Эндокринные опухоли прямой кишки (карциноиды). Карциноидная опухоль прямой кишки Карциноид тонкой кишки питание

Описание:

Среди эпителиальных опухолей тонкой кишки карциноид встречается наиболее часто и может находиться в любом ее отделе. Чаще всего карциноид находится в червеобразном отростке (45,9%), подвздошной (27,9%) и прямой (16,7%) кишках.

Причины возникновения:

Карциноид развивается из аргирофильных клеток кишечных крипт и относится к гормонально-активным опухолям, продуцирующим серотонин, гистамин, брадикинин и простагландины. Опухоль обычно небольшого размера (около 1,5 см), располагается в подслизистой основе, слизистая оболочка над ней не изменена. Изъязвление, стеноз и кровотечение развиваются преимущественно а стадии малигнизации. Различают пять гистологических типов карциноида. Чаще втречаются тип А - узловатая (22,6%) и тип В - трабекулярная, или лентовидная (21%) формы, реже - тип С - тубулярная с ацинарными или розеткообразными структурами (3,2%) и тип D - малодифференцированный, или типичный (9,2%). Примерно в половине случаев (43,5%) наблюдаются смешанные формы. Аргентаффинный карциноид принадлежит преимущественно к типу, аргирофильный - к смешанному типу. Неактивные формы карциноида наблюдаются при типе В и смешанном типе. Все карциноиды являются потенциально злокачественными. Риск малигнизации растет по мере увеличения размеров опухоли. Карциноид содержит большое количество серотонина при высокой активности допадекарбоксилазы и низкой активности аминооксидазы. В сыворотке рови значительно повышается содержание серотонина, а в моче - продукта аспада серотонина (5-оксииндолуксусная кислота). Образующийся в опухолевой ткани серотонин расширяет капилляры, вызывая отек и . Печень, пораженная метастазами опухоли, содержит повышенное количество калликреина - фермента, с помощью которого из кининогена плазмы крови образуется брадикинин, обладающий способностью расширять сосуды, вызывать приливы, спазмы бронхов и кишечника. Приливы вызывают также катехоламины, которые способствуют высвобождению калликреина. Патогенез развития кардиопатии, поражения трикуспидапьного клапана и легочного ствола объясняется спастическим влиянием брадикининаи серотонина на мышечный аппарат бронхов и сосудов.

Симптомы:

Клинические симптомы карциноида обусловлены как самой опухолью (частичная или полная непроходимость, ), так и выбросом в кровь большого количества серотонина и брадикинина. Приступы часто провоцируются приемом алкоголя, эмоциями и употреблением большого количества пищи, так как все эти факторы вызывают повышение уровня катехоламинов в крови. Классический карциноидный синдром наблюдается редко и появляется при метастазах карциноида в печень, так как в пораженной печени нарушается метаболизм серотонина печеночной моноаминоксидазой. Очень редко встречается так называемый атипичный карциноидный синдром с гиперинсулинизмом, гиперпродукцией АКТГ, гистамина и простагландинов.
Клинически карциноидный синдром характеризуется четырьмя основными симптомами.
1. Кожные симптомы: приливы, длительный цианоз, телеангиэктазии.
2. Бронхолегочные симптомы: , тахипноэ, гиперпноэ.
3. Сердечные симптомы: кардиопатия, стеноз легочного ствола, недостаточность трикуспидального клапана, .
4. Желудочно-кишечные симптомы: схваткообразные боли, непроходимость кишечника. Раньше всех наблюдаются желудочно-кишечные симптомы. У больного появляются внезапные схваткообразные боли в животе (по типу колик), сопровождающиеся громким урчанием и обильным поносом с примесью слизи. В дальнейшем возможно постепенное нарастание симптомов тонкокишечной непроходимости. Позже возникают внезапные приступы удушья с резкой гиперемией кожи, сердцебиением. Кожа приобретает синюшно-красный цвет, появляется множество телеангиэктазий. Со стороны сердечно-сосудистой системы обращают на себя внимание признаки правожелудочковой недостаточности. К ним относятся цианоз, расширенные шейные вены, . При инструментальном исследовании выявляют стеноз легочного ствола, недостаточность трикуспидального клапана, развивающихся в результате фиброза эндотелия под влиянием серотонина. Часто присоединяется бронхиальная астма. При исследовании органов брюшной полости обращает на себя внимание значительно увеличенная плотная печень.
Диагноз карциноида основан на определении в крови серотонина, а в моче - 5-оксииндолуксусной кислоты. Опухоль чаще локализуется в червеобразном отростке, илеоцекальном углу, прямой кишке, но может быть в желудке и других отделах тонкой и толстой кишок. При рентгенологическом исследовании выявляется ускоренный пассаж сульфата бария по тонкой кишке и лишь при увеличении размеров опухоли до 1 -2 см и более ее можно обнаружить с помощью рентгенологического и эндоскопического методов. Гистологическое исследование биоптатов во время эндоскопии редко дает положительный результат в связи с тем, что опухоль, как правило, располагается в подслизистой основе.
Дифференциальную диагностику проводят с другими злокачественными и доброкачественными опухолями тонкой кишки, а также инсулиномой, соматостатиномой и другими гормональноактивными опухолями. Верификация апудом сопряжена с большими трудностями. Опухоли имеют небольшие размеры, плотность их почти не отличается от плотности пораженного органа (чаще всего поджелудочной железы). Редко опухолевая ткань располагается в поджелудочной железе или тонкой кишке на значительном протяжении, образуя скопления клеток, продуцирующих гормоны. В этом случае топическая диагностика крайне сложна и основана на исследовании проб крови, получаемых во время селективной ангиографии с введением зонда в панкреатодуоденальную вену.

Лечение:

Для лечения назначают:

После диагностики карциноида следует назначить больному лечебное питание, из диеты необходимо исключить продукты с повышенным содержанием серотонин. Это прежде всего орехи, бананы, ананасы и др. Для лечения карциноидов применяют хирургический и консервативный методы. Хирургические приемы заключаются в иссечении опухоли или удалении органа в зависимости от ее размеров и степени злокачественности. В послеоперационном периоде возможно развитие карциноидного криза с сердечно-сосудистой недостаточностью и парезом кишечника. Купировать криз можно внутривенным введением сандостатина (октреотид) в дозе 0,1-0,5. Консервативные мероприятия предполагают назначение антагонистов серотонина   (метилсергид, дезерил, периактинол и нуран). Метилсергид и дезерил назначают по 1 - 3 мг в день, а периактинол и нуран - 6 - 10 мг в день. Серотониновый синдром при карциноиде может быть подавлен соматостатином. Препарат вводят подкожно в суточной дозе 0,2-0,6 мг, распределяя ее на 2-3 раза. Симптоматическое лечение включает применение антидиарейных препаратов (имодиум), препаратов никотиновой кислоты для уменьшения симптомов . Показанием к химиотерапии служит выраженный карциноидный синдром, резистентный к лечению обычными фармакологическими средствами. Наличие одного из прогностически неблагоприятных признаков (выделение 5-оксииндолуксусной кислоты с мочой, превышающее 150 мг/сут, или развитие карциноидного поражения сердца) является таким показанием. Применяют рептозоцин (500 мг на 1 м2 поверхности тела) и 5-фторурацил (400 мг на 1 м2) з течение 5 дней. Циклы повторяют с интервалом 6 нед.
Прогноз при доброкачественном карциноиде благоприятный. После операции наступает выздоровление. При злокачественном карциноиде с отдаленны¬ми метастазами прогноз плохой, хотя в отдельных случаях комбинированное (оперативное и химиотерапевтическое) лечение позволяет продлить жизнь больного до 3 лет и более.

