение октреотида и лантреотида больным с гастриномами в тех же дозах, что и при карциноидном синдроме, позволяет контролировать гиперсекрецию соляной кислоты и благоприятно влияет на прогноз и выживаемость.

При консервативном лечении инсулиномы не должно быть длительных периодов голодания, поэтому больным необходимо часто принимать пищу. Альтернативным способом является назначение непрерывной инфузии глюкозы в ночное время или в течение суток. Лечение аналогами соматостатина проводят с осторожностью, поскольку угнетение синтеза гормонов роста и глюкагона может вызвать гораздо более глубокую гипогликемию, чем воздействие инсулина, синтезируемого опухолью. Диазоксид – самый эффективный препарат для контроля гипогликемии, уменьшающий секрецию инсулина (в суточной дозе 50-3-мг). К побочным эффектам относятся отеки, поражение почек и гирсутизм. Также с переменным успехом используют верапамил и глюкокортикоиды .

Для контроля гипергликемии при глюкагономе можно использовать инсулин или пероральные гипогликемические средства. При злокачественном или доброкачественном течении заболевания октреотид или лантреотид хорошо помогают при некролитической мигрирующей эритеме, менее эффективны для лечения похудания и сахарного диабета и не влияют на частоту венозного тромбоза. Для профилактики тромбоза назначают аспирин или низкие дозы гепарина. Местное или пероральное применение препаратов облегчает симптомы мигрирующей эритемы. Необходима также коррекция гипоаминоацидемии и минеральной недостаточности. Гипергликемию при соматостатиномах устраняют назначением инсулина, гипогликемическими средствами или аналогами соматостатина.

При других видах гиперсекреции, например при синдроме Кушинга вследствие эктопической продукции АКТГ назначают комбинированное лечение аналогами соматостатина, кетоконазолом, метирапоном, этомидатом или выполняют лапароскопическую биадреналэктомию. Акромегалию при эктопической продукции соматотропинсоматолиберина лечат при помощи аналогов соматостатина, блокаторов рецепторов гормона роста или комбинацией этих препаратов.

При гиперкальциемии у пациентов с паранеопластической продукцией пептида, родственного паратиреоидному гормону, показаны аналоги соматостатина и бисфосфонаты.

В тяжелых случаях при ВИПоме (синдром Вернера-Моррисона) необходимо интенсивное внутривенное возмещение потерь жидкости и (нередко до 10л/сутки) и тщательная коррекция водно-элнктролитных расстройств. Аналоги соматостатина в данном случае на 50% снижают секрецию ВИП опухолью и ингибируют секрецию воды и электролитов в кишечник. Это позволяет контролировать секреторную диарею у половины больных и достичь выраженного улучшения состояния. Диарею также уменьшают с помощью назначения глюкокортикоидов, которые также ингибируют синтез ВИП и усиливают синтез натрия в кишечнике. Также можно использовать лоперамид, опиаты, индометацин, литий.

Таким образом, терапия НЭО - это сложный мультидисциплинарный процесс, требующий тесного сотрудничества специалистов разного профиля, что облегчает не только постановку диагноза, но и определяет эффективность лечения НЭО. Ни один из существующих методов системной терапии не приводит к излечению, поэтому необходима разработка новых режимов. Результаты лечения аналогами соматостаина можно улучшить несколькими способами. Для более агрессивных опухолей разрабатывают новые химиотерапевтические препараты. Новые открытия в биологии привели к созданию препаратов направленного действия, улучшающих результаты лечения, как при отдельном применении, так и в комбинации с другими средствами. Необходим адекватных отбор пациентов, поскольку в некоторых случаях для эффективного лечения в опухолях должна присутствовать гиперэкспрессия или мутация молекулярных мишеней. Разработка новых препаратов направленного действия позволяет максимально улучшить качество жизни больных и выживаемость.

10. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al 2004 Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastropancreatic system. Ann Oncol 15 966-973

11. Pape UF, Wiedenmann B 2003 Adding interferon-alfa to octreotide slows tumor progression compared with octreotide alone in people with disseminated midgut carcinoid tumors. Cancer Treat Rev 29 565-5569

12. Saslow SB, Camilleri M et al. 1996 Relation between fat malabsorbtion and transit abnormalities in human carcinoid diarrhea. Gastroenterology 110 405-410

13. Service FJ 1995 Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 332 1144-1152

14. Soga J., Yakuwa Y Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 241 reported cases. Syndrome: a statistical evaluation of 173 report cases J Exp Clin Cancer Res.-1999.-Vol. 18.- P. 13-22

15. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic// J Exp Clin Cancer Res.-1998.-Vol. 17.- P. 389-400

16. Woodart P. K., Feldman J. M., Paine S. S. & Baker M. E. Midgaut carcinoid tumors: CT findings and biochemical profiles. J. Comput Assist. Tomogr. 19, 400-405.1995

17. Егоров А.В., Кузин Н.М.Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы Практическая онкология Том 6, № 4 – 2005, с.208-210

18. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии Москва «Медицина».- 2008. – стр.79, стр. 434

19. Симоненко В.Б., Дулин П. А., Маканин М. А. Нейроэндокринные опухоли // Москва «Гаэотар-Медиа».- 2010. – стр. 94-95, 97, 102,107

Комплекс симптомов, возникающих в результате роста и выделения гормонов опухоли – карциноида, называется карциноидным синдромом. Встречается чаще в возрасте 50–60 лет. Частота развития одинакова у мужчин и у женщин. Несмотря на то что клинически образования выявляются нечасто, трудности в их обнаружении позволяют предположить, что они на самом деле более распространены.

Опухоль возникает из энтерохромаффинных клеток. Эти клетки расположены в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта от пищевода до ануса (реже опухоль возникает в бронхах). Они вырабатывают различные гормоны, в том числе серотонин.

Механизм развития

В зависимости от локализации карциноидная опухоль вырабатывает разные гормоны и проявляет различную злокачественную активность. Почти 90% образований находятся в желудочно-кишечном тракте. Чаще всего они располагаются в подвздошной кишке, аппендиксе и прямой кишке.

В зависимости от локализации карциноидная опухоль вырабатывает разные гормоны и проявляет различную злокачественную активность

В зависимости от, того, в каком отделе первичной кишки в эмбриогенезе, развиваются карциноиды, их разделяют на передне-, средне-, и заднекишечные. Переднекишечные опухоли располагаются в легких, желудке и двенадцатиперстной кишке. Те, которые находятся в респираторном отделе вырабатывают 5-гидрокситриптофан, нейропептиды и гормоны аденогипофиза. Приводят к карционоидному синдрому, синдрому Кушинга.

Опухоли, которые расположены в желудке и 12-типерстной кишке продуцируют серотонин, гистамин и желудочно-кишечные пептиды. Это также вызывает карциноидный синдром и синдром Кушинга, а кроме того, приводит к диарее, диабету и повышенной секреции соляной кислоты.

Среднекишечные карциноиды расположены в тонкой кишке, аппендиксе и правой части ободочной кишки. Продуцируют серотонин и тахикинины. Являются причиной карциноидного синдрома. Заднекишечные образования разрастаются в прямой и ободочной кишке и выделяют желудочно-кишечные пептиды.

Таким образом, внешние признаки синдрома обусловлены повышенной секрецией опухолью и выбросом в кровь таких веществ, как серотонин, гистамин, простагландины, катехоламины и кинины.

Симптомы

Карциноидный синдром проявляется в организме следующими реакциями:

• диарея;
• отрыжка;
• боли в животе;
• приливы;
• свист при дыхании;
• генерализованный зуд;
• сердцебиение;
• красное лицо;
• кишечная непроходимость;
• желтуха;
• диспноэ;
• цианоз;
• одышка;
• расширения мелких сосудов (сеточки или звездочки).