С.Л. Гуторов

Учитывая особенности морфологических характеристик и клинического течения, среди собирательного понятия «нейроэндокринные опухоли» следует отдельно рассматривать карциноиды. Эта нозология тоже объединяет достаточно разнородные опухоли, что определяет необходимость различных вариантов лечения. Обычно морфологи описывают либо типичный карциноид – высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль, либо атипичный, или анапластический, карциноид, являющийся по своей сути нейроэндокринным раком, для которого характерна более выраженная клеточная атипия с высокой митотической активностью и наличием очагов некроза. Уже исходя из этого видно, что до сих пор не определена грань между карциноидом и нейроэндокринной опухолью (раком), что зачастую является причиной проведения неадекватного лечения.
В последние годы отмечается существенный рост заболеваемости карциноидом, причины которого остаются неизвестными. В целом, карциноид это относительно редкая и достаточно доброкачественно текущая опухоль. Первичная опухоль в 74 % случаев выявляется в желудочно-кишечном тракте; чаще всего в тонкой (42 %) и прямой кишке (27 %), желудке (9 %) .
Различают верхние, средние и нижние (концевые) карциноиды в соответствии с развитием из тех или иных отделов эмбриональной кишечной трубки. К верхним относят опухоли легкого, тимуса, желудка, поджелудочной железы. Для этой локализации характерна низкая секреция серотонина, повышенная секреция гистамина и различных гормонов, что клинически проявляется атипичным течением карциноидного синдрома, часто выявляются метастазы в кости. Средние карциноиды локализуются в тонкой и правых отделах толстой кишки, обычно сопровождаются карциноидным синдромом вследствие гиперсекреции серотонина и других вазоактивных субстанций. При нижних карциноидах опухоль выявляется в левой половине ободочной кишки или в прямой кишке. Для этой локализации не характерен карциноидный синдром, но очень высока частота выявления метастазов в печень .
Пятилетняя выживаемость при карциноиде составляет, в среднем, 50-67 %. Лучшая медиана выживаемости бывает при локализации опухоли в прямой кишке (88 %), бронхе (74 %) и в аппендиксе (71 %).
Тем не менее, к моменту установления диагноза примерно у 13 % больных имеются отдаленные метастазы. В ряде случаев наблюдается агрессивное течение процесса с первичной резистентностью к лечению. Возможно, эту ситуацию следует интерпретировать как нейроэндокринный рак, что должно определить дальнейшую тактику лечения.
С учетом клинических проявлений, особенностей течения и осложнений болезни, строения опухоли различают функционирующий и нефункционирующий карциноид. Нефункционирующему в большинстве случаев характерен медленный, мало симптомный рост и манифестация болезни опухолевой массой. В зависимости от локализации, последняя определяет и первые клинические проявления (обструкцию или перфорацию полого органа, сдавление подлежащих структур, кровотечение, перифокальную пневмонию и кровохаркание при локализации в бронхе и т. д.). Как правило, диагноз устанавливают после морфологического исследования .
При функционирующем карциноиде продуцируется ряд биологически активных субстанций, включая серотонин, гистамин, простагландины, адренокортикотропный гормон, гастрин, кальцитонин, гормоны роста и другие биогенные пептиды. Присутствие в крови той или иной комбинации нейропептидов и определяет специфическую клинику карциноидного синдрома. Принято считать, что ключевую роль в клинике и патогенезе карциноидного синдрома играет серотонин. Выраженность проявлений синдрома прямо коррелирует с размером опухоли и наличием метастазов (особенно при их локализации в печени). Основными проявлениями синдрома являются приливы, диарея, боли в животе, бронхоспазм и тремор. Характерно развитие белковой недостаточности как следствия перерасхода триптофана на синтез серотонина.
К функционирующим следует отнести также карциноиды со «скрытым синдромом», при котором повышение биохимических маркеров не сопровождается клиническими проявлениями.
Наиболее опасным следствием функционирующего карциноида являются характерные поражения сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера), который в ряде случаев имеет фатальные последствия. Повреждения сердца при карциноидном синдроме диагностируются более чем в 50 % случаев. Воздействие высоких концентраций биологически активных субстанций, продуцируемых опухолью, на мышечную и соединительную ткань сердца приводит к развитию фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца, недостаточности его клапанов и последующей сердечной недостаточности. Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии. Однако основной причиной гибели больных является недостаточность правого желудочка.
Необходимо отметить, что повреждения сердца наблюдаются при скрытом синдроме у больных со значительным повышением уровня 5-гидроксииндолилуксусной кислоты (5-ГИУК). Вероятность повреждения сердца высока в тех случаях, когда значимо повышенный (более 75 мг/сут) уровень 5-ГИУК определяется в моче в течение длительного времени, и маловероятна, если суточная экскреция 5-ГИУК низкая (менее 50 мг/сут).
Всем больным с карциноидным синдромом в обязательном порядке должна быть выполнена эхокардиография, которая позволит не только выявить развитие повреждений сердца на ранних этапах, но и вовремя начать соответствующее лечение.
Примерно у половины больных карциноидом, особенно при наличии синдрома, наблюдается избыточное образование фиброзной ткани с развитием интроабдоминального и ретроперитонеального фиброза, болезни Пейрони, артропатий и тромбоза мезентериальных сосудов. Спаечная болезнь как следствие интраабдоминального фиброза гораздо чаще, чем первичная опухоль, является причиной развития кишечной непроходимости. Осложнениями ретроперитонеального фиброза является мезентериальная ишемия, спаечная стриктура мочеточников. Развившийся фиброз может затруднять объективную оценку размеров опухоли. Более редко развивается легочный фиброз . Эффективных препаратов для лечения этих осложнений не существует, поэтому значительную роль играет своевременное назначение Октреотида, который потенциально снижает темпы развития фиброза.
Одним из осложнений функционирующего карциноида, угрожающим жизни больного, является карциноидный криз. Клиническая картина включает резкие изменения артериального давления, стридорозное дыхание, приливы, спутанность сознания вплоть до развития комы. Криз может возникнуть спонтанно, но чаще во время выполнения диагностической манипуляции, оперативном вмешательстве и анестезии.
Диагноз функционирующего карциноида базируется на определении специфических биохимических маркеров, каковыми являются 5-ГИУК и хромогранин А (ХГ-А).
По уровню 5-ГИУК в суточной моче можно судить об уровне циркулирующего в крови серотонина. В диагностике карциноида чувствительность метода составляет 73 % и специфичность – 100 %. Уровень 5-ГИУК прямо коррелирует с выраженностью симптомов карциноида и является маркером эффективности лечения. Выявление повышенного уровня 5 ГИУК у больных со скрытым карциноидным синдромом позволяет своевременно назначить лекарственное лечение и предотвратить или приостановить развитие кардиальных и фиброзных изменений.
Определение уровня 5-ГИУК у всех больных карциноидом считается обязательным. При стабильном течении болезни уровень 5-ГИУК определяется до начала лечения, каждые 3-4 месяца в течение первого и каждые 6 месяцев в течение второго года, при нестабильном – в зависимости от клинической ситуации. Если у больного выполнена радикальная операция, то выполнение исследования один раз в год считается достаточным.
ХГ-А при карциноиде повышен в 85-100 % случаев и не зависит от функционального статуса опухоли. Его уровень, как правило, коррелирует с размером опухоли и не связан с выраженностью симптомов болезни. Чувствительность метода – 63 % и специфичность – 98 %. Определение маркера имеет особенно важное значение в случаях отсутствия экспрессии 5-ГИУК. При стабильном течении болезни исследование ХГ-А выполняется каждые три месяца в течение первого года.
Необходимо помнить, что экспрессия ХГ-А не столь специфична, как 5-ГИУК, что повышенный уровень ХГ-А может выявляться при воспалительных изменениях и/или почечной недостаточности. Гастрит типа А и прием ингибиторов протонной помпы могут также влиять на повышение уровня ХГ-А. Помимо этого возможны трудно объяснимые временные колебания уровня ХГ-А.
В целом, на основе определения только ХГ-А интерпретация клинической ситуации неправомочна. Для рутинной практики составляет проблему и доступность теста.
К другому маркеру, принципиально влияющему на тактику лечения, необходимо отнести Ki-67: белок ядра клетки, экспрессируемый активно пролиферирующими клетками. Он определяется при иммунногистохимическом исследовании ткани опухоли и расценивается как надежный индекс пролиферации клеток. При экспрессии Ki 67 более 2 % уровень считается высоким, а опухоль – активно пролиферирующей и потенциально чувствительной к химиотерапии. При низком уровне пролиферации (Ki 67 В конечном итоге решающую роль в определении тактики лечения играет адекватная морфологическая интерпретация опухоли, позволяющая дифференцировать карциноид, нейроэндокринную опухоль и нейроэндокринный рак; определить степень дифференцировки и злокачественности опухолевых клеток, их принадлежность к типу и т. д.
Основная цель лечения карциноида – контроль симптомов болезни, биохимический контроль (в частности, серотонина), достижение объективного ответа со стороны опухоли и сохранение качества жизни больного. К настоящему времени оперативное лечение является единственным излечивающим методом. Было показано, что у радикально оперированных больных 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 94 % .
Тем не менее, в связи с распространенностью болезни на момент установления диагноза частота выполнения радикальной операции не превышает 20 % . Последнее никаким образом не снижает ведущую роль хирургического лечения.
Доказано, что резекция первичной опухоли при карциноиде из средних отделов кишечной трубки даже при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы или печень существенно улучшает выживаемость больных. При этом откладывание резекции первичной опухоли из-за наличия метастазов усложняет последующую операцию.
Если резекция не может быть радикальной, ее следует выполнять в паллиативных целях. Циторедуктивные операции снижают число рецепторов серотонина, что улучшает клиническую ситуацию. Мета-анализ циторедуктивных резекций печени при карциноиде показал, что пять лет переживают 30-71 % больных, при этом в 86-90 % случаев была отмечена полная регрессия проявлений карциноидного синдрома на сроки от 4 до 120 месяцев . Имеются сообщения об отдельных случаях успешной трансплантации печени при карциноиде . Помимо контроля симптомов при диссеминированной болезни циторедуктивные вмешательства закономерно облегчают проведение последующего лекарственного лечения.
Если проведение хирургического вмешательства при метастазах в печень нецелесообразно, рассматривают возможность выполнения эмболизации (или хемоэмболизации) сосудов печени в сочетании с химиотерапией или без нее. В качестве последней используют 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С. Биохимический эффект достигается у 70-90 % больных, контроль симптомов болезни – у 50-75 %, значимая редукция опухоли с симптоматическим эффектом – у 30-50 % больных длительностью 15-30 месяцев .
Несмотря на привлекательность метода, необходимо помнить, что развившиеся осложнения приводят к летальному исходу как минимум в 7 % случаев .
Таким образом, с учетом значимого влияния на общую выживаемость больных, хирургическая тактика должна быть максимально агрессивной.
В настоящее время лекарственное лечение карциноида направлено на увеличение продолжительности жизни больного, снижение выраженности проявлений болезни, купирование и профилактику развития жизнеопасных состояний, связанных с опухолевым ростом.
Первыми препаратами, оказавшими при карциноиде существенное лечебное действие, были аналоги соматостатина – Октреотид и его пролонгированные формы. Их применение контролирует симптомы болезни у 65-85 % больных, снижает риск развития карциноидных кризов, специфического фиброза и других осложнений .
Введение Октреотида снижает темпы опухолевого роста, особенно в случаях длительного использования высоких доз. Так, введение Октреотида по 500 мкг трижды в день у 43 % больных приводило к стабилизации болезни в течение года .
В настоящее время Октреотид является препаратом первой линии при карциноидном синдроме. У больных с инсуломой и гастриномой он может быть успешно применен также во второй и третьей линиях лекарственного лечения. Помимо этого, показано его применение у больных с нефункционирующим карциноидом при прогрессировании болезни. С целью профилактики карциноидного криза необходимо его назначение перед хирургическим или диагностическим вмешательством.
В целом, эффективность терапии аналогами соматостатина нельзя признать удовлетворительной. Обобщенные данные 14 исследований, включивших 400 больных, показали низкую непосредственную эффективность Октреотида: объективный эффект не превышал 9 %, биохимический ответ достигал 37 %. Наилучший эффект заключался в снижении степени выраженности симптомов болезни: диареи и приливов у 71 % больных (цит. по ).
При плохой переносимости Октреотида назначают его пролонгированные аналоги, обладающие равной с ним эффективностью: более распространенный в России Октреотид-депо или сандостатин ЛАР или в Европе – ланреотид каждые 10-14 дней .
В среднем частота биохимического эффекта ланреотида достигает 42 % и объективного – порядка 9 %. В сравнении с Октреотидом ланреотид несколько чаще приводит к стабилизации опухоли (46 % против 81 %) и в равной степени (75 % против 80 %) уменьшает выраженность карциноидного синдрома: диареи и приливов .
Препараты «короткого» и пролонгированного действия не обладают перекрестной резистентностью и с успехом заменяют друг друга. Показано также, что резистентность опухоли к Октреотиду не определяет таковую к другим видам лекарственного лечения.
Развитие резистентности к аналогам соматостатина наблюдается, как правило, к 12 месяцам лечения. Возможно, этот эффект удастся преодолеть при замене его на пролонгированные формы.
Для неотложной помощи назначают Октреотид по 150 мкг 3 раза в день, подкожно. При хорошей переносимости и наличии лечебного эффекта препарат вводят в течение 3-7 дней, затем 20-30 мг (до 60 мг) препарата пролонгированного действия – один раз в месяц.
Выполнение хирургического вмешательства или эмболизации на фоне терапии пролонгированной формой Октреотида требует введения дополнительной дозы препарата за один-два часа до вмешательства. В случае возникновения неотложной хирургической ситуации за один-два часа перед операцией вводят болюсно Октреотид 500-1000 мкг или 500 мкг подкожно с последующей (во время операции) внутривенной инфузией 50-200 мг/ч .
Во время удаления опухоли в брюшной полости выполнение профилактической холецистэктомии снижает риск осложнений со стороны билиарного тракта при последующем применении аналогов соматостатина.
В целом препараты хорошо переносятся. Побочные эффекты включают тошноту, судороги, стеаторею, нарушения ритма сердечных сокращений, эндокринные нарушения и атонию желудка . Образование камней в желчном пузыре и увеличение густоты желчи наблюдается более чем в 50 % случаев, но развитие ситуаций, требующих оперативного лечения, не превышает 3 % .
Учитывая значимое снижение риска развития специфического фиброза, Октреотид следует назначать всем больным, у которых содержание в суточной моче 5-ГИУК превышает 50 мг.
Обычно аналоги соматостатина «короткого действия» назначают каждые 6-12 часов: Октреотид (Сандостатин) 100-150 мкг 3 раза в день. Пролонгированные формы (Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР) применяют в дозе 10-30 мг (до 60 мг) каждые 3-4 недели.
Стандартный режим выглядит следующим образом: в течение первых двух недель Октреотид вводят по100 мкг 3 раза в день. При удовлетворительной переносимости (и наличии эффекта) вводят Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР 20 мг и в течение ближайших двух недель продолжают введение Октреотида в прежней дозе. При сохранении эффекта Октреотид отменяют и продолжают лечение пролонгированной формой.
Необходимо упомянуть о новом методе лечения радиоактивным Октреотидом (111 In октреотид), который избирательно захватывается опухолевой клеткой и подавляет ее пролиферативную активность. Подобная избирательность позволяет отнести данный метод к целевой или таргетной терапии. Приведены данные о 50 % пятилетней выживаемости у 400 больных, получивших радиоактивный Октреотид . Недостатком метода является его малая доступность. В настоящее время отечественная компания ЗАО «Фарм-синтез» ведет научные разработки по выпуску на фармрынок радиоактивного октреотида (октреотид 111 In) под торговым названием Октреотид-ДТПА.
Другая группа препаратов, обладающих клинической эффективностью при карциноиде, – интерфероны. В отличие от Октреотида интерфероны несколько чаще индуцируют объективный противоопухолевый эффект, который достигается примерно в 15 % случаев . При этом симптоматический эффект лечения наблюдается в 40-60 % случаев, биохимический – в 30-60 %, стабилизация роста опухоли (на срок более 36 месяцев) – у 40-60 % больных. Медиана выживаемости при применении интерферона составляет примерно 20 месяцев .
Интерферон альфа показан в первой линии лечения при низкой пролиферативной активности карциноида из средних отделов кишечной трубки. Помимо этого имеются сообщения о 77 % эффективности интерферона во второй линии при неэффективности цитостатической химиотерапии .
При совместном применении аналоги соматостатина и интерферон обладают аддитивным эффектом и, возможно, синергизмом. Было показано, что интерферон стимулирует экспрессию рецепторов к соматостатину, повышая вероятность лечебного эффекта Октреотида. Аналоги соматостатина, в свою очередь, снижают частоту побочных эффектов альфа-интерферона .
Тем не менее, небольшое число исследований и достаточно противоречивые результаты не позволяют рекомендовать совместное применение препаратов для повседневной практики. Возможно, комбинация целесообразна при опухолях с низкой пролиферативной активностью при функционирующем карциноиде. Стандартным принято назначение интерферона альфа в дозе 3-5 МЕ от 3 до 5 раз в неделю. Более высокие дозы не приводили к увеличению эффективности.
С учетом удобства для больного представляется перспективным применение пегелированных форм интерферона (обычно 75-150 мг в неделю), самостоятельно или в комбинации с пролонгированными формами Октреотида и/или производными 5-фторурацила для приема внутрь. Учитывая отсутствие перекрестной резистентности с аналогами соматостатина, интерферон является препаратом выбора второй линии лекарственной терапии.
До настоящего времени нет единого мнения о месте химиотерапии в лечении карциноида. Обычно химиотерапия назначается при высокой пролиферативной активности (Ki 67 > 5-10 %). Химиотерапия в первой линии консервативного лечения улучшает прогноз и показана при карциноиде из верхнего отдела кишечной трубки – тимуса, бронха, желудка и поджелудочной железы, если Ki 67 превышает 10 %. В противоположность – при карциноидах из средних отделов кишечной трубки лечебные эффекты химиотерапии незначительны .
Несмотря на успешное внедрение в онкологическую практику химиопрепаратов нового поколения, существенных сдвигов в химиотерапии карциноида не наблюдается. Сохраняет свои позиции стрептозотоцин, имеющий лечебный эффект при самостоятельном применении до 46 %; доксорубицин, эффективный в 20 % случаев .
В целом однокомпонентная химиотерапия обладает минимальной активностью с непосредственным объективным ответом менее 30 %.
Комбинация стрептозотоцина и доксорубицина позволяет получить объективный эффект в 69 % случаев, с 5-фторурацилом – в 45 % .
При опухолях поджелудочной железы эффективность комбинации стрептозотоцина, 5-фторурацила и доксорубицина превышает 50 %. При локализации первичной опухоли в легком, прямой и толстой кишке и классическом среднем карциноиде эта комбинация малоактивна.
При низкодифференцированных карциноидах верхних отделов кишечной трубки (легкое, тимус) и мелкоклеточных формах нейроэндокринной опухоли толстой и прямой кишки с высокой пролиферативной активностью (Ki 67 > 15 %) химиотерапия проводится в режимах, эффективных при мелкоклеточном раке легкого. Хорошие лечебные результаты достигаются при совместном применении цисплатина (параплатина) и вепезида. Введение цисплатина в дозе 75-100 мг/м2 в первый день и вепезида в дозе 100-120 мг/м2 с первого по пятый дни каждого трехнедельного курса эффективны в 67 % случаев. Тем не менее, несмотря на частоту реализации объективных эффектов, высокая агрессивность этих опухолей предопределяет плохой прогноз: двухлетняя выживаемость составляет мене 20 % .
Судить о вероятности достижения лечебного эффекта химиотерапии возможно и по результатам радиоизотопного определения рецепторов соматостатина. Показано, что при высоком уровне накопления препарата эффективность химиотерапии не превышает 10 %, а при негативных значениях – в 70 % . Эти комбинации являются основными и рекомендуются для повседневной практики.
В настоящее время активно изучаются режимы с включением иринотекана, препаратов таргетной группы, включая иматиниб, антиангиогенные препараты, ингибиторы тирозинкиназы и др. Результаты этих клинических исследований ожидаются в ближайшее время.
Для оценки эффекта лечения карциноидов необходимо использовать комплексный подход с изучением опухолевых маркеров, секреции гормонов, динамики опухоль-ассоциированных симптомов и оценки функции органов, вовлеченных в опухолевый процесс. Использования методов только лучевой диагностики недостаточно, так как развитие фиброза может затруднять интепретацию данных.
Таким образом, выбор рациональной тактики лекарственного лечения карциноида основан в первую очередь на современных методах морфологической диагностики опухоли и определении ее маркеров. Своевременное применение современных хирургических методов и лекарственной терапии позволяет значимо увеличить продолжительность и качество жизни больных.