Наиболее полно симптомы проявляются, когда опухоль находится на поздней стадии развития и метастазирует в органы. На начальном этапе образование имеет небольшие размеры. Поэтому вещества, которые она продуцирует, обезвреживаются, попадая в печень.

Когда печень перестает справляться с большим объемом секретируемых продуктов, они поступают в общий кровоток и вызывают карциноидный синдром. Этим объясняется поражение сердца при кишечной форме опухоли, так как из пораженной печени кровь поступает туда по полой вене. При внекишечных карциноидах продуцируемые кровью вещества поступают непосредственно в кровоток, поэтому карциноидный синдром появляется уже на ранних стадиях заболевания, когда возможно проведение операции.

Для приливов характерна , чувство жара, дрожь, сердцебиение. Спровоцировать их может прием алкоголя, сыра, кофе, копченых продуктов. Приступы могут повторяться несколько раз в течение дня. Длительность их обычно несколько минут. В эти моменты может наблюдаться понижение давления и затруднение дыхания. Возможно возникновение карциноидного криза, вплоть до развития шока.

Постепенно кожа лица и верхней половины туловища становится красно-синей, с сеточками и звездочками из мелких сосудов.

Постепенно кожа лица и верхней половины туловища становится красно-синей, с сеточками и звездочками из мелких сосудов

В случае карциноида бронхов и желудка лицо и верхняя часть тела покрываются красными пятнами с четкой границей. Среди изменений можно выделить 4 формы.

1. Изменения происходят только в области лица и шеи.
2. Сильно краснеет нос (приобретает пурпурный оттенок). Цианоз лица сохраняется продолжительное время.
3. Капилляры постоянно расширены, слезотечение, приступ может продолжаться до нескольких часов.
4. На шее и руках красные пятна разной формы.

Диагностика

Для постановки диагноза берут анализ мочи и проводят топичесую диагностику опухоли. Важным маркером карциноидных опухолей является продукт распада серотонина – 5-гидроксииндолуксусная кислота. Решающим фактором при определении карциноида желудка и бронхов служит наличие в моче серотонина и гистамина.

Топическая диагностика предполагает УЗИ, рентген, компьютерную томографию, флебографию и другие методы. Небольшие размеры опухоли затрудняют ее обнаружение. Бывает, что даже ориентировочно невозможно предположить место, где она находится.

Иногда выраженные симптомы помогают определить место, где находится опухоль. Так, расположение образования в кишечнике вызывают неопределенную картину заболевания: расстройство стула, неясная боль в животе, повышенное газообразование. Обнаружить карциноид можно путем проведения лапароскопии. Образование в легких выявляют с помощью бронхоскопии.

Карциноиды на клеточной мембране имеют рецепторы к соматостатину. Причем такие рецепторы у 90% образований содержатся не только в самих карциноидах, но и их метастазах. Поэтому совместно с другими исследованиями имеет смысл использование радионуклидов. Разностороннее обследование помогает выявить установить точный диагноз в 80% случаев.

При постановке диагноза обязательно проводят дифференцировку с циррозом печени, идиопатическими приливами, постменопаузальным синдромом, фетохромоцитомой, а также метастазами в печень опухоли с неизвестной локализацией.

Лекарственная терапия

Основу медикаментозного лечения составляет химиотерапия, α-интерфероны и аналоги соматостатина.

Химиотерапевтическое лечение

О времени применения химиотерапии определенного мнения не существует. Некоторые авторы полагают, что ее следует применять после операции в случае, если имеются неблагоприятные прогнозы. Например, поражение печени или сердца. В любом случае учитывая сложности в поиске местонахождения опухоли и ее иссечения, использование химиотерапевтического лечения очень актуально.