Литература
1. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors // Cancer. 2003;97:934-959.
2. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 1-18.
3. Kaltsas, G. A., Besser, G. M., Grossman, A. B. (2004). The Diagnosis and Medical Man-agement of Advanced Neuroendocrine Tumors. Endocr Rev 25: 458-511.
4. Kulke M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol. 29. P. 363-370.
5. Modlin IM, Shapiro MD, Kidd M. Carcinoid tumors and fibrosis: a relation with little ex-planation // Am J Gastroenterol 2004;99:1-13.
6. Norton J.A., Fraker D.L., Alexander H.R. et al. Surgery to cure the Zollinger – Ellison syn-drome // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 635.
7. Modlin IM, Kidd M, Latich I. Current status of gastrointestinal carcinoids // Gastroenterol-ogy. 2005;128:1717-1751.
8. Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neu-roendocrine gastrointestinal tumours // Neuroendocrinology.2005;80:394-424.
9. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Surgical treatment of neuroendocrine metasta-ses to the liver: A plea for resection to increase survival // J Am Coll Surg. 2003;197:29-37.
10. Jamil A, Taylor-Robinson S, Millson C, et al. Orthotopic liver transplantation for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours – analysis of all UK patients. Gut 2001;49.
11. Drougas JG, Anthony LB, Blair TK, et al. Hepatic artery chemoembolization for manage-ment of patients with advanced metastatic carcinoid tumors // Am J Surg. 1998;175:408-412.
12. Saltz L., Trochanowski B., Buckley M. et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors // Cancer. 1993. Vol. 72. Р. 244-248.
13. Bajetta E., Carnagi С., Ferrari L. et al. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors // Digest. 1996. Vol. 57 (Suppl. 1). Р. 72-77.
14. Erikkson B., Renstrup J., Iman H. et al. High_dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects // Ann. Oncol. 1997. Vol. 8. Р. 1041-1044.
15. O’Toole D., Ducreux M., Bommelaer G. et al. Treatment of carcinoid syndrome: a pro-spective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance // Cancer. 2000. Vol. 88 (4). Р. 770-776.
16. Faiss S., Rath U., Mansmann U. et al. Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours // Digest. 1999. Vol. 60. Р. 469-476.
17. Bassi C, Falconi M, Lombardi D, et al. Prophylaxis of complications after pancreatic sur-gery: results of a multicenter trial in Italy. Italian Study Group. Digestion 1994; 55(suppl 1):41-47.
18. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors // Surg Oncol Clin N Am 2003;12:231-42.
19. Lamberts SW, van der Lely AJ, Hofland LJ. New somatostatin analogs: Will they fulfill old promises? // Eur J Endocrinol. 2002;146:701-705.
20. Krenning E. Radiotherapy in NET. An Educational Conference of the European Neuroen-docrine Tumor Network «Current Status of the Diagnosis and Treatment of Hereditary and Sporadic Neuroendocrine Tumors of the Gastroenteropancreatic System», 2004.
21. Kaltsas G., Rockall A., Papadogias D. et al. Recent advances in radiological and radionu-clide imaging and therapy of neuroendocrine tumours // Europ. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. P. 5-27.
22. Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP_tumors // Digest. 2000. Vol. 62 (Suppl. 1). Р. 92-97.
23. Bajetta E, Zilembo N, Di Bartolomeo M, et al. Treatment of metastatic carcinoids and other neuroendocrine tumors with recombinant interferon-alpha-2a: A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. // Cancer. 1993;72:3099-3105.
24. Eriksson В., Oberg K. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors // En-docrine tumors of the pancreas: Recent Advanced in Research and Management, 1995. Р. 451-460.
25. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12 (Suppl. 2). Р. 111-114.
26. Creutzfeldt W, Bartsch HH, Jacubaschke U, et al. Treatment of gastrointestinal endocrine tumours with interferon-alpha and octreotide // Acta Oncol. 1991; 30: 529-535.
27. Jensen R.T. and Doherty J.M. Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome // Cancer: Principles and Practice of Oncology on CD_ROM._6 edition. 2000. Chapter 38.6.
28. Wiedenmann B, Pape UF. From basic to clinical research in gastroenteropancreatic neu-roendocrine tumor disease – The clinician-scientist perspective // Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):94-98.
29. Kvols L.K., Buck M. Chemotherapy of the metastatic carcinoid and islet cell tumors: a re-view // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82. Р. 77.
30. Moertel C.G., Lavin P.T., Hahn R.G. Phase II trial of doxorubicin for advanced islet cell carcinoma // Cancer. Treat. Rep. 1982. Vol. 66. Р. 1567.
31. Moertel C.G., Lefkopoulo M., Lipsitz S. et al. Streptozotocin_doxorubicin, streptozoto-cin_fluorouracil, or chlorozotocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. Р. 519.
32. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms // Cancer 1991;68:227-32.

2182 0

Карциноиды занимают особое положение среди других опухолей тонкой кишки.

Это объясняется специфичностью их развития, клинических проявлений.

Кроме того, до сих пор нет единого мнения относить ли эти опухоли к доброкачественным или злокачественным.

Безусловно, существуют варианты доброкачественных карциноидов, но, в то же время, примерно половина всех этих новообразований является злокачественными.

Карциноидные (аргирофильные, хромаффинные) опухоли впервые морфологически описаны T. Langans в 1868 г. В 1888 г. O. Lubarsh описал их морфологию, a S. Obermdorfer в 1907 г. предложил называть их карциноидами. Этим термином он обозначил эпителиальные опухоли, возникающие преимущественно в органах пищеварительной системы и имеющие доброкачественное течение, но которые по своему морфологическому строению ничем не отличались от аденокарцином солидного строения.

Но представление об исключмтельной доброкачественности карциноидных опухолей были подвергнуты сомнению и пересмотрены в дальнейшем, когда были описаны злокачественные метастазирующие карциноиды.

Карциноидные опухоли встречаются во всех отделах желудочно-кишечного тракта, реже они возникают в бронхах, желчном пузыре, поджелудочной железе и яичниках. Сведения о частоте карциноидных опухолей тонкой кишки противоречивы.

На основании анализа литературных данных можно считать, что удельный вес карциноидов среди других опухолей тонкой кишки составляет от 18 % до 49 %. По мнению других авторов 25 % всех карциноидов развиваетсчя в тонкой кишке. Появление карциноидов тонкой кишки возможно в широком возрастном диапазоне от 27 до 82 лет (средний возраст 57 лет), а соотношение мужчины/женщины составляет 1,7:1.

Патологическая анатомия и патогенез карциноидов тонкой кишки

Чаще всего карциноидные опухоли локализуются в органах брюшной полости, причем, наиболее часто в тонкой кишке. Наиболее типичной локализацией является терминальный отдел подвздошной кишки. Первичные карциноиды могут быть очень малы. В 28-50 % случаев наблюдаются множественные опухоли.

Они развиваются из клеток Кульцицкого (аргирофильных, хромафильных), выстилающих либеркюновы железы. Рост этих опухолей происходит в пределах подслизистого слоя. Покрывающая их слизистая оболочка обычно интактна, но по мере роста опухоли варьируют от 0,1 до 3,0 см.

Иногда опухоль прорастает мышечный и субсерозный слои кишки и тогда возможно метастазирование. Когда опухоль прорастает в стенку, она может вызвать интенсивную десмопластическую реакцию, приводящюю к сужению и обтурации просвета.

Карциноидная опухоль - образование плотной консистенции, на разрезе желтого цвета, микроскопически карциноид имеет типичное строение. В настоящее время наиболее распространено представление о карциноиде как о пороке развития, основу которого составляют скопления энтерохромаффинноцитов (клеток Кульчицкого).

Согласно этой точке зрения, карциноид имеет нейроэнтодермальное происхождение. Об этом, в частности, свидетельствует обнаружение в карциноидных опухолях серотонина, продуцируемого энтерохромаффинноцитами.

Степень дифференцировки клеток карциноида высока. Преимущественной является округлая или полигональная их форма. Но P. Masson (1924 г.) выделил 4 типа клеток в карциноидных опухолях. Кроме округлых, полигональных могут встретиться столбчатые биполярные с базофильными гранулами и, редко, - веретенообразные. Если веретенообразных клеток много, то опухоль имеет псевдосаркоматозный вид.

Цитоплазма клеток светлая, внешнюю границу клетки трудно отличить. Круглое или светлое ядро находится в центре. По цитоплазме разбросаны мелкие гранулы. Они окрашиваются эозином в красный цвет, бихроматом натрия - в коричневый, железогематоксилином - в черный, аммиачным нитритом серебра по Фонтана после фиксации в пикроформоловом растворе - в темно-коричневый.

Таким образом, они являются ацидофильными, хромаффинными, сидерофильными и аргентоффинными. Отсюда их название. При электротронномикроскопическом исследовании было обнаружено, что карциноидная клетка полигональна, имеет хроматин и большое количество гранул, расположенных беспорядочно.

Клетки объединяются в альвеолы. Митозы и амитозы почти отсутствуют. Карциноиды не имеют капсулы.

Соединительнотканная строка карциноидной опухоли содержит значительное количество тучных клеток. Особенностью их, в отличие от тучных клеток других опухолей, является то обстоятельство, что некоторые из них содержат серотонин, т.е. они способны концентрировать, а, возможно, и продуцировать его.

Одним из первых, кто сообщил о способности карциноидных клеток продуцировать серотонин, был F. Lembeck. Содержание его в опухоли довольно высоко, достигая 570-1050 мкг/г. Особенно высоко содержание серотонина в метастазах карциноидов - до 2800 мкг/г. Серотонину приписывали основное патогенетическое значение в возникновении так называемого карциноидного синдрома, описание которого представлено ниже.

Однако, по мере дальнейшего изучения патогенеза карциноидов, было обнаружено, что карциноидный синдром может развиваться и без повышения серотонина. Доказано, что карциноидная опухоль может также продуцировать адренокортикотропный гормон (АКТГ) . Кроме того, карциноидные опухоли обладают большой ферментативной активностью, способны инициировать повышение в крови кининов и других биогенных аминов.

Имеющиеся в литературе сведения позволяют считать карциноиды опухолями с многолетним и относительно доброкачественным течением, но потенциально злокачественными. Поэтому нельзя принять иногда употребляемый термин "малигнизированный карциноид", так же как нельзя безоговорочно включать карциноид в группу доброкачественных опухолей.

Тем более, что существует мнение, что все карциноидные опухоли являются потенциально злокачественными и требуется лишь достаточно продолжительное время, чтобы они дали метастазы.

Карциноидные опухоли тесно связаны с кровеносными и лимфатическими сосудами, по которым и осуществляется метастазирование. Распространение метастазов происходит, прежде всего, в направлении региональных лимфатических узлов и печени. Реже наблюдаются метастазы в легкие и плевру, кости, головной мозг, селезенку.

Метастазы карциноида имеют значение не только как показатель его злокачественности. Они играют прямую патогенетическую роль в развитии карциноидного синдрома. Обычно весь секретируемый карциноидной опухолью тонкой кишки серотонин по портальной системе поступает в печень и инактивируется.

Классические признаки карциноидного синдрома развиваются лишь тогда, когда появляются метастазы в печени . В этих случаях не разрушенный серотонин поступает в общий круг кровообращения. То же происходит и при метастазах в кости и другие органы, не связанные с портальной системой.

Помимо особенностей локализации и метастазирования, характер проявлений карциноидного синдрома в значительной мере зависит от того, как фракция серотонина секретируется опухолью 5-окситриптамин или 5-окситриптофан. Суть различия при этом заключается в проявлении действия ряда веществ, вытесняемых из тканей: гистамин, брадикинин, другие кинины. Таким образом, можно предполагать несколько вариантов клинического течения карциноидного синдрома.

Наряду с этим при карциноидном синдроме следует выделить основные патогенетические элементы. Прежде всего, это изменения сосудистого тонуса (приливы), астматические приступы, абдоминальные проявления.

Они имеют пароксизмальный характер и возникают в период резкого повышения содержания серотонина в крови. Кроме того, у ряда больных обнаруживаются перманентно проявляющиеся явления: цианоз; телеангиоэктазии; дерматоз, напоминающий пеллагру; олигурия, поражения сердца.

Описанные симптомы определяют состояние больных в межприступные периоды. Эти патологические изменения являются результатом длительно существующего избытка серотонина в организме, что приводит к изменению тканевого метаболизма. Появление их свидетельствует о давности процесса.

Клиническая картина карциноидных опухолей тонкой кишки и карциноидного синдрома

Карциноиды чаще других опухолей протекают бессимптомно. Клиническая симптоматика карциноидов тонкой кишки, как и вообще, карциноидов желудочно-кишечного тракта, обусловлена как развитием самой опухоли, так и эндокринными расстройствами, вызванными избытком биологически активных веществ, вырабатываемых и стимулируемых эндохромаффинной опухолью.

Клинические признаки, свидетельствующие о наличии опухоли тонкой кишки, аналогичны тем, что описаны выше в главе, посвященной доброкачественным опухолям тонкой кишки. В некоторых случаях удается пальпировать опухоль в правой подвздошной области. В некоторых случаях из опухоли возникает кровотечение, постепенная обструкция кишки с развитием низкой тонкокишечной непроходимости.

Эти осложнения могут стать первым проявлением заболевания. Такая ситуация была отмечена у 2 из 3 наших больных с карциноидами подвздошной кишки: 1 больной был экстренно оперирован по поводу кишечного кровотечения, 1 - по поводу острой кишечной непроходимости.

Отсутствие в ранних стадиях заболевания отчетливой опухолевой симптоматики приводит к тому, что появление признаков карциноидного синдрома заставляет искать опухоль. Как правило, в 40 % этих случаев диагноз устанавливается в поздних стадиях. С другой стороны, только 20-30% больных с карциноидами тонкой кишки имеют проявления карциноидного синдрома.

Одним из наиболее частых и ярких проявлений карциноидного синдрома являются сосудистые приливы. Этот симптом впервые описан в 1931 г. M.A. Kassidi. Периодически на отдельных участках кожи появляются гиперемия или цианоз и ощущение жара. Приливы появляются спонтанно или провоцируются внешними воздействиями: психическим или сексуальным возбуждением, после употребления обильной или острой пищи, после употребления алкоголя.

Возможно возникновение приливов после механического раздражения опухоли (физическая нагрузка, пальпация или ушибы живота). Описано развитие этого признака после приема некоторых лекарственных средств: триптофана, гистамина,резерпина.

Клиническое течение приливов имеет отчетливую фазность. Вначале появляется гиперемия и чувство жара на коже лица, в носу, на слизистых оболочках ротовой полости. Затем переходит на шею, туловище, верхние конечности, а иногда захватывает всю поверхность кожи.

Длится эта фаза 15-20 секунд и объясняется резким расширением капилляров и прекапилляров кожи. Вторая фаза, продолжающаяся несколько минут, характеризуется серо-красной окраской кожных покровов, резким чувством жжения и жара, парастензиями, болями в суставах. Кожная температура на 1-2 °С выше нормальной. Иногда на коже появляются ярко окрашенные пузырьки.