Методов химической терапии, которые позволяли бы полностью избавиться от болезни нет. Чаще всего используют цитостатики. Это: этопозид, дакарбазин, дактиномицин, стрептозоцин и другие препараты. Их эффективность не достигает и 30%.

Немного лучший результат в лечении (40%) показывает комбинированное лечение. Период ремиссии достигает примерно полугода.

Из-за небольшой эффективности химиотерапию стараются использовать в крайних случаях, когда другие методы не приносят результат, а болезнь быстро развивается. В начале лечения применяют минимальные дозировки препаратов, чтобы предотвратить резкий выход большого количества гормонов в кровь. Это может привести к карциноидному кризу.

Симптоматическое лечение

Чтобы устранить симптомы карциноидного синдрома используют антагонисты серотонина (метилсергид). Иногда применяют антидепрессанты: пароксетин, сертралин и другие. При карциноидах, которые выделяют гистамин, эффективно применение блокаторов гистаминовых рецепторов. В случае появления диареи помогает имодиум.

При карциноидном синдроме нашли применение и синтетические аналоги соматостатина. Это: сандостатин и соматулин. Так, сандостатин, угнетая выделение активных веществ, снижает появление симптомов синдрома почти у 90% пациентов с карциноидной опухолью. Он подавляет производство таких соединений, как:

• серотонин;
• инсулин;
• тиреотропин;
• гастрин;
• глюкагон;
• холецистокинин;
• пепсин;
• гормон роста и другие.

Сандостатин значительно повышает не только процент выживаемости среди пациентов, но и устраняет/облегчает возникновение приливов, улучшает состояние кишечника, существенно повышает качество жизни людей. Кроме того, большие дозы препарата приводят к гибели клеток образований, имеющих нейроэндокринную природу. На данный момент ведутся исследования, изучающие цитотоксическое влияние средства при его взаимодействии с рецепторами опухолевых клеток.

Широко используется и применение α-интерферона при карциноидном синдроме. При этом улучшение может достигать 75%. Хотя действие препарата изучено недостаточно подробно, эффективность его применения клинически подтверждена. Сейчас проводится изучение комбинированного действия на карциноиды α-интерферона и синтетических аналогов соматостатина. Уже получены результаты, которые свидетельствуют о повышении выживаемости у большей части пациентов.

Оперативное лечение

Для лечения карциноидного синдрома в основном используют оперативные методы. Это может быть:

• удаление опухоли;
• резекция метастазов;
• перевязка печеночных артерий.

Для лечения карциноидного синдрома в основном используют оперативные методы

На выбор направления влияет месторасположения образования и наличие/отсутствие метастазирования. В случае поражения толстой кишки и лимфоузлов брыжейки показано удаление части кишечника (примерно половину толстой кишки). В случае локализации опухоли в аппендиксе – его удаление. Процент выздоровления при проведении радикальной операции на тонком кишечнике может достигать 100. При удалении аппендикса и в случае толстой кишки – до 25%.

Если радикальное лечение по каким-то причинам невозможно, проводят паллиативную (поддерживающую жизнь) операцию. В таких случаях крупные метастазы, а иногда и опухоль (по возможности), вырезают и назначают химиотерапию.

При тяжелом течении карциноидного синдрома и отсутствия эффекта от медикаментозного лечения используют эмболизацию печеночной артерии. Такие симптомы, как приливы и расстройство стула, исчезают практически сразу после проведения вмешательства. У 40 пациентов через 12 месяцев они появляются снова.

Прогноз

Злокачественность развития карциноидных опухолей очень сильно варьирует. Помимо случаев с очень быстрым, молниеносным, развитием, известны случаи 10-тилетней и даже 20-тилетней выживаемости. Чаще всего продолжительность жизни пациентов после проведенного лечения составляет 5–10 лет. Самый худший прогноз имеет карциноид, расположенный в легких. А наиболее благоприятный – в аппендиксе.