Третья фаза заключается в переходе от гиперемии кижи к пятнистому цианозу. Красные пятна светлеют от центра к периферии. Кожа приобретает пятнистый вид, становится холодной на ощупь. Больные жалуются на головокружение. Пульс со второй фазы учащен. Систолическое давление повышается, а диастолическое понижается.

У больных с карциноидным синдромом нередки изменения дыхания астмоидного характера. Они встречаются в 19 % случаев. Причиной их является спазм мускулатуры бронхов вследствие гиперсеротонинемии. Астмоидные приступы могут сочетаться с приливами, но могут возникать и самостоятельно. Они могут быть первым признаком карциноидного синдрома. Выраженность дыхательных растройств может быть различной: от незначительного стридора до тяжелого удушья, болей в груди, кашля с развитием признаков дыхательной недостаточности.

Для больных с карциноидным синдромом характерны головокружения, наклонности к обморокам, снижение слуха, растройства зренияч, чувство постоянной усталости, разбитости, мышечных болей. Иногда у больных наблюдаются психические растройства. Могут развиваться признаки органического поражения нервной системы: парезы конечностей, повышение рефлексов, спазм и коленный клонус, двусторонний рефлекс Бабинского, афазия, затылочная невралгия.

Пароксизмальный характер могут носить желудочно-кишечные расстройства. Возникают ощущения жара и боли в животе. Это может сопровождаться задержкой стула и газов, вздутием живота.

Гиперсеротонинемия и гипергистаминемия могут привести к образованию острых язв желудочно-кишечного тракта, осложняющихся тяжелыми, порой смертельными кровотечениями.

Часто повторяющиеся пароксизмальные желудочно-кишечные расстройства могут приводить к хроническим поражениям, сопровождающимся диареей, илеусом или субилеусом. Болезненный водянистый стул считается одним из безусловных признаков карциноидного синдрома. Диарея может быть спонтанной, а также спровоцированной.

Важное значение в клинической картине карциноидного синдрома имеют постепенно развивающиеся признаки поражения сердца. Считают возможным даже говорить о "карциноидной болезни сердца".

Фиброз, развивающийся в эндокарде на клапанах сердца, перегородке, легочной артерии, хордах и сосочковых мышцах приводит к стенозам и недостаточности клапанов, чаще всего к стенозу легочной артерии и недостаточности трехстворчатого клапана. Клинические провления поражений сердца при карциноидном синдроме зависят от локализации этих поражений.

Сердечная симтоматика в каждом из этих случаев идентична картине соответствующего порока со стадиями гипертрофии, а затем дилатации определенных отделов сердца и последующим развитием сердечной недостаточности. В единичных случаях при карциноидном синдроме может развиваться инфаркт миокарда.

Характерными для клинической картины карциноидного синдрома являются нарушения водного обмена с задержкой жйдкости, олигурией, отеками, асцитом, гидротораксом. Эти признаки связаны с нарушениями функции сердца, почек, развитием портальной гипертензии.

Изменения кожи при карциноидном синдроме наблюдаются только в период приливов. У некоторых больных и в межприступный период сохраняются изменения окраски кожи, она приобретает цианотичный оттенок. Органические изменения сосудов кожи приводят к появлению телеангиоэктазий, которые отмечаются у 25 % больных.

Реже наблюдаются папуло-пустулезные фолликулиты, розеолы, а также пеллагроподобный дерматоз. Также как и истинная пелагра он связан с нарушениями обмена аминокислоты триптофана, но только не с ее недостаточным поступлением в организм, а с чрезмерным расходом в связи с усиленным синтезом серотонина.

В результате влияния гиперсеротонинемии на элементы соединительной ткани при карциноидном синдроме могут поражаться суставы. Клинические проявления в виде летучих болей, покраснения кожи в области межфаланговых, локтевых, плечевых, коленных и бедренных суставов чаще имеют периодический характер.

Диагностика карциноидных опухолей тонкой кишки

Диагностические программы при карциноидах тонкой кишки решают две основные задачи: обнаружение опухоли и идентификация карциноидного синдрома. Кроме клинических проявленийзаболевания определенную и существенную роль в решении этих задач имеют специальные методы исследования.

При исследовании крови в период приливов обнаруживается гиперлейкоцитоз до 10-12х10 3 лейкоцитов, возрастает скорость оседания эритроцитов (СОЭ) до 22-30 мм в час. Может иметь место эозинофилия. Примерно у трети больных можно обнаружить умеренно выраженную гипохромную анемию. Установлено, что у больных с карциноидным синдромом возрастает число тромбоцитов.

При поражении печени метастазами может обнаруживаться гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени, гипопротеинемия и гипоальбуминемия. Других сколько-нибудь специфических изменений обычных лабораторных показателей при карциноидном синдроме не наблюдается.

Поскольку в основе патогенеза карциноидного синдрома лежит усиленная выработка опухолью и ее метастазами серотонина с последующим накоплением его в крови и тканях, специфичным диагностическим тестом является количественное определение серотонина в крови и его метаболита 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК или 5-HIAA в латинской транскрипции) - в моче. Существует большое число биологических и биохимических методов и их модификаций, основанных на адсорбции ультрафиолетового света, колориметрии, флюорометрии, хроматографии.

При типичном карциноидном синдроме, особенно в период приливов, содержание серотонина в крови бывает значительным, достигая 5,2 мкг/мл (N - 0,05-0,2 мкг/мл). В межприступный период уровень серотонинемии снижается, достигая порой нормальных показателей. Содержание 5-ОИУК в моче у больных карциноидным синдромом колеблется в пределах 33-814 мг/сутки (при норме 2-9 мг/сутки).

Высокая концентрация в моче 5-ОИУК свидетельствует о гормональной активности не столько самой опухоли, сколько ее метастазов. Однако, сама опухоль также продуцирует серотонин. В таком случае уменьшение выделения с мочой 5-ОИУК после операции может свидетельствовать о том, насколько радикально удалена опухоль и имеются ли метастазы.

Исследования серотонина и его метаболитов дают информацию лишь о существовании в организме больного серотонинпродуцирующей опухоли и ее метастазов. Но с учетом активного хирургического лечения необходимо получить представление о локализации опухоли, ее характера, метастазах.

Другими словами, диагностическая программа должна включать методы топической диагностики карциноидной опухоли, в данном случае, - тонкой кишки. Эта задача, к сожалению, решается не во всех случаях. Первичная локализация карциноидов при имеющейся симптоматике карциноидного синдрома не устанавливается у 16,6 % больных. Еще сложнее диагностировать опухоль при отсутствии признаков карциноидного синдрома.

По данным A.M. Johnson et. al. (1985) 41 % карциноидов диагностируется уже при наличии метастазов. Но диагностика метастазов также не дает пока удовлетворительных результатов. Лишь в 44 % случаев, на основании прижизненных исследований, различными способами удается идентифицировать места матастазирования карциноидов.

Рентгенологическое исследование является важнейшим в диагностике карциноидов тонкой кишки. Какого-либо своеобразия рентгенологической картины карциноидных опухолей тонкой кишки нет. Следует лишь помнить, что первичная опухоль часто имеет очень маленькие размеры и ее обнаружение может оказаться невозможным в связи с недостаточными разрешающими возможностями рентгенологического метода. Рентгенологические признаки, характерные для доброкачественных опухолей, выявляют и карциноиды.

Исследование обнаруживает горизонтальный уровень жидкости в зоне опухоли, чаще всего в терминальном отделе подвздошной кишки, ускоренный пассаж бария, ассиметричный дефект наполнения в области опухоли с перегибом кишки дистальнее опухоли. По мнению K. Ouriel, J.T. Adams (1984) тщательно проведенное рентгенологическое исследование помогает в диагностике у 90 % больных.

В то же время другие авторы сообщают с высоком проценте ложно-отрицательных результатов. A.M. Johnson, P.K. Harman и J.B. Hanks (1985) сообщили о больной, которая в течении 9 лет 6 раз обследовалась рентгенологически и опухоль не обнаруживалась до тех пор, пока не развился карциноидный синдром на фоне появившихся метастазов.

Имеются данные о высоких диагностических возможностях артериографии тонкой кишки. Селективное контрастирование верхней брыжеечной артерии часто обнаруживает карциноид и полезно для определения одиночноети и множественности опухолевого поражения.

В последнее время все большее распространение и высокие оценки получает энтероскопия, как эффективный метод диагностики опухолей тонкой кишки. Безусловно, это исследование, особенно с учетом преобладающей локализации карциноидов в терминальных отделах подвздошной кишки, прямо зависит от возможностей эндоскопической техники. В настоящее время существуют модели энтероскопов, позволяющих осмотреть все отделы тонкой кишки.

Ультразвуковая эхолокация и компьютерная томография позволяют идентифицировать лишь опухоли, достигающие больших размеров. Большое значение эти методы имеют в распознавании метастазов. Это особенно важно в тех случаях, когда метастатические поражения являются первым свидетельством наличия карциноида.

Биопсия печеночных метастазов под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) позволяет установить диагноз. Конечно, в диагностике метастатических опухолей должны использовать и другие методы: экскреторные пиэлография, печеночно-селезеночное сканирование, ангиогепатография,

В человеческом организме есть такие клетки, которые «специализируются» на выработке различного типа биологических веществ, гормонов. Под воздействием негативных факторов из нейроэндокринных клеток может образоваться опухоль под названием карциноид. Чаще всего местом ее локализации является желудочно-кишечный тракт, а именно желудок или подвздошная кишка. В зоне риска также находится желчный пузырь, легкие, поджелудочная железа.

Внимание! Сама по себе опухоль относится к доброкачественным, однако вероятность того, что она может образовывать вторичные очаги в других органах, тканях, все же присутствует. Еще одной особенностью карциноида желудка является то, что патологическое образование является биологически активным. Это означает, что оно способно вырабатывать биологически активные вещества, причем в больших количествах.

Причины недуга

Если состояние вашего здоровья вдруг ухудшилось, а симптомы оцениваются как стойкие, то, как можно скорее следует обратиться к врачу. Это может быть хирург, онколог или эндокринолог. Любой из них знает, что нужно делать, чтобы поставить точный диагноз и какие предпринять меры.

Причины онкологического заболевания до конца не ясны, но все зависит в какой-то степени от локализации патологического образования. Если говорить в общем, то карциноид легкого, так же, как и прямой кишки, образуется в результате мутации ДНК-клеток. Они начинают неконтролируемо расти, размножаться. В свою очередь нормальные клетки, имеющие определенный жизненный цикл, просто погибают. С течением времени мутированные единицы строения накапливаются, образуя тем самым опухоль. Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что ее опасность заключается в предрасположенности к образованию вторичных очагов, прорастанию здоровых тканей.

Врачи не могут дать однозначный ответ, что является причиной карциноида червеобразного отростка, но они уверены, что образуется она из нейроэндокринных клеток. Такие рассредоточены по всему телу, поэтому и опухоль может образоваться в любой его части. Такие единицы строения получили свое название по причине того, что одновременно выполняют функции нервных и эндокринных клеток. Есть еще такое понятие как факторы риска заболеваемости. К ним относится пожилой возраст, принадлежность к полу, наследственная предрасположенность.

Симптоматика

Карциноид прямой кишки, так же, как и других органов, на протяжении длительного времени протекает бессимптомно. Как показывает практика, онкологическое заболевание обнаруживается случайно, чаще в ходе компьютерной или магнитно-резонансной томографии, рентгена и УЗИ. По мере своего развития, любое заболевание начинает проявляться. Карциноид бронха может проявляться приступами покраснения кожных покровов на лице, верхней половины туловища. Это сопровождается жаром, учащением сердечных сокращений, снижением артериального давления, одышкой.

Важно! Описанные симптомы зачастую возникают после приема пищи, если человек оказался в стрессовой ситуации или чрезмерно употребил алкоголь.

Если на протяжении длительного времени не лечить типичный карциноид легкого, появляются симптомы, свидетельствующие об увеличении опухоли в размерах. Речь идет о болях в животе, кровотечении в желудочно-кишечном тракте, кишечной непроходимости. Еще одним признаком заболевания является ателектаз. Это когда происходит уменьшение в объеме органа дыхания, что имеет место при наличии опухоли в легочной ткани. При карциноиде аппендикса (так называется червеобразный отросток) клиническая картина очень схожа с хронической формой его воспаления. Инкубационный период может длиться 5-10 лет, отсчет начинается с момента появления новообразования.

Почему нужно вовремя лечить рак?

Ни для кого не секрет, что онкологические заболевания являются смертельно опасными. Если углубиться в этот вопрос, можно понять, что главным осложнением, к примеру, карциноида кишечника, является высокий риск образования вторичных очагов патологического процесса, причем в абсолютно здоровых органах или тканях. Лечение в этом случае оказывается проблемным. Более того, если болезнь обнаружена на последней стадии, консервативное лечение может оказаться безрезультатным.

Внимание! Каждый должен для себя уяснить, что несвоевременное обращение за медицинской помощью или отказ от оперативного вмешательства может стоить ему жизни. Чем больше вы тянете, тем меньше шансов на скорое выздоровление.

Диагностические процедуры

При появлении симптомов недомогания, разумный человек, не желающий себе зла, должен обратиться к врачу. Если возникает подозрение на карциноид, тот направляет пациента на комплексное обследование, но только после того, как проанализирует жалобы больного, его анамнез жизни и определит наследственную предрасположенность. Не обходится также без общего осмотра обратившегося.

Что касается инструментальной диагностики, она обеспечивается посредством использования УЗИ (удается диагностировать опухоль размером от 1 до 2 см). Сюда же относится компьютерная томография и магнитно-резонансная. Эти высокоточные исследования позволяют обнаружить патологическое образование размером минимум 0,5 см. Ценную информацию можно получить при подозрении на карциноид, если провести эндоскопическое исследование органов пищеварения в виде полого мешка и системы кишок. Диагностика никогда не обходится без лабораторных исследований в виде анализа крови, мочи. Внимание обращается на изменения в составе физиологической жидкости, характерные для воспалительных процессов.

Способы борьбы с раковым заболеванием

При обнаружении карциноида кишечника врач приступает в подбору методики лечения. Основной и самой эффективной при таком заболевании является хирургическая операция, направленная на удаление новообразования. В случае с кишечником осуществляется резекция правой/левой половины органа. Операция подразумевает последующее наложение межкишечного анастомоза, что необходимо для восстановления функции кишечника.

Если имеют место одиночные метастазы в печени, тогда врач принимает решение о проведении частичного удаления пищеварительной железы. Это означает, что определяется поврежденный сегмент и «вырезается». При наличии множественных метастаз предпринимается такая мера, как эмболизация печеночных артерий. К дополнительным методикам также относится криодеструкция опухоли, использование радиочастот. Однако нельзя не отметить, что эффективность этих двух способов воздействия, а также вероятность осложнений, на сегодня изучены недостаточно.

Хирургическая операция при карциноиде является Основной и самой эффективной

К эффективным способам борьбы с раковыми клетками относится химиотерапия. Но! В случае в карциноидом она оценивается как малоэффективная. Улучшение прогноза отмечается при назначении некоторых препаратов с химическим составом, но их применение ограничивается по причине сильного проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, осложнения на почки, функционирование системы кроветворения. Лекарственная терапия в условиях описанного заболевания заключается в применении аналогов соматостатина, часто они комбинируются с интерфероном. Такой подход обеспечивает купирование симптомов рака, уменьшение скорости увеличения опухоли в размерах.

Внимание! Патологические образования из нейроэндокринных клеток характеризуются нечувствительностью не только к химиотерапевтическим препаратам, но и к облучению.

Как обеспечить профилактику, какие прогнозы?

Что касается прогноза описываемого заболевания, то в целом он оценивается как благоприятный. Особенно это касается случаев, когда опухоль удалось обнаружить на начальной стадии образования, в организме не успели образоваться вторичные очаги ракового процесса, а также было осуществлено благополучное радикальное оперативное вмешательство.

Нельзя сказать, что есть какой-то специфический способ предотвратить болезнь. Рекомендации врачей больше имеют общий характер, но прислушиваться к ним и придерживаться советов все же стоит. Чтобы не оказаться в зоне риска, старайтесь уделять много внимания укреплению своего иммунитета, рациональному и сбалансированному питанию. Рекомендуется избегать психоэмоциональных нагрузок, потому что часто именно они оказываются пусковым механизмом для различных патологических процессов.

Которые итак переживают не лучшие времена, возникает особый синдром, присущий только таким патологиям. Он характерен для карциноидов – опухолей, состоящих из нейроэндокринных клеток.

Из-за медленного прогрессирования болезни у части людей возможно полное выздоровление, но – при ранней постановке диагноза и проведении операции.

Карциноиды и карциноидный синдром

Карциноиды названы так из-за морфологического сходства с карциномами, но от последних отличаются меньшей степенью злокачественности.

В настоящее время они составляют до 9 % раковых новообразований ЖКТ, но могут формироваться в любом участке организма (примерно 0,2% в общей ).

Опухоли формируются из клеток нервной системы и являются гормонально зависимыми, так как сами производят серотонин и некоторые другие биологически активные белки. Возраст больных, у которых диагностируются подобные заболевания, обычно не меньше 50-60 лет.

Карциноиды растут медленно, много лет. Их размеры чаще небольшие, поэтому еще недавно их считали чуть ли не . Нередко они выявлялись только после вскрытия, причем причиной смерти не были.

Но сейчас уже доказано, что в 80% случаев без лечения эти новообразования дают свои – в кишки, органы брюшной полости, .

Карциноидный синдром – совокупность клинических проявлений, которые полностью обусловлены наличием карциноида у человека. Так как эти опухоли выделяют гормоны, то последние попадают в кровь и способствуют развитию всего патологического симптомокомплекса.

Такое явление возникает далеко не у каждого больного, зато может длиться несколько лет, включать разные симптомы со стороны кожи, живота, сердца и т.д.

Фото пациента с карциноидным синдромом

Более вероятно развитие карциноидного синдрома при наличии опухоли тонкого кишечника и бронхов, так как именно такие новообразования вырабатывают значительное количество гормонов.

Поскольку другие опухоли ЖКТ и прочих участков организма продуцируют таких веществ меньше, то симптоматика их может отсутствовать до последней стадии. Только наличие метастатических процессов меняет картину, отражаясь появлением клинической картины.

Виды карциноидов

До 40% опухолей, которые вызывают характерный синдром, находятся к тонкой кишке, до 25% — в червеобразном отростке, 15% вблизи анального отверстия. Менее распространены новообразования описываемого типа в желудке, бронхах, половой системе, .

Основные характеристики карциноидов в зависимости от локализации следующие:

1. . Развивается на дне или своде органа, при выделении желудочного сока провоцируют высвобождение гистамина – медиатора аллергии. В итоге соляная кислота вырабатывается в повышенном количестве. Женщины болеют чаще. Симптомы напоминают таковые при язве – боль, изжога, иногда – кровотечения. Выделяют три типа образований – возникающие при атрофическом гастрите, при синдроме Золлингера-Эллисона, без связи с какими-либо болезнями.
2. . Диагностируются чаще случайно, так как они редко дают симптоматику. При крупных размерах может наблюдаться клиника геморроя, а также запоры, ректальные кровотечения. Даже при образовании метастазов карциноидный синдром маловероятен.
3. Опухоль бронха. Встречаются нечасто, до 2% от новообразований в нижних дыхательных путях. Многие больные – заядлые курильщики, причем у последних обычно медленно прогрессирующие опухоли обретают агрессивное течение, часто дают в область диафрагмы.
4. . Самый распространенный тип локализации. Почти всегда на поздних стадиях дает комплекс характерных симптомов, а также проявляется метастазами и непроходимостью. Может приводить к ишемии кишки (кислородному голоданию из-за нарушения кровообращения), перегибам и деформации. Эти опухоли очень трудно диагностируются.
5. Опухоль червеобразного отростка (аппендикс). Наблюдаются чаще у молодых людей, в подавляющем большинстве случаев обнаруживаются при удалении слепой кишки на фоне ее воспаления. Имеют малый размер, метастазы почти не дают, в связи с чем нередко считаются доброкачественными.
6. . Составляет до 2% от общего числа раковых поражений паренхимы легкого. Причиной часто называется курение. Преимущественно, рак выявляется у людей старше 60 лет, мужского пола. Выделяют несколько типов таких карциноидов – высокодифференцированные, низкодифференцированные, атипичные. Прогноз двух последних видов плохой, степень злокачественности высокая.

Причины заболевания

Этиология карциноидов пока не выяснена. Тем не менее, предрасполагающими факторами считаются:

• Наследственность
• Плохая экология
• Работа на вредном производстве
• Излишнее потребление жареной пищи, копченостей
• Атрофический гастрит и другие предраковые болезни

Непосредственная причина развития всего симптомокомплекса – производство гормонов, гормоноподобных веществ и медиаторов аллергии возникшей опухолью.

Поскольку данное осложнение возникает не у каждого больного, был сделан такой вывод: синдром характерен только для метастазирующих опухолей, либо для крупных новообразований, преодолевших печеночный барьер. Это важно по причине попадания всех продуктов опухоли в системный кровоток и отсутствия его «погашения» печенью.

Обычно в кровотоке больного человека обнаруживаются такие вещества:

• Гистамин
• Простагландины
• Серотонин
• Брадикинин
• Энтерамин
• Хромогранин

Избыток таких составляющих, из которых наиболее раздражающим является серотонин, и приводит к развитию симптоматики карциноидного синдрома. В частности, гормоны могут сужать сосуды, чем вызывают повышение давления крови.

Взаимодействие патологически большого количества выделенных веществ и прочих нормальных гормонов в организме также вызывает поражение сердца с развитием клапанной недостаточности, и прочих тяжелых нарушений.

Симптомы

Признаки карциноидного синдрома разнообразны и во многом будут зависеть от того, какие именно вещества были произведены новообразованием.

В подавляющем большинстве случаев возникает сильное покраснение кожи, которое наиболее заметно на лицевой части головы, на передней поверхности шеи, на зоне декольте. Температура тела у многих больных также не остается нормальной — возрастает.

Гиперемия кожи держится постоянно не у всех. Некоторые страдают от внезапных приливов в верхней части тела и головы только после перегрузки, нервного перенапряжения, принятия спиртного, острой пищи. Приступообразное покраснение кожи и жар могут проходить самопроизвольно через пару минут или через 2-5 часов.

Если в такой момент измерить пульс, то он будет повышен, а давление, напротив, снижено. В периоды приступов гипертония случается редко.

Еще один симптом, который бывает почти в 90% случаев – частые поносы. Диарея случается без сочетания с приливами, либо развивается вместе с ними. Если в момент появления диареи принять препараты, угнетающие серотонин, то этот неприятный симптом заканчивается.

Иногда вместо диареи развивается кишечная непроходимость с сильными болями в брюшине, если новообразование уже настолько крупное, что перекрывает просвет кишки.

Прочие возможные симптомы, объединяемые карциноидным синдромом:

• Отеки, водянка живота, увеличение печени, ее болезненность, сильная одышка, в том числе в положении лежа – признаки сердечной недостаточности.
• Бронхоспазм, хрипы в груди, нарушения дыхания как следствие сдавливания бронха или влияния гормонов опухоли.
• Головокружения и обмороки как результат кислородного голодания мозговых тканей.

Со временем интенсивность симптомов нарастает, как и частота острых проявлений. Осложнением может стать кризовое состояние с сильной гипотонией вплоть до шока, с удушьем на фоне спазма бронха. Непосредственная причина такого последствия – проведение операции на опухоли.

Диагностика синдрома

Основной показатель, который отражает возникновение карциноидного синдрома – повышение серотонина в крови.

Помимо этого, в моче у больного есть очень высокий уровень 5-оксииндолуксусной кислоты.

Чтобы анализы были точными и объективными, за несколько дней до их выполнения человеку запрещено кушать пищу с высоким присутствием серотонина.

Если все симптомы слишком явные, а анализ не дает положительного результата, необходим тест с провокацией (например, с приемом спиртного).

После выявления маркеров карциноидного синдрома необходимо в срочном порядке сделать детальное обследование и найти зону локализации новообразования.

Для поиска могут понадобиться такие методы:

• Рентгенограмма
• , МРТ
• Эндоскопическое и стандартное УЗИ
• Капсульная эндоскопия кишечника
• Фиброгастродуоденоскопия
• Фибровидеоколоноскопия
• Бронхоскопия
• Лапароскопические обследования

Так как синдром развивается только у 15-20% больных, то его необходимо отличать от проявлений климакса, гипертонии, побочных действий приема препаратов.

Лечение болезни

Лучшим вариантом эффективного лечения является удаление опухоли на ранней стадии или по мере ее выявления. Только таким образом можно полностью устранить карциноидный синдром.

Но порой операция невозможна, так как метастазы опухоли уже имеются в печени или в ряде других органов. Тем не менее, всегда делаются попытки удалить хотя бы какую-то часть новых опухолей, что снизит общий объем патологической ткани, производящей гормоны.

Использование при данном виде рака не имеет смысла. оказывает слабый терапевтический эффект, но при полном отсутствии возможности оперировать ее все же назначают. Чаще рекомендуется цитостатик , который работает в половине клинических случаев.

Что касается симптоматического лечения синдрома, то целесообразно проводить его путем приема препаратов, угнетающих серотонин (например, Дезерил).

Прочими средствами для снижения неприятных ощущений являются:

• Гипотензивные средства
• Опиоидные анальгетики
• Вяжущие средства
• Противодиарейные препараты
• Глюкокортикостероиды
• Антидепрессанты
• Антигистаминные средства
• Интерфероны

Больные должны отказаться в питании от пищи, богатой серотонином (бананы, орехи и т.д.). Это поможет снизить интоксикацию данным гормоном.

Прогноз

Средний срок выживаемости с синдромом – 5-15 лет вследствие медленного роста опухолей (50% людей живут более 5 лет). При успешно проведенной операции прогноз благоприятный.

Очень редко наблюдается молниеносное течение болезни с летальным исходом. Самый неблагоприятный прогноз при бронхиальном карциноиде.

Видео о современной диагностики и лечения карциноидного синдрома: